Destino celular
Destino celular es el fenómeno por el cual una célula está comprometida a realizar un determinado programa de diferenciación celularcomo parte del plan corporal del organismo. En este proceso, determinados segmentos del genoma son seleccionados diferencialmente para su expresión e implica una pérdida progresiva de potencialidad para formar múltiples tejidos, progresando de totipotencia a pluripotencia y finalmente a células diferenciadas. La adquisición de un compromiso de destino celular es divisible en dos etapas:
- Especificación, en la cual la célula es capaz de diferenciarse autónomamente incluso si es extraída de su entorno y puesta en un medio “neutro” respecto a la presencia de determinantes, pero pudiendo revertir todavía su destino.
- Determinación, en la que el compromiso es irreversible, diferenciándose incluso aun siendo dispuesta en un lugar diferente del embrión con determinantes morfogenéticos diferentes.
Un mapa de destinos celulares muestra en qué se convierte cada parte y cada célula del embrión, pudiendo trazarse los orígenes de una célula específica: el linaje celular. En la adquisición de un determinado compromiso de diferenciación intervienen tanto las interacciones con las células colindantes, cuyos compromisos restringen la potencialidad de las restantes, como la localización física de la célula a lo largo de los ejes corporales que es determinada gracias a gradientes de concentración de determinados factores (determinantes morfogenéticos).
Para explicar el mecanismo de acción de estos determinantes existen modelos metabólicos en los que inicialmente todas las células embrionarias se encuentran en la misma situación basal. No obstante, ese estado puede depender de un factor de diferenciación y ante un aumento de la población de células similares y si éste es de producción limitada las células competirán por él, y dado que algunas de ellas no podrán disponer de la cantidad suficiente, optan por dejar de depender de él no limitándolo a las células cercanas (lo que amplifica aún más las diferencias) pasando a un patrón metabólico diferente. La adquisición progresiva de un destino celular puede así entenderse que ocurre cuando la célula alcanza un estado metabólico irreversible que la determina a convertirse a un linaje celular determinado.
Nuevos descubrimientos (Raftopoulou, 2006) parecen indicar que RNAs interferentes también participan en la adquisición de un destino celular al eliminar la expresión de proteínas de bloqueo de programas de diferenciación. La llegada de factores de señalización activarían estos miRNAs.
La mayoría de las células eucariontes vive de acuerdo a un reloj interno, o sea, progresan a través de una secuencia de fases denominadas en conjunto Ciclo Celular, que comienza cuando una célula hija, producto de la división de su progenitora (citocinesis), debe acumular energía (ATP) e incrementar su tamaño durante el intervalo denominado G1 de la interfase, que es el período más largo del ciclo celular.
Una vez adquirido el tamaño y ATP necesarios, comienza la fase S, en la que se sintetiza o duplica el DNA, que posteriormente se distribuirá equitativamente a las dos células que se originarán del proceso. Dado que la síntesis consume gran cantidad de energía, la célula debe entrar nuevamente en un proceso de crecimiento y adquisición de más energía denominado G2 para finalmente dividirse en la fase M (Mitosis).
El avance a lo largo del ciclo es controlado por puestos de chequeo estratégicos que comprueban el estado de la célula, revisando, por ejemplo, la cantidad y calidad del DNA intracelular o la presencia de sustancias nutritivas extracelulares.
Cuando se cumplen determinadas condiciones, la célula progresa hacia el próximo puesto de control; de no ser así, la célula detiene su progresión y trata de restablecer las condiciones óptimas para avanzar en el ciclo. Si este intento fracasa, la célula puede tomar decisiones tan drásticas como el suicidio para evitar la generación de células anormales.
La regulación del ciclo celular ocurre de diferentes formas en los distintos tipos celulares. Sólo unas pocas células de eucariontes pueden proliferar y dividirse tan rápido como las bacterias (30 minutos). La mayor parte de las células animales y vegetales demora entre 10 y 20 horas en duplicarse. Muchas células de animales adultos, como la mayor parte de las células nerviosas y las células del músculo estriado, nunca se dividen; otras, como las células hepáticas, conservan su capacidad de división, aunque en condiciones normales no la utilizan. Estas células han salido temporalmente del ciclo celular, después de la mitosis, y han entrado en un estado de latencia o quiescencia denominado G0, inserto en el intervalo G1, como se puede ver en la figura 1.
Una vez adquirido el tamaño y ATP necesarios, comienza la fase S, en la que se sintetiza o duplica el DNA, que posteriormente se distribuirá equitativamente a las dos células que se originarán del proceso. Dado que la síntesis consume gran cantidad de energía, la célula debe entrar nuevamente en un proceso de crecimiento y adquisición de más energía denominado G2 para finalmente dividirse en la fase M (Mitosis).
El avance a lo largo del ciclo es controlado por puestos de chequeo estratégicos que comprueban el estado de la célula, revisando, por ejemplo, la cantidad y calidad del DNA intracelular o la presencia de sustancias nutritivas extracelulares.
Cuando se cumplen determinadas condiciones, la célula progresa hacia el próximo puesto de control; de no ser así, la célula detiene su progresión y trata de restablecer las condiciones óptimas para avanzar en el ciclo. Si este intento fracasa, la célula puede tomar decisiones tan drásticas como el suicidio para evitar la generación de células anormales.
La regulación del ciclo celular ocurre de diferentes formas en los distintos tipos celulares. Sólo unas pocas células de eucariontes pueden proliferar y dividirse tan rápido como las bacterias (30 minutos). La mayor parte de las células animales y vegetales demora entre 10 y 20 horas en duplicarse. Muchas células de animales adultos, como la mayor parte de las células nerviosas y las células del músculo estriado, nunca se dividen; otras, como las células hepáticas, conservan su capacidad de división, aunque en condiciones normales no la utilizan. Estas células han salido temporalmente del ciclo celular, después de la mitosis, y han entrado en un estado de latencia o quiescencia denominado G0, inserto en el intervalo G1, como se puede ver en la figura 1.
Figura 1. Fases del ciclo celular.
Factores ambientales, tales como cambios en la temperatura o el pH, carencia de nutrientes, etc., llevan a una disminución en la división celular. Las células normales se reproducen en respuesta a una cascada de señales enviadas por factores de crecimiento externos, deteniendo su división en respuesta a factores inhibidores, que también actúan por medio de cascadas de señales (Figura 2).
Figura 2. Cascadas de señales que regulan la división celular.
Las células tienen una determinada capacidad intrínseca para proliferar. En el organismo, una célula individual generalmente se divide hasta que llega a un grado de diferenciación en que ha adquirido las características óptimas para desarrollar una función determinada.
El proceso de diferenciación es el ejemplo más complejo de la dinámica celular, que se caracteriza por cambios morfológicos en la célula; así, las diferentes estructuras de una neurona y de una célula muscular, son un reflejo de sus respectivas funciones en la comunicación a larga distancia y en la contracción.
Esta diferenciación celular crea la diversidad de tipos celulares que surgen durante el desarrollo de un organismo a partir de un ovocito fertilizado, en un proceso de multiplicación y diferenciación de gran magnitud que hace que un mamífero, por ejemplo, que comienza como una sola célula, se convierta en un organismo con centenares de tipos celulares diversos, como el tejido muscular, nervioso o la piel. Ello denota de manera impresionante, la importancia del DNA en el control del comportamiento celular: el desarrollo es un conjunto de miles de cambios orquestados por el DNA, que se producen prácticamente sin fallas.
Las células tienen una capacidad finita para proliferar; en las células humanas, esta capacidad alcanza, en promedio, a alrededor de 50 divisiones. Durante la fase final, las células entran en un proceso de degeneración llamado crisis, que conduce a la senescencia o envejecimiento y, posteriormente, a la muerte celular, como un proceso programado denominado apoptosis.
Por otra parte, la muerte celular programada desempeña una importante función de control de la población, al establecer un equilibrio entre la proliferación y la muerte de las células. Además, elimina células innecesarias; un ejemplo es la formación de los dedos de manos y pies durante la embriogénesis, que son esculpidos por la muerte de las células que se encuentran en los espacios interpuestos entre ellos.
La apoptosis sigue un programa de acontecimientos por medio del cual desaparece todo vestigio de una célula. En la presente revisión focalizaremos nuestra atención en el proceso de Apoptosis, determinando los mecanismos que la gatillan (con especial interés en el Envejecimiento Celular), las vías por las cuales se desencadena y sus diferencias con la necrosis. Además, analizaremos cómo una célula puede llegar a la Inmortalización, una propiedad notable de las células cancerosas, con énfasis en la acción de laTelomerasa y la proteína P53 (Figura 3).
El proceso de diferenciación es el ejemplo más complejo de la dinámica celular, que se caracteriza por cambios morfológicos en la célula; así, las diferentes estructuras de una neurona y de una célula muscular, son un reflejo de sus respectivas funciones en la comunicación a larga distancia y en la contracción.
Esta diferenciación celular crea la diversidad de tipos celulares que surgen durante el desarrollo de un organismo a partir de un ovocito fertilizado, en un proceso de multiplicación y diferenciación de gran magnitud que hace que un mamífero, por ejemplo, que comienza como una sola célula, se convierta en un organismo con centenares de tipos celulares diversos, como el tejido muscular, nervioso o la piel. Ello denota de manera impresionante, la importancia del DNA en el control del comportamiento celular: el desarrollo es un conjunto de miles de cambios orquestados por el DNA, que se producen prácticamente sin fallas.
Las células tienen una capacidad finita para proliferar; en las células humanas, esta capacidad alcanza, en promedio, a alrededor de 50 divisiones. Durante la fase final, las células entran en un proceso de degeneración llamado crisis, que conduce a la senescencia o envejecimiento y, posteriormente, a la muerte celular, como un proceso programado denominado apoptosis.
Por otra parte, la muerte celular programada desempeña una importante función de control de la población, al establecer un equilibrio entre la proliferación y la muerte de las células. Además, elimina células innecesarias; un ejemplo es la formación de los dedos de manos y pies durante la embriogénesis, que son esculpidos por la muerte de las células que se encuentran en los espacios interpuestos entre ellos.
La apoptosis sigue un programa de acontecimientos por medio del cual desaparece todo vestigio de una célula. En la presente revisión focalizaremos nuestra atención en el proceso de Apoptosis, determinando los mecanismos que la gatillan (con especial interés en el Envejecimiento Celular), las vías por las cuales se desencadena y sus diferencias con la necrosis. Además, analizaremos cómo una célula puede llegar a la Inmortalización, una propiedad notable de las células cancerosas, con énfasis en la acción de laTelomerasa y la proteína P53 (Figura 3).
Figura 3. Muerte celular, diferenciación e inmortalización.
Envejecimiento celular
El envejecimiento se caracteriza por una declinación gradual en la reserva funcional orgánica, lo que disminuye la habilidad para mantener la homeostasis bajo condiciones
de estrés. Durante el envejecimiento, la degeneración progresiva de las células y la pérdida de la capacidad regenerativa van en aumento, llevando finalmente a la muerte.
Es difícil responder a qué edad una persona debiera ser llamada “mayor”. Por razones prácticas, se ha adoptado el criterio de la edad de 65 años; sin embargo, es necesario señalar que la edad calendario es un indicador imperfecto del envejecimiento, puesto que desde el punto de vista clínico, dos personas con la misma edad calendario son más diferentes cuando son mayores que en cualquier otra etapa de la vida, porque su condición física está relacionada no sólo con su envejecimiento, sino además, con su estatus sicológico y social y, fundamentalmente, con la presencia de enfermedades crónicas.
Se piensa que en muchos sistemas orgánicos, la disminución de la función comienza alrededor de los 30 a 40 años, incrementándose en un 1% anual, y aunque el envejecimiento en sí no constituye una enfermedad, éste puede facilitar el camino para que ellas se originen. Por ejemplo, la disminución del rendimiento cardíaco observada en personas mayores puede progresar a una falla cardíaca en presencia de factores precipitantes, como la hipertensión.
La introducción de técnicas como el cultivo celular y la biología molecular han provisto nuevas herramientas para el análisis del envejecimiento, a un nivel molecular. De esta manera, se ha demostrado que los fibroblastos humanos normales poseen una capacidad limitada para proliferar in vitro, pudiendo duplicarse un número finito de veces. Así, después de una fase de crecimiento exponencial, ellos alcanzan un punto (conocido como el límite Hayflick), después del cual detienen su división.
Los fibroblastos normales se duplican 70 a 80 veces, para luego entrar en un período prolongado de quiescencia denominado Estadio 1 de mortalidad (M1), en el que no se replican, pero mantienen su viabilidad y actividad metabólica basal por un largo tiempo. Estas células senescentes requieren mitógenos para permanecer en un estado viable, pero no son capaces de proliferar en presencia de estímulos de crecimiento. Posteriormente estas células pasan a un segundo estadío, denominado crisis (M2), que las lleva luego a la muerte.
Otro hallazgo fundamental de Hayflick fue la observación de que el potencial replicativo de las células en cultivo se relaciona con el número de células duplicándose, más que con la edad cronológica del cultivo; así, células criopreservadas por largos períodos, una vez reconstituídas, se dividieron el mismo número de veces que aquellas que no habían sido congeladas. Estudios posteriores correlacionan la disminución del potencial proliferativo celular in vitro, con el proceso de envejecimiento in vivo (4).
El envejecimiento está asociado con dos procesos que culminan con la muerte de la célula; éstos son, la degeneración celular progresiva y la disminución de la capacidad regenerativa.
de estrés. Durante el envejecimiento, la degeneración progresiva de las células y la pérdida de la capacidad regenerativa van en aumento, llevando finalmente a la muerte.
Es difícil responder a qué edad una persona debiera ser llamada “mayor”. Por razones prácticas, se ha adoptado el criterio de la edad de 65 años; sin embargo, es necesario señalar que la edad calendario es un indicador imperfecto del envejecimiento, puesto que desde el punto de vista clínico, dos personas con la misma edad calendario son más diferentes cuando son mayores que en cualquier otra etapa de la vida, porque su condición física está relacionada no sólo con su envejecimiento, sino además, con su estatus sicológico y social y, fundamentalmente, con la presencia de enfermedades crónicas.
Se piensa que en muchos sistemas orgánicos, la disminución de la función comienza alrededor de los 30 a 40 años, incrementándose en un 1% anual, y aunque el envejecimiento en sí no constituye una enfermedad, éste puede facilitar el camino para que ellas se originen. Por ejemplo, la disminución del rendimiento cardíaco observada en personas mayores puede progresar a una falla cardíaca en presencia de factores precipitantes, como la hipertensión.
La introducción de técnicas como el cultivo celular y la biología molecular han provisto nuevas herramientas para el análisis del envejecimiento, a un nivel molecular. De esta manera, se ha demostrado que los fibroblastos humanos normales poseen una capacidad limitada para proliferar in vitro, pudiendo duplicarse un número finito de veces. Así, después de una fase de crecimiento exponencial, ellos alcanzan un punto (conocido como el límite Hayflick), después del cual detienen su división.
Los fibroblastos normales se duplican 70 a 80 veces, para luego entrar en un período prolongado de quiescencia denominado Estadio 1 de mortalidad (M1), en el que no se replican, pero mantienen su viabilidad y actividad metabólica basal por un largo tiempo. Estas células senescentes requieren mitógenos para permanecer en un estado viable, pero no son capaces de proliferar en presencia de estímulos de crecimiento. Posteriormente estas células pasan a un segundo estadío, denominado crisis (M2), que las lleva luego a la muerte.
Otro hallazgo fundamental de Hayflick fue la observación de que el potencial replicativo de las células en cultivo se relaciona con el número de células duplicándose, más que con la edad cronológica del cultivo; así, células criopreservadas por largos períodos, una vez reconstituídas, se dividieron el mismo número de veces que aquellas que no habían sido congeladas. Estudios posteriores correlacionan la disminución del potencial proliferativo celular in vitro, con el proceso de envejecimiento in vivo (4).
El envejecimiento está asociado con dos procesos que culminan con la muerte de la célula; éstos son, la degeneración celular progresiva y la disminución de la capacidad regenerativa.
Proceso de degeneración celular
La degeneración y la regeneración de células son procesos que ocurren en todas las etapas de la vida y que bajo condiciones normales permanecen bien balanceados, proporcionando un reemplazo activo de las células dañadas y una efectiva preservación de la integridad funcional de tejidos y órganos. Sin embargo, en la vejez, este balance se inclina hacia la degeneración, cuyos mecanismos parecen estar relacionados con la producción de especies oxígeno reactivas (ROS) y la glicosilación no enzimática de proteínas, ambos procesos ligados a factores ambientales.
La pérdida de la capacidad proliferativa y regenerativa, en tanto, estaría relacionada con factores endógenos que tienen que ver con un acortamiento del telómero de los cromosomas, genéticamente determinado, y con la apoptosis.
El proceso degenerativo ocurre primariamente en respuesta a estrés oxidativo. Los radicales libres o ROS son moléculas que poseen un electrón no pareado en su órbita más externa, lo que las hace ser extremadamente reactivas, puesto que ellas buscan estabilizar su configuración uniéndose a otras moléculas que le permitan recuperar los electrones perdidos.
En condiciones normales, existe en la célula una pequeña producción de ROS dada por la fosforilación oxidativa y la betaoxidación de los ácidos grasos; sin embargo, la generación de ROS aumenta significativamente con la exposición a irradiaciones, a algunos agentes químicos y frente a infecciones. En estas condiciones, los radicales libres pueden ocasionar daño estructural y funcional a las moléculas con las que interactúan, siendo los ácidos nucleicos, los fosfolípidos y las proteínas macromoléculas extremadamente susceptibles a daño mediado por ROS.
Las alteraciones ultraestructurales causadas por ROS son reconocidas y eliminadas por los mecanismos de reparación celular, sin embargo, el daño acumulativo puede exceder el potencial de reparación, originando envejecimiento y muerte celular.
Por otra parte, estudios realizados en animales de laboratorio han demostrado un aumento significativo de su vida media al exponerlos a dietas con restricción calórica, lo que puede ser atribuido a una menor producción de metabolitos y baja generación de ROS. Se ha sugerido, además, que la longevidad dependería en forma importante de un eficiente sistema antioxidante, que aminoraría los efectos del estrés oxidativo; sin embargo, este sistema es limitado, y la proporción en que las enzimas antioxidantes son resintetizadas declina con la edad.
La otra vía implicada en la degeneración celular relacionada con la edad, es la acumulación de productos finales de la glicolisación avanzada (AGE), que se forman por la reacción no enzimática entre grupos aldehídos de azúcares reductores y grupos aminos de proteínas.
La generación de AGE induce patologías en las que están involucradas importantes proteínas como hemoglobina, fibrinógeno o lipoproteínas, que conducen a estenosis de vasos sanguíneos o a daños de las membranas celulares, o bien, alteran proteínas de la matriz extracelular, como el colágeno, produciendo fallas en la interacción célula-matriz. Los AGE, además, pueden unirse a receptores específicos de células inmunes, gatillando la liberación de mediadores inflamatorios, con generación de ROS, lo que incrementa el daño producido por AGE.
La pérdida de la capacidad proliferativa y regenerativa, en tanto, estaría relacionada con factores endógenos que tienen que ver con un acortamiento del telómero de los cromosomas, genéticamente determinado, y con la apoptosis.
El proceso degenerativo ocurre primariamente en respuesta a estrés oxidativo. Los radicales libres o ROS son moléculas que poseen un electrón no pareado en su órbita más externa, lo que las hace ser extremadamente reactivas, puesto que ellas buscan estabilizar su configuración uniéndose a otras moléculas que le permitan recuperar los electrones perdidos.
En condiciones normales, existe en la célula una pequeña producción de ROS dada por la fosforilación oxidativa y la betaoxidación de los ácidos grasos; sin embargo, la generación de ROS aumenta significativamente con la exposición a irradiaciones, a algunos agentes químicos y frente a infecciones. En estas condiciones, los radicales libres pueden ocasionar daño estructural y funcional a las moléculas con las que interactúan, siendo los ácidos nucleicos, los fosfolípidos y las proteínas macromoléculas extremadamente susceptibles a daño mediado por ROS.
Las alteraciones ultraestructurales causadas por ROS son reconocidas y eliminadas por los mecanismos de reparación celular, sin embargo, el daño acumulativo puede exceder el potencial de reparación, originando envejecimiento y muerte celular.
Por otra parte, estudios realizados en animales de laboratorio han demostrado un aumento significativo de su vida media al exponerlos a dietas con restricción calórica, lo que puede ser atribuido a una menor producción de metabolitos y baja generación de ROS. Se ha sugerido, además, que la longevidad dependería en forma importante de un eficiente sistema antioxidante, que aminoraría los efectos del estrés oxidativo; sin embargo, este sistema es limitado, y la proporción en que las enzimas antioxidantes son resintetizadas declina con la edad.
La otra vía implicada en la degeneración celular relacionada con la edad, es la acumulación de productos finales de la glicolisación avanzada (AGE), que se forman por la reacción no enzimática entre grupos aldehídos de azúcares reductores y grupos aminos de proteínas.
La generación de AGE induce patologías en las que están involucradas importantes proteínas como hemoglobina, fibrinógeno o lipoproteínas, que conducen a estenosis de vasos sanguíneos o a daños de las membranas celulares, o bien, alteran proteínas de la matriz extracelular, como el colágeno, produciendo fallas en la interacción célula-matriz. Los AGE, además, pueden unirse a receptores específicos de células inmunes, gatillando la liberación de mediadores inflamatorios, con generación de ROS, lo que incrementa el daño producido por AGE.
Disminución de la capacidad regenerativa
En lo que respecta a la disminución de la capacidad regenerativa que ocurre durante el envejecimiento, esto se relaciona claramente con dos procesos ligados con el control del ciclo celular: la regulación de la proliferación y la inducción de la muerte celular programada.
Los tejidos maduros mantienen una homeostasis proliferativa, que optimiza el número de células en ellos. La muerte de una célula inicia el ciclo mitótico en otra célula que forma parte de ese tejido, y esa división celular produce dos células hijas, cuyo destino puede ser diferente; por una parte, la célula puede ser dirigida hacia una función tejido específica, reemplazando la pérdida, y alternativamente, la otra puede ser destinada a la preservación del potencial proliferativo para futuras divisiones, si fuera necesario, manteniéndose en calidad de “stem cell”.
Como se dijo anteriormente, el ciclo celular es altamente controlado, en sus diferentes etapas, por proteínas reguladoras específicas. Estudios recientes han revelado que la expresión de muchos genes involucrados en la progresión del ciclo está significativamente alterada en las poblaciones senescentes, comparadas con las poblaciones celulares jóvenes. Estos cambios se ejemplifican por el producto del gen Retinoblastoma (Rb), una proteína con actividad supresora de tumor, regulador negativo del ciclo, que actúa en G1 reclutando (inhibiendo) a E2F, que es un factor de transcripción que regula los genes necesarios para la síntesis de DNA. La inactivación de Rb (por fosforilación), permite que el ciclo celular se complete.
Está demostrado que en células senescentes la proteína Rb permanece constantemente desfosforilada, contribuyendo a la detención del ciclo celular. La fosforilación de Rb depende de kinasas dependientes de ciclina (CDK4 y CDK6). Estas kinasas, a su vez, están bajo el control inhibitorio de la proteína p21, la cual inactiva el complejo ciclina-CDK e induce un tipo de senescencia por frenación de la proliferación.
Interesantemente, la proteína p21 es regulada por la conocida proteína p53, que es la encargada de resguardar la integridad del genoma y es capaz de promover la detención del ciclo y la apoptosis celular en respuesta a daño del DNA. Fibroblastos animales deficientes de p53, proliferan vigorosamente y no sufren senescencia.
Algunos estudios recientes han vinculado la activación de genes silentes con los fenómenos de envejecimiento y longevidad. Así, se ha encontrado en levaduras al gen sir-2.1 que controla la vida media de estas especies, favoreciendo su longevidad. Este gen también ha sido encontrado en el gusano C. Elegans, realizando idéntica función, y se han encontrado muchos genes, tanto en levaduras, nematodes, Drosophila e incluso en ratones, que cuando son mutados, incrementan la longevidad.
Es muy interesante que, en muchos casos, las proteínas codificadas por aquellos genes tienen equivalentes en animales superiores; sorprendentemente, la vida media adulta del C. Elegans puede triplicarse como resultado de la actividad reducida de una vía de señales semejante a la que responde al factor de crecimiento de insulina o insulina símil (IGF-I) en mamíferos.
Sin embargo, no necesariamente el envejecimiento involucra los mismos procesos en todas las especies; es posible que especies distintas tengan mecanismos esenciales diferentes. El gerontologista George Martin ha distinguido entre mecanismos privados de envejecimiento, únicos para una especie o grupo animal, y aquellos públicos, como el daño oxidativo del DNA, que se supone común a todas las especies.
La participación de agentes oxidantes en la senescencia celular, se ha relacionado con la sobreexpresión del gen Ras. Trabajos realizados en fibroblastos humanos han demostrado que Ras activado incrementa los niveles de oxidantes, produciendo detención de la proliferación, situación que puede ser revertida reduciendo el oxígeno ambiental, o bien incorporando al cultivo antioxidantes permeables a la célula, que por lo demás, incrementan la vida media de los fibroblastos.
Entre las vías principales de señalización y/o mediadores en respuesta a la injuria oxidativa, se cuentan la vía de la kinasa, regulada por señales extracelulares (ERK), la kinasa amino terminal c-Jun (JNK), la cascada de kinasas activada por mitógenos (MAPK), la vía del fosfoinositol 3 kinasa (PI 3 K), el sistema de señalización del factor nuclear (NF)-kB, la activación de p53 y la respuesta a shock térmico.
Los tejidos maduros mantienen una homeostasis proliferativa, que optimiza el número de células en ellos. La muerte de una célula inicia el ciclo mitótico en otra célula que forma parte de ese tejido, y esa división celular produce dos células hijas, cuyo destino puede ser diferente; por una parte, la célula puede ser dirigida hacia una función tejido específica, reemplazando la pérdida, y alternativamente, la otra puede ser destinada a la preservación del potencial proliferativo para futuras divisiones, si fuera necesario, manteniéndose en calidad de “stem cell”.
Como se dijo anteriormente, el ciclo celular es altamente controlado, en sus diferentes etapas, por proteínas reguladoras específicas. Estudios recientes han revelado que la expresión de muchos genes involucrados en la progresión del ciclo está significativamente alterada en las poblaciones senescentes, comparadas con las poblaciones celulares jóvenes. Estos cambios se ejemplifican por el producto del gen Retinoblastoma (Rb), una proteína con actividad supresora de tumor, regulador negativo del ciclo, que actúa en G1 reclutando (inhibiendo) a E2F, que es un factor de transcripción que regula los genes necesarios para la síntesis de DNA. La inactivación de Rb (por fosforilación), permite que el ciclo celular se complete.
Está demostrado que en células senescentes la proteína Rb permanece constantemente desfosforilada, contribuyendo a la detención del ciclo celular. La fosforilación de Rb depende de kinasas dependientes de ciclina (CDK4 y CDK6). Estas kinasas, a su vez, están bajo el control inhibitorio de la proteína p21, la cual inactiva el complejo ciclina-CDK e induce un tipo de senescencia por frenación de la proliferación.
Interesantemente, la proteína p21 es regulada por la conocida proteína p53, que es la encargada de resguardar la integridad del genoma y es capaz de promover la detención del ciclo y la apoptosis celular en respuesta a daño del DNA. Fibroblastos animales deficientes de p53, proliferan vigorosamente y no sufren senescencia.
Algunos estudios recientes han vinculado la activación de genes silentes con los fenómenos de envejecimiento y longevidad. Así, se ha encontrado en levaduras al gen sir-2.1 que controla la vida media de estas especies, favoreciendo su longevidad. Este gen también ha sido encontrado en el gusano C. Elegans, realizando idéntica función, y se han encontrado muchos genes, tanto en levaduras, nematodes, Drosophila e incluso en ratones, que cuando son mutados, incrementan la longevidad.
Es muy interesante que, en muchos casos, las proteínas codificadas por aquellos genes tienen equivalentes en animales superiores; sorprendentemente, la vida media adulta del C. Elegans puede triplicarse como resultado de la actividad reducida de una vía de señales semejante a la que responde al factor de crecimiento de insulina o insulina símil (IGF-I) en mamíferos.
Sin embargo, no necesariamente el envejecimiento involucra los mismos procesos en todas las especies; es posible que especies distintas tengan mecanismos esenciales diferentes. El gerontologista George Martin ha distinguido entre mecanismos privados de envejecimiento, únicos para una especie o grupo animal, y aquellos públicos, como el daño oxidativo del DNA, que se supone común a todas las especies.
La participación de agentes oxidantes en la senescencia celular, se ha relacionado con la sobreexpresión del gen Ras. Trabajos realizados en fibroblastos humanos han demostrado que Ras activado incrementa los niveles de oxidantes, produciendo detención de la proliferación, situación que puede ser revertida reduciendo el oxígeno ambiental, o bien incorporando al cultivo antioxidantes permeables a la célula, que por lo demás, incrementan la vida media de los fibroblastos.
Entre las vías principales de señalización y/o mediadores en respuesta a la injuria oxidativa, se cuentan la vía de la kinasa, regulada por señales extracelulares (ERK), la kinasa amino terminal c-Jun (JNK), la cascada de kinasas activada por mitógenos (MAPK), la vía del fosfoinositol 3 kinasa (PI 3 K), el sistema de señalización del factor nuclear (NF)-kB, la activación de p53 y la respuesta a shock térmico.
Dinocarión
El dinocarion es una organización celular típica del grupo de protistas llamado Dinoflagellata. Los dinoflagelados tienen una gran importancia biológica y evolutiva, y presentan características estructurales únicas entre los organismos con núcleos celulares bien definidos.
El dinocarion se caracteriza por tener un núcleo único, grande y haploide. Los cromosomas permanecen condensados durante toda lainterfase, en vez de solamente durante la mitosis. No hay huso acromático ni centriolo y los cromosomas no tienen centrómero, carecen de histonas y permanecen fijados a la membrana nuclear.
El núcleo celular varía en forma, tamaño y contenido de ADN. Las morfologías nucleares que se observan son: ovalada (Crypthecodinium cohnii), triangular (Gymnodinium dodgei), arriñonada (Alexandrium fundyense) y en u o v (Prorocentrum micans). El tamaño nuclear es muy amplio, va de 5 µm (micrómetros) como en Crypthecodinium cohnii, a 40 µm, como en Gymnodinium nelson. 1
Esta clase de núcleo fue una vez considerado una forma intermedia entre el nucleoide de los procariontes y los núcleos verdaderos de los eucariontes, y fue llamado mesocarión, pero ahora se considera una forma avanzada más que primitiva.
Efecto paracrino
La liberación paracrina se refiere a un tipo de comunicación celular por secreción química que afecta a una célula vecina a la célula emisora, como es el caso de muchas hormonas, por ejemplo.1 La sustancia secretada difunde en dirección de los receptores específicos sobre las células adyacentes a la célula que la sintetizó. La liberación paracrina es un tipo de comunicación celular que emplea mensajeros químicos.
El ovario es el órgano fundamental del sistema reproductivo. Cumple dos importantes funciones, sintetiza hormonas y genera la gameta femenina. Ambas funciones son reguladas por las gonadotrofinas hipofisiarias, folículoestimulante (FSH) y luteinizante (LH), y están coordinadas con las propias secreciones del ovario para producir una gameta madura, adecuada para su fertilización.
La estructura funcional del ovario es muy dinámica; en el término de pocos días desarrolla un grupo de folículos, selecciona uno destinado a ovular, y genera un nuevo órgano endocrino, el cuerpo lúteo. Estos fenómenos han sido intensamente estudiados en los últimos años. Sin embargo, los mecanismos que inician el crecimiento folicular y que determinan la selección del folículo ovulatorio son todavía poco conocidos. Es así que aún tiene vigencia la frase: «Uno de los más intrigantes misterios de la fisiología ovárica es qué factores determinan que un folículo permanezca quieto, otro comienze a desarrollarse, pero luego se vuelva atrésico, mientras un tercero madura y ovula» (31). Las funciones del ovario no son solamente reguladas por las gonadotrofinas, sino también por factores endocrinos independientes de la hipófisis.
Estos factores son las hormonas producidas en el mismo ovario, las que por actuar localmente se las denomina reguladores autocrinos y paracrinos; entendiéndose por autocrino al efecto de una hormona sobre el funcionamiento de la célula que la produce, y paracrino al efecto de una hormona sobre el funcionamiento de una célula o grupo celular adyacente. Se especula que los reguladores autocrinos y paracrinos podrían tener un rol importante en el desarrollo y selección folicular, actuando directamente o modificando las funciones de la gonadotrofinas.
Una de las mayores limitaciones para el estudio de los reguladores autocrinos y paracrinos es la falta de modelos experimentales adecuados cuyos resultados puedan ser extrapolados al humano. En el pasado, algunos conocimientos generados en modelos de roedores también se han considerado válidos para humanos. Sin embargo, ahora se conoce que existen numerosas diferencias en las funciones endocrino/ reproductivas entre las especies, por lo que algunos de esos conceptos necesitan ser revisados. En el presente trabajo se hace una descripción de los conocimientos clásicos sobre regulación de la foliculogénesis y se describen las recientes evidencias experimentales que sostienen el concepto de regulación autocrina y paracrina del crecimiento y selección folicular, con énfasis en la función que cumplen los esteroides ováricos. En una segunda parte se describirán los efectos de los factores de crecimiento y la regulación local de la actividad de las gonadotrofinas.
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