El síndrome de Aicardi-Goutières ( AGS ), que es completamente distinto del síndrome de Aicardi , es un trastorno inflamatorio poco frecuente, generalmente de inicio temprano, que afecta más típicamente al cerebro y la piel ( trastorno del desarrollo neurológico). [1] [2] La mayoría de los individuos afectados experimentan problemas intelectuales y físicos significativos, aunque no siempre es así. Las características clínicas de la AGS pueden imitar a las de la infección adquirida en el útero , y algunas características de la afección también se superponen con la enfermedad autoinmune sistémica lupus eritematoso (LES). [3] [4] [5]Tras una descripción original de ocho casos en 1984, [1] la enfermedad se denominó por primera vez como 'síndrome de Aicardi-Goutières' (AGS) en 1992, [6] y la primera reunión internacional sobre AGS se celebró en Pavia, Italia, en 2001. [7]
El AGS puede ocurrir debido a mutaciones en cualquiera de una serie de genes diferentes , de los cuales siete se han identificado hasta la fecha, a saber: TREX1 , [8] RNASEH2A , RNASEH2B , RNASEH2C (que en conjunto codifican el complejo de la enzima Ribonucleasa H 2 ), [ 9] SAMHD1 , [10] ADAR 1, [11] e IFIH1 (codificación para MDA5 ). [12] Esta enfermedad neurológica se presenta en todas las poblaciones del mundo, aunque es casi seguro que no está diagnosticada. Hasta la fecha (2014) se conocen al menos 400 casos de AGS.
Signos y síntomas [ editar ]
La descripción inicial de AGS sugirió que la enfermedad siempre fue grave y se asoció con un deterioro neurológico constante, lo que provocó la muerte en la infancia. [1] A medida que se identificaron más casos, se hizo evidente que este no es necesariamente el caso, y ahora se considera que muchos pacientes demuestran un cuadro clínico aparentemente estable, vivo en su cuarta década. [13] Además, los individuos raros con mutaciones patógenas en los genes relacionados con el AGS pueden verse afectados mínimamente (quizás solo con sabañones ) y se encuentran en la educación general, e incluso los hermanos afectados dentro de una familia pueden mostrar marcadas diferencias en la gravedad. [14] [15] [16]
En aproximadamente el diez por ciento de los casos, el AGS se presenta en el momento del nacimiento o poco después (es decir, en el período neonatal). Esta presentación de la enfermedad se caracteriza por microcefalia, convulsiones neonatales, mala alimentación, temblores, calcificaciones cerebrales (acumulación de depósitos de calcio en el cerebro), anomalías de la sustancia blanca y atrofia cerebral ; lo que indica que el proceso de la enfermedad se activó antes del nacimiento, es decir, en el útero . [13] Estos bebés pueden tener hepatoesplenomegalia y trombocitopenia , muy parecidos a los casos de infección viral transplacentaria. Alrededor de un tercio de estos casos de presentación temprana, con mayor frecuencia en asociación con mutaciones en TREX1, morir en la primera infancia.
De lo contrario, la mayoría de los casos de AGS se presentan en la primera infancia, a veces después de un período de desarrollo aparentemente normal. [13] Durante los primeros meses después del nacimiento, estos niños desarrollan características de una encefalopatía con irritabilidad, llanto persistente, dificultades para alimentarse, fiebre intermitente (sin infección evidente) y neurología anormal con tono perturbado, distonía, una respuesta de sobresalto exagerada , y a veces convulsiones. [13] El glaucoma puede estar presente al nacer o desarrollarse más tarde. [17] Muchos niños conservan la visión aparentemente normal, aunque un número significativo son ciegos corticalmente. La audición es casi invariablemente normal. A lo largo del tiempo, hasta el 40% de los pacientes desarrollan las llamadas lesiones de la chapa, generalmente en los dedos de los pies y los dedos y, en ocasiones, también en las orejas. [2] [13] Por lo general, son peores en el invierno.
Genética [ editar ]
La AGS es una enfermedad genéticamente heterogénea que resulta de mutaciones en cualquiera de los siete genes que codifican: una exonucleasa de reparación en 3 ' con actividad preferencial en el ADN monocatenario ( TREX1 ); [8] cualquiera de los tres componentes del complejo de endonucleasa ribonucleasa H2 que actúa sobre los ribonucleótidos en ARN: híbridos de ADN ( RNASEH2A , RNASEH2B , RNASEH2C ); [9] un dominio SAM y un dominio HD que contiene una proteína que funciona como una trifosfato dehidrolatosa desoxinucleósido ( SAMHD1 ); [10] una enzima que cataliza la desaminación hidrolítica de adenosina a inosina en ARN de doble cadena ( ADAR1 ); [11] y el receptor de ARN de doble cadena citosólico ( MDA5 , también conocido como IFIH1 ). Las mutaciones en el gen OCLNen el cromosoma 5q13.2, que se cree que causa una calcificación en forma de banda en el cerebro, se descubrieron en individuos afectados y se clasificaron como BLCPMG, que a menudo se asocia con AGS. [12] [19] En la mayoría de los casos, a excepción de IFIH1 y los casos raros de enfermedad relacionada con TREX1 y ADAR1, estas mutaciones siguen unaPatrón de herencia autosómico recesivo (y, por lo tanto, los padres de un niño afectado enfrentan un riesgo de 1 en 4 de tener un hijo más afectado de manera similar en cada concepción).
El AGS se puede dividir en subtipos según el gen en el que se produce la mutación causante. [20] [21] Una encuesta de 374 pacientes con diagnóstico de AGS informó que las mutaciones más frecuentes ocurrieron en RNASEH2B. [22]
| Tipo | OMIM | Gene | Lugar | Frecuencia |
|---|---|---|---|---|
| AGS1 | 225750 | TREX1 | 3p21.31 | 23% (1% dominante) |
| AGS2 | 610181 | RNASEH2B | 13q14.3 | 36% |
| AGS3 | 610329 | RNASEH2C | 11q13.1 | 12% |
| AGS4 | 610333 | RNASEH2A | 19p13.2 | 5% |
| AGS5 | 612952 | SAMHD1 | 20q11.23 | 13% |
| AGS6 | 615010 | ADAR | 1q21.3 | 7% (1% dominante) |
| AGS7 | 615846 | IFIH1 | 2q24 | 3% (todos dominantes) |
Se ha encontrado que las mutaciones asociadas a AGS muestran una penetrancia incompleta en algunos casos, con niños en la misma familia con las mismas mutaciones que muestran resultados neurológicos y de desarrollo marcadamente diferentes. [22] Las características clínicas y el curso de la enfermedad varían algo según el genotipo, con TREX1 asociado con un posible inicio en el útero y una alta tasa de mortalidad, [22] y mutaciones RNASEH2B asociadas con alteraciones neurológicas ligeramente más leves, [23] menor actividad de interferón y mayor vida útil. [22]
Patología [ editar ]
La actividad del interferón tipo I se describió originalmente hace más de 50 años como un factor soluble producido por las células tratadas con virus inactivados y no replicantes que bloqueaban la infección subsiguiente con virus vivos. [24] [25] Aunque la rápida inducción y amplificación del sistema de interferón de tipo I es altamente adaptativa en términos de erradicación de virus, la estimulación aberrante o el control no regulado del sistema podrían conducir a una salida de interferón inadecuada y / o excesiva. [26]
Los estudios de las proteínas relacionadas con AGS TREX1, el complejo de la ARNasa H2, SAMHD1 y ADAR1, sugieren que una acumulación inadecuada de ácidos nucleicos auto derivados puede inducir la señalización de interferón de tipo I. [27] [28] [29] Los hallazgos de mutaciones de IFIH1 en el contexto similar implican la detección aberrante de ácidos nucleicos como una causa de regulación inmune. [12]
¿Cuál es la fuente del ácido nucleico que induce la perturbación inmune en AGS? Curiosamente, se ha demostrado que TREX1 puede metabolizar el ADN del VIH-1 transcrito a la inversa [30] y que el ADN monocatenario derivado de retroelementos endógenos se acumula en las células deficientes en Trex1; [29] sin embargo, la regulación al alza de los retroelementos en células TREX1-nulas ha sido disputada recientemente. [31] De forma similar, otro producto génico relacionado con el AGS, SAMHD1, también presenta una fuerte potencia contra la actividad de varios retroelementos que no son LTR, que es independiente de la famosa actividad dNTPasa de SAMHD1. [32]
Criterios de diagnóstico [ editar ]
Laboratorio : tamizaje metabólico e infeccioso normal. Un aumento en el número de glóbulos blancos (particularmente linfocitos) en el LCR [1] y los altos niveles de actividad de interferón-alfa y neopterina en el LCR [33] [13] [34] son claves importantes; sin embargo, estas características son no siempre presente Más recientemente, se ha registrado un aumento persistente de los niveles de ARNm de transcritos de genes estimulados por interferón en la sangre periférica de casi todos los casos de AGS con mutaciones en TREX1 , RNASEH2A , RNASEH2C , SAMHD1 , ADAR1 e IFIH1 , y en el 75% de los pacientes con mutaciones enRNASEH2B . [34] Estos resultados son independientemente de la edad. Por lo tanto, esta firma de interferón parece ser un muy buen marcador de enfermedad.
Neurorradiología : el espectro de las características neurorradiológicas asociadas con el AGS es amplio, [35] [36]pero se caracteriza principalmente por lo siguiente:
- Calcificaciones cerebrales : las calcificaciones en la TC ( tomografía computarizada ) se consideran áreas de señal anormal, generalmente bilaterales y ubicadas en los ganglios basales, pero a veces también se extienden hacia la sustancia blanca. Las calcificaciones generalmente se detectan mejor con tomografías computarizadas (y se pueden pasar por alto completamente en la resonancia magnética sin secuencias de gradiente de eco ( imágenes de resonancia magnética )).
- Anormalidades de la materia blanca : se encuentran en el 75-100% de los casos, y se visualizan mejor en la resonancia magnética. Los cambios de señal pueden ser particularmente prominentes en las regiones frontal y temporal. Las anomalías de la materia blanca a veces incluyen degeneración quística.
- Atrofia cerebral : se ve con frecuencia.
Genética : mutaciones patógenas en cualquiera de los siete genes que se sabe están involucrados en AGS.
Tratamiento [ editar ]
Por el momento no hay terapias dirigidas específicamente a la causa subyacente de la AGS. Los tratamientos actuales abordan los síntomas, que pueden variar tanto en alcance como en gravedad. Muchos pacientes se benefician de la alimentación por sonda. Se pueden administrar medicamentos para ayudar con las convulsiones / epilepsia . El tratamiento de los sabañones sigue siendo problemático, pero en particular implica mantener los pies / manos calientes. La terapia física, incluido el uso de férulas, puede ayudar a prevenir las contracturas y, en ocasiones, se requiere cirugía. Botox (toxina botulínica) a veces ha causado reacciones inmunitarias severas en algunos pacientes con AGS, y debe considerarse el alto riesgo de un posible daño cerebral adicional antes de administrar Botox. Terapia ocupacionalpuede ayudar con el desarrollo, y el uso de la tecnología (por ejemplo, dispositivos de comunicación asistida) puede facilitar la comunicación. Los pacientes deben someterse a exámenes periódicos para detectar afecciones tratables, especialmente glaucoma y problemas endocrinos(especialmente hipotiroidismo).). También se debe considerar el riesgo versus el beneficio de administrar inmunizaciones, ya que algunos pacientes con AGS tienen respuestas inmunes elevadas o brotes que causan más daño cerebral debido a las inmunizaciones, pero otros pacientes no tienen problemas con las inmunizaciones; por otro lado, los pacientes con AGS han muerto a causa de enfermedades contra las que se puede inmunizar, por lo que la familia debe considerar el riesgo frente al beneficio de cada vacuna frente al riesgo del virus real si eligen no inmunizar. A partir de 2017, actualmente se están realizando ensayos con medicamentos que pueden llevar a tratamientos farmacológicos para el AGS.
Historia [ editar ]
En 1984, Jean Aicardi y Francoise Goutières describieron a ocho niños de cinco familias que presentaban una encefalopatía grave de aparición temprana , que se caracterizó por calcificación de los ganglios basales , anomalías de la sustancia blanca cerebral y atrofia cerebral difusa. [1] Se encontró un exceso de glóbulos blancos, principalmente linfocitos , en el líquido cefalorraquídeo (LCR), lo que indica una condición inflamatoria. Durante el primer año de vida, estos niños desarrollaron microcefalia , espasticidad y distonía.. Algunos de los padres de los niños estaban genéticamente relacionados entre sí, y los niños eran hombres y mujeres, lo que sugería que la enfermedad se heredaba como un rasgo genético autosómico recesivo .
En 1988, Pierre Lebon y sus colegas identificaron la característica adicional de niveles elevados de interferón alfaen el paciente con LCR en ausencia de infección. [37] Esta observación apoyó la sugerencia de que el AGS era una enfermedad inflamatoria, al igual que el hallazgo posterior de niveles aumentados del marcador inflamatorio neopterina en el LCR, [33] [13] y la demostración de que más del 90% de los individuos con un genético El diagnóstico de AGS, probado a cualquier edad, demuestra una regulación positiva de las transcripciones genéticas inducidas por interferón, lo que se conoce como la firma del interferón. [34]
Todos los casos de encefalitis de Cree (una encefalopatía progresiva de inicio temprano en una comunidad de las Primeras Naciones de Cree en Canadá), [38] [39] y muchos casos descritos previamente como síndromepseudo- TORCH (toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus y virus del herpes simple) ), inicialmente considerados como trastornos separados, luego se descubrió que eran los mismos que AGS (aunque existen otras causas de fenotipos 'pseudo-TORCH' genéticamente distintos).
| Sindrome de alagille | |
|---|---|
| Otros nombres | Hipoplasia ductular hepática. |
 | |
| El síndrome de Alagille se hereda de manera autosómica dominante. | |
| Especialidad | Genética Médica  |
El síndrome de Alagille , el síndrome de Alagille-Watsono ALGS es un trastorno genético autosómico dominante que afecta el hígado , el corazón , los riñones y otros sistemas del cuerpo. Los problemas asociados con el trastorno generalmente se hacen evidentes en la infancia o en la primera infancia. El trastorno se hereda en un patrón autosómico dominante, y la prevalencia estimada del síndrome de Alagille es de 1 en cada 100,000 nacidos vivos. Lleva el nombre del pediatra francés Daniel Alagille , quien describió la condición por primera vez en 1969.
Presentación [ editar ]
La gravedad del trastorno puede variar dentro de la misma familia, con síntomas que van desde leves hasta pasar desapercibidos hasta enfermedades cardíacas y / o hepáticas graves que requieren trasplante . [3] Es difícil predecir el pronóstico de un paciente dado, pero hay algunos indicadores conocidos de muerte temprana. [4]
Hígado [ editar ]
Los signos y síntomas que surgen del daño hepático en el síndrome de Alagille pueden incluir un tinte amarillento en la piel y la parte blanca de los ojos ( ictericia ), picazón ( prurito ), heces pálidas ( acolia ), hígado agrandado (hepatomegalia), bazo agrandado ( esplenomegalia) y depósitos de colesterol en la piel ( xantomas ). Una biopsia de hígado puede indicar muy pocos conductos biliares (escasez de conductos biliares) o, en algunos casos, la ausencia completa de conductos biliares ( atresia biliar).). La escasez de conductos biliares se traduce en una menor absorción de grasas y vitaminas (A, D, E y K), lo que puede ocasionar raquitismo o retraso en el desarrollo de los niños. Alrededor del 15% de los pacientes experimentarán cirrosis hepática en el curso de su enfermedad. El cáncer hepatocelular se ha informado en varios casos. [5]
Corazón [ editar ]
Otros signos del síndrome de Alagille incluyen problemas cardíacos congénitos que varían desde soplos cardíacos (desde estenosis de la arteria pulmonar) hasta anormalidades estructurales significativas, como la Tetralogía de Fallot . La estenosis pulmonar es común entre los pacientes de Alagille y otros defectos; aorta primordial ; defecto septal ventricular ; e hipertrofia ventricular derecha . La tasa de mortalidad de la tetralogía de Fallot no tratada varía de 70 por ciento entre los 10 y el 95 por ciento a los 40 años. Sin embargo, la reparación quirúrgica completa puede mejorar significativamente la longevidad y la calidad de vida en los pacientes de Alagille. Los pacientes también pueden presentar defectos del tabique ventricular, defectos del tabique auricular, conducto arterioso permeable y coartación de la aorta.
Otro [ editar ]
Otras presentaciones del síndrome de Alagille incluyen una forma inusual de mariposa de uno o más de los huesos de la columna vertebral (visible en una radiografía ), ciertos defectos oculares (como embriotoxon posterior y retinopatía pigmentaria) y arterias pulmonares estrechadas que pueden contribuir A mayor presión sobre las válvulas cardíacas derechas. Muchas personas con síndrome de Alagille tienen rasgos faciales similares, que incluyen una frente ancha y prominente, ojos hundidos y una barbilla pequeña y puntiaguda. Los riñones y el sistema nervioso central también pueden verse afectados.
Genética [ editar ]
ALGS es causado por la pérdida de mutaciones de la función en JAG1 o en NOTCH2 . [6] [7] Esta condición se hereda en un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado es suficiente para causar el trastorno. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Otros casos pueden resultar de nuevas mutaciones en el gen . Estos casos ocurren en personas sin antecedentes del trastorno en su familia.
Fisiopatología [ editar ]
JAG1 codifica un ligando crítico para la cascada de señalización del gen notch que es importante en el desarrollo fetal. Debido a que se ha encontrado que la señalización de muesca regula la formación de la arquitectura biliar intrahepática tridimensional en modelos murinos, [8] su defecto hace que los conductos biliares sean estrechos, mal formados y de menor número (escasez de conductos biliares). Como resultado, la bilis se acumula en el hígado y causa cicatrices que impiden que el hígado funcione correctamente para eliminar los desechos del torrente sanguíneo. [9]
La cascada de señalización del gen notch también es importante para la comunicación célula-célula, que implica mecanismos de regulación génica que controlan múltiples procesos de diferenciación celular durante la vida embrionaria y adulta, y es especialmente importante para:
- Desarrollo del canal atrioventricular (AV)
- Desarrollo ventricular
- Desarrollo del tracto de salida ventricular
- Angiogenesis
- Desarrollo pancreático
- Desarrollo intestinal
- Desarrollo óseo
- Desarrollo del sistema respiratorio
- Diferenciación de células neuronales
- Desarrollo neurita
- Gliogenesis
- Función cerebral adulta
Diagnóstico [ editar ]
El síndrome de Alagille se puede determinar mediante un tipo especial de cribado neonatal en el que las muestras de ADN se analizan en busca de marcadores en la sección JAG1 . [10] Los patrones de secuencia de ADN de un niño se analizarán para detectar eliminaciones probabilísticas y, por lo tanto, demoran semanas en completarse. Después de la detección, el niño debe ser tratado con vitaminas y la dieta necesaria para desarrollar la función hepática después del nacimiento. [11]
Tratamiento [ editar ]
El tratamiento temprano es posible una vez que se detecta la enfermedad. Una vez que aparecen los síntomas clásicos, la mejor manera de eliminar los peligros del síndrome de Alagille es un trasplante de hígado completo. La mayoría de los tratamientos a corto plazo disponibles tienen como objetivo mejorar el funcionamiento del corazón y reducir los efectos de la insuficiencia hepática, renal y de la función del bazo.
Medicación [ editar ]
Se usan varios medicamentos para mejorar el flujo de bilis, incluido el ursodiol (Actigall). Estos medicamentos difieren en sus tasas de éxito. Se pueden usar ciertos medicamentos para reducir la picazón ( prurito ): hidroxizina (Atarax), colestiramina , rifampicina , fenobarbital y naltrexona . Al igual que los medicamentos que mejoran el flujo de bilis, los medicamentos contra la picazón varían en su tasa de éxito.
Muchos pacientes con síndrome de Alagille también se beneficiarán de una dosis alta de un complejo multivitamínico como ADEK (niveles altos continuos de vitaminas A, D, E y K), ya que la disminución del flujo de bilis dificulta la absorción y utilización de estas vitaminas.
Cirugía [ editar ]
La cirugía a veces es necesaria para reparar defectos cardíacos asociados con el síndrome de Alagille. Además, debido a que las arterias pulmonares a menudo son estrechas en pacientes con síndrome de Alagille, se puede usar un proceso de cateterización similar a la angioplastia para ensanchar las arterias y reducir la presión en el lado derecho del corazón. En casos moderados a graves, se pueden colocar endoprótesis en las arterias para aumentar su diámetro. El trasplante de hígado ha sido una alternativa exitosa a la medicación en casos graves.
La desviación biliar parcial se ha utilizado para reducir significativamente el prurito, la ictericia y los xantomas causados por un flujo biliar deficiente en pacientes con insuficiencia de vías biliares. Una porción de la bilis producida por el hígado se dirige a través de un estoma creado quirúrgicamente a una bolsa de plástico en la parte inferior derecha del abdomen del paciente. La bolsa se drena periódicamente a medida que se llena de bilis.
Los pacientes con atresia biliar pueden requerir un procedimiento de Kasai para mejorar el drenaje biliar; sin embargo, el trasplante de hígado posterior todavía es a menudo necesario.
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