Productos químicos

Antioxidantes fenólicos

Ácido rosmarínico es un ácido cafeico, éster encontrado en una variedad de plantas. Tiene propiedades antioxidantes y/o propiedades medicinales.El ácido rosmarínico se aisló primero en 1958 por dos químicos italianos ML Scarpatti y G. Oriente del romero ( Rosmarinus officinalis ).- .....................:https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Especial:Libro&bookcmd=download&collection_id=5aea2ebd898b2863278ff839571ea8988d5cd930&writer=rdf2latex&return_to=%C3%81cido+rosmar%C3%ADnico

Ácido rosmarínico
Nombre IUPAC
(2''R'')-2-[[(2''E'')-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl]]oxy]-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid
General
Fórmula estructural
Fórmula molecular	C18H16O8
Identificadores
Número CAS	20283-92-51
ChEBI	17226
ChEMBL	324842
ChemSpider	4474888
PubChem	5315615
SMILES[mostrar]
InChI[mostrar]
Propiedades físicas
Apariencia	rojo-naranja
Masa molar	360.31 g/mol
Punto de fusión	171-175 K (-277 °C)
Valores en el SI y en condiciones estándar (25 °C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.

Rosmarinus officialis es conocida popularmente en Brasil como el romero ¹ . La presencia de ácido rosmarínico (RA) en plantas medicinales, hierbas y especias, se ha generado efectos saludables y beneficiosos. Entre ellos había varias actividades biológicas, incluyendo RA antioxidante, astringente, anti-inflamatorio, antimicrobiano, antiangiogénica, antiviral, antirreumático, antialérgico, antidepresivo, antidiabético, y antitumoral ^2-13 . Sin embargo, los informes sobre su actividad en el sistema cardiovascular son escasos.

Métodos

Una búsqueda en la base de datos MEDLINE (desde enero 1970 hasta diciembre 2011) utilizando únicamente ácido rosmarínico como buscó plazo.

Resultados

Una búsqueda en la base de datos MEDLINE (hasta diciembre 2011shows 509 referencias sobre el ácido rosmarínico en 40 años (la primera referencia es de 1970) ( Figura 1 ). El interés por el phytoterapic aumentado en la última década. Hay una poderosa prevalencia de antioxidante (374 referencias ) y el cáncer (33 referencias) Estudios Otros temas son limitadas:. la inflamación (23 referencias); cerebral (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, la memoria) (18 referencias); alergia (8 referencias); diabetes (11 referencias); aterosclerosis (5 referencias), hipertensión (4 referencias) y sepsis (2 referencias). Hay que ver la completa ausencia de estudios sobre la enfermedad de la arteria coronaria, isquemia de miocardio, insuficiencia cardíaca o isquemia / reperfusión ( Figura 2 ). Esta es la razón de ser la presente revisión.

Discusión

Ácido rosmarínico propiedades farmacológicas

Extracto de romero relaja músculos lisos de la tráquea y el intestino y tiene colerético, hepatoprotector y la actividad antitumerogenic. RA, C ₁₈ H ₁₆ O ₈ , es los componentes más prominentes de romero ( Figura 3 ).Estructuralmente, el RA es un éster de ácido cafeico y el ácido láctico 3,4 dihidroxifenil. Estos ácidos se encuentran ampliamente distribuidos en el reino vegetal. Estudios Biogenéticas procedentes de especies de Mentha (menta) mostraron que dos aminoácidos aromáticos, fenilalanina y tirosina se incorporan en la RA.Parte de ácido cafeico, curiosamente, está formada por parte de la fenilalanina y el ácido láctico 3,4 dihidroxifenil está formado por tirosina. Estos compuestos tienen un efecto antioxidante. RA se absorbe fácilmente desde el tracto gastrointestinal y la piel. Aumenta la producción de prostaglandina E2, reduce la producción de leucotrieno B4 en leucocitos polimorfonucleares humanos, e inhibe el sistema del complemento.Se concluye que el romero y de sus componentes, especialmente los derivados del ácido cafeico tales como ácido rosmarínico, tienen un potencial terapéutico en el tratamiento o prevención del asma bronquial, trastornos espasmogénicos, úlcera péptica, enfermedades inflamatorias, la hepatotoxicidad, la aterosclerosis, la enfermedad isquémica del corazón, cataratas, cáncer y la reducción de la motilidad del esperma ^2,5,14,15 .

El ácido rosmarínico y las enfermedades cardiovasculares

1. Miocardiopatía

El estudio utilizó melaton para inducir cardiopatía rata. La administración de luteolina y echinochrome proporcionada a 100% de probabilidad de los animales de la supervivencia. Al mismo tiempo, el aparato mitocondrial de los cardiomiocitos se caracterizó por el parámetro de lo normal, por lo tanto, las preparaciones dadas han proporcionado de un efecto protector a nivel de los cardiomiocitos. Sin embargo, las actividades similares para el ácido rosmarínico no han demostrado ¹⁶ .

Se realizó otro estudio para investigar el efecto inhibidor de la AR en la adriamicina (ADR) inducida por la apoptosis en las células del músculo cardiaco H9c2 a un nivel mecanicista. In vitro, ADR disminuyó significativamente las viabilidades de células H9c2, y esto fue acompañado de características apoptóticas, tales como un cambio en la morfología nuclear y la activación de la proteasa caspasa. RA se encontró que inhibe estas características apoptóticas mediante la reducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) generación intracelular y recuperando el potencial de membrana mitocondrial. Los resultados de este estudio exhaustivo sugirieron que RA puede inhibir la apoptosis inducida por ADR, proponiendo que RA debe ser visto como un agente quimioterapéutico potencial que inhibe la cardiotoxicidad en pacientes expuestos ADR- ¹⁷ .

Dentro de este mismo programa de investigación, el efecto cardioprotector de Prunella vulgaris fracción acetato de etilo (PVEF) y su constituyente RA se evaluó en cardiomiocitos de rata aislados sometidos a estrés oxidativo inducido por la doxorrubicina. El efecto cytoprotectivities de PVEF y RA eran dependiente de la concentración en el intervalo de 0,005 a 0,05 mg / ml y el efecto de PVEF correlacionado con el contenido de RA. Como se encuentra, el mecanismo de los efectos cardioprotectores del extracto es más probablemente relacionado con la capacidad antioxidante debido a su alto contenido de ácidos fenólicos, principalmente RA. Se asocia con la compactación de los radicales libres formados durante la aplicación de la doxorrubicina y la inhibición de la peroxidación lipídica de los sistemas de membrana como las mitocondrias, lo que influye positivamente en la capacidad de energía de los cardiomiocitos. Dexrazoxan, utilizado como control positivo, fue menos eficaz que PVEF o RA ¹⁸ . Además, el efecto quimioprotector de fenólicos vegetales (cafeico, clorogénico y ácidos rosmarínico) contra la toxicidad inducida por antraciclina en cardiomiocitos de rata se reportaron ¹⁹ .

2. El ácido rosmarínico, dislipidemia y aterosclerosis

Moléculas exógenas de fuentes dietéticas tales como polifenoles son altamente efectivos en la prevención de la alteración de las membranas lipídicas por el estrés oxidativo. Entre los polifenoles, la RA es un compuesto importante estudiado. Una investigación completa atestigua la eficacia de la AR en la prevención de la peroxidación lipídica y en la interacción con los lípidos. El estudio de lípidos transferido / monocapas con AR por microscopía de fuerza atómica reveló que 1% en moles de la AR, en la membrana, no era suficiente para alterar la estructura de la membrana en la nanoescala. Por fluorescencia, los investigadores observaron ninguna modificación significativa de la permeabilidad de la membrana y la fluidez causado por la interacción con RA. Se prepararon 1,2-dilinoleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC) / vesículas con AR que demuestra, por primera vez que hasta el 1% en moles de RA inserta espontáneamente en la membrana, que es lo suficientemente fuerte para prevenir la peroxidación de lípidos sin ninguna alteración notable de la estructura de la membrana debido a la inserción RA ¹³ .

Hay evidencias que sugieren que la lipoproteína de baja densidad modificada por oxidación (LDL) es aterogénico, y que la aterosclerosis puede ser atenuado por los antioxidantes naturales, que inhiben la oxidación de las LDL. Los antioxidantes naturales existen en la naturaleza combinaciones dirigidas un estudio para determinar los in vitro y in vivo en efectos de licopeno del tomate, solo o en combinación con otros antioxidantes naturales, en la oxidación de LDL. Los polifenoles Glabridina (derivados de regaliz), ácido rosmarínico o de ácido carnósico (derivado de romero), así como de ajo (que contiene una mezcla de antioxidantes naturales) inhibió la oxidación de LDL de un modo dependiente de la dosis. Cuando se añadió licopeno a LDL en asociación con estos polifenoles, los efectos antioxidantes sinérgicos se obtuvieron contra la oxidación LDL inducida por iones de cobre ya sea por el generador de radicales o 2 ', 2'-azobis hidrocloruro de 2-amidino propano (AAPH). Después de la administración de una comida grasa que contiene licopeno en forma de oleorresina de tomate, aislado LDL postprandial 5 horas después del consumo de comida exhibió una susceptibilidad reducida significativa a la oxidación en un 21%. El estudio concluyó que el licopeno actúa sinérgicamente, como un antioxidante eficaz contra la oxidación LDL, con algunos antioxidantes naturales como la vitamina E, la glabridina flavonoides, los compuestos fenólicos ácido rosmarínico y ácido carnósico y el ajo.Estas observaciones sugieren una mayor propiedad antiaterogénico a una combinación de diferentes antioxidantes naturales más que de un individuo uno ³ .

3. El ácido rosmarínico y síndrome metabólico

Un estudio investigó si la suplementación RA evita anomalías cardíacas y la hipertensión en ratas alimentadas con fructosa (FFR), ya que la RA tiene insulino-sensibilizantes y efectos antioxidantes de alta fructosa modelo alimentado de resistencia a la insulina. La suplementación de RA a FFR mejoró significativamente la sensibilidad a la insulina, los niveles de lípidos reducidos, el daño oxidativo, y la expresión de la subunidad p22phox de fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido reducida oxidasa, evitando la hipertrofia cardiaca. La presión de la sangre también se redujo por la AR a través de una disminución de la endotelina-1 y la actividad de la enzima convertidora de angiotensina y el aumento de los niveles de óxido nítrico. La histología reveló una disminución de daño miocárdico, en complementado-RA FFR. A partir de estos resultados, se sugiere que la AR actúa como una sustancia vasoactiva y un cardioprotector a través de sus efectos antioxidantes. Por lo tanto, RA puede ser útil en la reducción del riesgo cardiovascular asociado con IR ²⁰ .

4. El ácido rosmarínico y la hipertensión

Aunque en la actualidad hay grandes selecciones de antihipertensivos disponibles para el tratamiento de la hipertensión, problemas cardiovasculares relacionados con esta enfermedad siguen afectando a millones de personas en todo el mundo. Actualmente, el uso de plantas medicinales como una opción terapéutica en diversas enfermedades, entre ellas las enfermedades cardiovasculares, ha ganado terreno. Esto se debe a varios factores, como el alto costo de los medicamentos fabricados, aunque el gobierno está proporcionando algunos anti-hipertensiva, la falta de acceso público a las industrias de la salud y farmacéutica, la oportunidad de hacer compuestos con actividades farmacológicas a menudo superiores a los medicamentos actuales y una tendencia de los consumidores a utilizar productos naturales. Por lo tanto, el descubrimiento de nuevas sustancias con la medicación antihipertensiva, de bajo costo y los efectos adversos poco frecuentes sigue siendo un aspecto atractivo y beneficioso para su uso clínico. Sin embargo, se encuentran dificultades para este propósito, incluyendo la posibilidad de un modelo experimental, la obtención de extractos estandarizados y la dificultad de obtener, el aislamiento y la identificación de sustancias activas.

Presión arterial alta (HBP) es una enfermedad cardiovascular común que afecta a millones de personas en todo el mundo. Hay varias maneras de tratar la hipertensión, tales como el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). En los últimos años, se ha demostrado in vitro el efecto inhibidor de algunas especies de plantas sobre la ECA y RA es un constituyente importante de estas especies ²¹ . Sin embargo, los informes de la literatura acerca de su actividad en el sistema cardiovascular son escasos.

El efecto sobre la PA RA podría estar relacionado con la inhibición y / o modulación de ACE, como se muestra por Li et al . ²¹ y Karthik et al . (2011) ²⁰ , o el efecto vasodilatador dependiente del endotelio de la AR según lo informado por Ersoy et al . (2008) ²² . Los mecanismos implicados en este efecto relajante siguen siendo desconocidos. Sin embargo, este efecto se atribuyó al hecho de que RA es un compuesto polifenólico y, de acuerdo con estudios recientes, estos compuestos tendrían actividad vasodilatadora, a través de la activación de la vía de NO, factor de hiperpolarización dependiente del endotelio (EDHF) y la prostaciclina (PGI ₂ ) ^{22 , 23} .Además, otros posibles mecanismos pueden estar implicados en esta respuesta, como en las células endoteliales, lo que aumentó los niveles de Ca ² y la activación de la PI3-quinasa / Akt plomo a una activación rápida y sostenida de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) y hiperpolarización ²² . Un tercer mecanismo sugerido es el efecto antioxidante RA. La AR se presenta como un potente inhibidor de • O ₂ ^- y un protector eficaz de daño tisular causado por peroxinitrito ²⁰ .

Desmethoxycurcumina es un curcuminoide que se encuentra en la cúrcuma.

Desmetoxicurcumina
Nombre IUPAC
(1E,6E)-1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-(4-hydroxyphenyl)hepta-1,6-diene-3,5-dione
General
Otros nombres	Curcumin II; Desmethoxycurcumina; Monodemethoxycurcumina
Fórmula molecular	C 20H 18O 5
Identificadores
Número CAS	22608-11-31
ChemSpider	39463964
PubChem	5469424
SMILES[mostrar]
Propiedades físicas
Masa molar	338.35 g/mol
Valores en el SI y en condiciones estándar (25 °C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.

Curcumina y el cáncer de próstata

Las enfermedades de la próstata están entre las malignidades más comunes en los hombres de los países occidentales, y el cáncer de próstata es la tercera causa de muerte por cáncer en hombres. Hay una enorme diferencia entre la tasa de incidencia del cáncer de próstata entre los países occidentales (120 en 100,000 en promedio) y orientales (<10 100="" a="" ambientales="" apoya="" as="" asi="" aspectos="" c="" como="" cuando="" de="" del="" desarrollo="" dieta="" el="" en="" estado="" factores="" gen="" id="more-1213" idea="" incidencia="" incrementa="" la="" lo="" los="" migran="" ncer="" occidentales="" pa="" pr="" promedio="" promueven="" prost="" que="" se="" ses="" span="" stata.="" style="border: 0px; font-family: inherit; font-style: inherit; font-weight: inherit; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: baseline;" su="" tasa="" tico="" ticos="" vida="" y="">

Las terapias actuales (prostatectomía radical, quimioterapia, radioterapia local y hormonoterapia), aunque exitosas para tratar cáncer de próstata localizado, dependiente de andrógeno,  son de eficacia limitada contra la enfermedad metastásica, independiente de andrógeno. Se requieren, por lo tanto, nuevas modalidades de tratamiento para los tumores resistentes a hormonas y para prevenir la progresión del cáncer de próstata sensible a hormonas a la etapa refractaria a hormonas. La prevención primaria parece ser una estrategia atractiva para contribuir a erradicar el cáncer de próstata si se considera la elevada prevalencia de cáncer de próstata y el lento desarrollo progresivo del epitelio prostático sano hacia displasia, neoplasia intraepitelial prostática (PIN, por sus siglas en inglés), adenocarcinoma localmente invasivo y finalmente la enfermedad metastásica.

Quimioprevención con fitoquímicos dietarios

La quimioprevención es un método profiláctico que utiliza compuestos naturales o sintéticos no tóxicos para revertir, inhibir o prevenir el desarrollo de cáncer, mediante inhibición de etapas moleculares específicas en la ruta carcinogénica. El objetivo de la quimioprevención consiste en la disminución de la incidencia de cáncer, reduciendo simultáneamente tanto los efectos secundarios relacionados al tratamiento como la mortalidad. La mayoría de estas substancias naturales están presentes en los alimentos, notablemente en frutas y verduras. Estos agentes quimiopreventivos regulan la proliferación celular, la sobrevivencia celular o la muerte celular, así como  la angiogénesis y el desarrollo de la metástasis.

Curcumina

La curcumina o diferuloilmetano, una molécula polifenólica extraída del rizoma de la planta llamada cúrcuma (Curcuma longa), es un prometedor compuesto quimiopreventivo. Este compuesto natural es una especia amarilla utilizada como ingrediente del curry y se emplea desde hace siglos en los sistemas de medicina ayurvédica, china e hindú como un potente agente antiinflamatorio, que ha estado bajo investigación por varios años a fin de comprender sus funciones y mecanismos de acción. Los estudios revelan que la curcumina posee propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antiproliferadoras y antiangiogénicas contra varios tipos celulares de cáncer, además de actividades antimicrobianas. Actualmente, la curcumina está bajo pruebas clínicas principalmente para el cáncer y enfermedades relacionadas. Las pruebas clínicas en fase I ya han demostrado la seguridad de la curcumina aún en dosis elevadas (hasta 12 g/d); el avance clínico de este compuesto ha sido frenado por su pobre solubilidad en agua y su corta vida media biológica, que resultan en baja biodisponibilidad tanto en plasma como en los tejidos. En efecto, después de la administración oral de curcumina libre (hasta 12 g/d) solamente se encuentran concentraciones nanomolares de curcumina o los metabolitos correspondientes en el suero del paciente.

Un estudio clínico más reciente en fase II ha señalado que estas bajas concentraciones de curcumina son capaces de alcanzar un impacto biológico similar en NF-κB, COX-2 y fosfoSTAT-3 en células mononucleares de sangre periférica, derivadas de pacientes tratados, que aquellas observadas in vitro con 5-50 µM de curcumina. La pobre biodisponibilidad de la curcumina así como su alta hidrofobicidad deben ser superadas para futuras aplicaciones y la administración intravenosa de la curcumina.

Seguridad y biodisponibilidad de la curcumina

La potencial seguridad de la curcumina ha sido inicialmente demostrada en modelos animales, confirmada después por estudios farmacocinéticos en voluntarios humanos saludables. Estos estudios revelaron una elevada tolerancia a la curcumina administrada oralmente (0.5-12 g) con solamente algunos efectos secundarios (nausea, diarrea). No se encontró curcumina libre en el plasma de los pacientes, pero pudieron detectarse conjugados de glucurónido y de sulfato.

Las pruebas clínicas fase I conducidas en pacientes de alto riesgo con lesiones pre-malignas o malignas, también presentaron a la curcumina como una molécula segura y bien tolerada aun en dosis elevadas por varios meses.

A pesar de su alta seguridad, el avance clínico de la curcumina ha sido frenado por su baja solubilidad y su baja biodisponibilidad después de la administración oral (solamente 51.2 ng/ml en suero humano después de la administración oral de 12 g). La baja solubilidad (11 ng/ml en buffer acuoso pH 5.0) es responsable de la baja absorción de la curcumina por el tracto digestivo humano. La baja biodisponibilidad de la curcumina parece estar ligada a su pobre absorción, rápido metabolismo y rápida eliminación sistémica del organismo. De hecho, el tracto gastrointestinal está equipado con enzimas específicas (UDP-glucuronosiltransferasa, sulfotransferasa, alcohol-deshidrogenasa y p450) capaces de convertir la curcumina en substancias relativas inactivas. A fin de superar estas limitaciones, varios acercamientos han sido probados, incluyendo la combinación de curcumina con adyuvantes (por ejemplo, piperina) y el desarrollo de vehículos de entrega consistentes en liposomas, nanopartículas y formulaciones fosfolípidas de curcumina.

Análogos de curcumina y actividad relacionada a la estructura

La comparación de curcumina con sus análogos que ocurren de manera natural, correspondiente a sus demetoxiderivados (demetoxicurcumina, bisdemetoxicurcumina) y a sus metabolitos hidrogenados activos (tetrahidrocurcumina, hexahidrocurcumina y octahidrocurcumina) ha señalado correlaciones estructura-actividad. En efecto, estos revelaron que el elevado número de substituciones orto-metoxi  y el alto nivel de hidrogenación de la unidad heptadieno de la curcumina son responsables del elevado potencial de eliminación de radicales de los curcuminoides. En contraste, el mayor potencial antiinflamatorio y antitumoral de los curcuminoides está relacionado a la menor hidrogenación, al mayor nivel de insaturación de la entidad dicetona y al más alto estatus de metoxilación de las moléculas.

Las relaciones estructura-actividad fueron tomadas en cuenta a fin de diseñar análogos sintéticos con bioactividades aumentadas. La modificación de la estructura básica de la curcumina puede ser alcanzada por acetilación, alquilación y glucosilación del grupo hidroxilo fenólico así como por alteraciones del número de carbonos en la cadena media. La glucosilación del anillo aromático de la curcumina proporciona un compuesto más hidrosoluble con una mayor estabilidad cinética y un buen índice terapéutico.

Varios análogos de curcumina han sido diseñados y evaluados también por antagonistas potenciales del receptor andrógeno, para ser utilizados contra las células prostáticas cancerosas dependientes e independientes de andrógeno: Estos experimentos revelaron que la co-planaridad de la entidad β-dicetona y la presencia de un fuerte grupo donador de enlaces de hidrógeno eran cruciales para la actividad anti-androgénica de estos análogos de curcumina. De esta forma, estos análogos de curcumina parecen ser buenos candidatos para controlar el crecimiento del cáncer prostático mediado por receptor de andrógeno, al poder funcionar como dihidrotestosterona 17α-substituida.

Los estudios posteriores establecieron una avanzada relación estructura-actividad para el diseño de nuevos análogos de curcumina para ser usados como potenciales agentes anti cáncer prostático. Primero, los anillos aromáticos son requeridos para las actividades citotóxica y anti-androgénica. Las posiciones C-2’ de los anillos fenilo no deben ser substituidas. Las posiciones C-3’ y C-4’ deben ser substituidas con 3’ y 4’-dimetoxi y 3-metoxi-4’hidroxi substitutos del anillo fenilo. La elongación de los ligadores resulta en la pérdida de citotoxicidad y actividad anti-androgénica. Finalmente, un ligador insaturado y conjugado es requerido para las actividades citotóxica y anti-androgénica. La síntesis reciente ha llevado al diseño de un análogo altamente específico, conteniendo una entidad pentadienona, que se ha reporta es 50 veces más potente que la curcumina en la inhibición del crecimiento de células prostáticas cancerosas dependientes e independientes de andrógeno, con valores IC50 en el rango submicromolar.

Formulaciones de curcumina

Para mejorar la biodisponibilidad de la curcumina y llevar este compuesto natural al frente de los agentes terapéuticos, numerosos acercamientos han sido investigados.

El uso de un adyuvante como piperina (que inhibe UGTs y p450s), quercetina (que inhibe sulfotransferasas) y genisteina (que inhibe a la alcohol-deshidrogenasa) es empleado principalmente para contrarrestar la enzimas implicadas en el metabolismo de la curcumina. La piperina de la pimienta negra incrementa la biodisponibilidad de curcumina por 154% en ratas y por 2,000% en humanos, sin efectos secundarios.

Por otro lado, nanopartículas, liposomas, micelas y complejos de fosfolípidos, aparecen también como prometedoras formulaciones nuevas que proporcionan circulación más larga, menos hidrofobicidad, mejor permeabilidad de las membranas y resistencia al estrés metabólico. La curcumina encapsulada en nanopartículas poliméricas ha demostrado eficacia terapéutica in vitro, así como mecanismos de acción (inducción de apoptosis, inactivación de NF-κB, etc.) comparable a la curcumina libre, pero con una mayor solubilidad en medio acuoso. Adicionalmente, la biodisponibilidad de curcumina encapsulada parece estar incrementada 9 veces, comparada con la curcumina administrada con piperina como potenciador de absorción. La evaluación de la curcumina liposomal ha señalado que esta nanotecnología incrementa las propiedades anti-proliferadoras de la curcumina en las células prostáticas cancerosas con una dosis 10 veces menor, comparada con la curcumina libre.