La osteopetrosis , literalmente "hueso de piedra", también conocida como enfermedad del hueso de mármol , o enfermedad de Albers-Schönberg es un trastorno hereditario extremadamente raro en el que los huesos seendurecen y se vuelven más densos , en contraste con enfermedades más frecuentes como la osteoporosis , en la que los huesos se vuelven menos densos. y más quebradizo, u osteomalacia , en el que los huesos se ablandan. La osteopetrosis puede causar que los huesos se disuelvan y se rompan. [1]
Es una de las causas hereditarias de la osteosclerosis . [2]Se considera que es un prototipo de displasias osteosclerosantes. Se entiende que la causa de la enfermedad es un mal funcionamiento de los osteoclastos y su incapacidad para reabsorber el hueso. Aunque la osteopetrosis humana es un trastorno heterogéneo que abarca diferentes lesiones moleculares y una serie de características clínicas, todas las formas comparten un único nexo patógeno en el osteoclasto. Se desconocen los defectos moleculares exactos o la ubicación de las mutaciones que tienen lugar. [3] La osteopetrosis fue descrita por primera vez en 1903, por un radiólogo alemán Albers-Schönberg .
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| Radiografía de la pelvis de un paciente con osteopetrosis, forma de aparición en adultos (enfermedad de Albers-Schönberg). Tenga en cuenta la densa apariencia |
Síntomas [ editar ]
A pesar de este exceso de formación ósea, las personas con osteopetrosis tienden a tener huesos más frágiles de lo normal. La osteopetrosis leve puede no causar síntomas y no presentar problemas. [4]
Sin embargo, las formas graves pueden dar lugar a ... [4]
- Crecimiento atrofiado , deformidad y mayor probabilidad de fracturas
- Los pacientes sufren anemia, infecciones recurrentes y hepatoesplenomegalia debido a la expansión ósea que conduce al estrechamiento de la médula ósea y la hematopoyesis extramedular.
- También puede provocar ceguera , parálisis facial y sordera , debido al aumento de la presión ejercida sobre los nervios por el hueso adicional.
- Morfología ósea cortical anormal
- Forma anormal de los cuerpos vertebrales.
- Anormalidad de la regulación de la temperatura.
- Anormalidad de las costillas.
- Anormalidad de la morfología de la epífisis vertebral.
- Dolor de huesos
- Parálisis del nervio craneal
- Craneosinostosis
- La discapacidad auditiva
- Hipocalcemia
| Condición | Calcio | Fosfato | Fosfatasa alcalina | Hormona paratiroidea | Comentarios |
|---|---|---|---|---|---|
| Osteopenia | inafectado | inafectado | normal | inafectado | disminución de la masa ósea |
| Osteopetrosis | inafectado | inafectado | elevado | no afectado[ cita requerida ] | huesos densos y gruesos también conocidos como huesos de mármol |
| Osteomalacia y raquitismo | disminuido | disminuido | elevado | elevado | huesos blandos |
| Osteitis fibrosa quística | elevado | disminuido | elevado | elevado | tumores marrones |
| Enfermedad de Paget del hueso | inafectado | inafectado | variable (dependiendo de la etapa de la enfermedad) | inafectado | arquitectura ósea anormal |
Osteopetrosis infantil maligna [ editar ]
La osteopetrosis autosómica recesiva (ARO), también conocida como osteopetrosis infantil maligna, es un tipo raro de displasia esquelética caracterizada por un patrón radiográfico distinto de aumento de la densidad general de los huesos con afectación fundamental de la porción medular. La osteopetrosis infantil se manifiesta típicamente en la infancia. El diagnóstico se basa principalmente en la evaluación clínica y radiográfica, confirmada por el análisis de genes cuando corresponde. [5]Como resultado de la obliteración medular del canal y la expansión ósea, puede producirse pancitopenia grave , compresión del nervio craneal y fracturas patológicas. El pronóstico es malo si no se trata. La radiografíaclásica.Las características incluyen, endobone o apariencia de "hueso dentro del hueso" en la columna vertebral, pelvis y fémures proximales, extremidades superiores y huesos tubulares cortos de la mano. Además, existe la deformidad del matraz Erlenmeyer tipo 2, que se caracteriza por la ausencia de modelado metafísico diafisial normal de los fémures distales con apariencia radiográfica anormal de hueso trabecular y bandas metafisarias radiolúcidas alternas. [5]
El diagnóstico precoz y precoz de la osteopetrosis infantil es importante para el tratamiento de las complicaciones, el asesoramiento genético y la institución oportuna del tratamiento adecuado, concretamente el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), que ofrece una modalidad de tratamiento satisfactoria para un porcentaje considerable de osteopetrosis infantil. [6] La mejora de las lesiones óseas radiográficas después del TCMH en la osteopetrosis infantil se ha propuesto como un indicador importante del éxito de la terapia. Algunas publicaciones con participantes limitados en el estudio han demostrado la resolución de la patología radiográfica esquelética después de un TCMH. [7] [8]
Osteopetrosis del adulto [ editar ]
Osteopetrosis autosómica dominante (ADO), también conocida como enfermedad de Albers-Schonberg . La mayoría no sabe que tiene este trastorno porque la mayoría de las personas no muestran ningún síntoma. Sin embargo, los que sí muestran síntomas, típicamente tendrán una curvatura de la columna vertebral ( escoliosis ) y múltiples fracturas óseas. Hay dos tipos de osteopetrosis en adultos basadas en las características radiográficas, bioquímicas y clínicas.
| Característica | Tipo i | Tipo II |
|---|---|---|
| Esclerosis del cráneo | Esclerosis marcada principalmente de la bóveda. | Esclerosis principalmente de la base. |
| Espina | No muestra signos de esclerosis. | Muestra la apariencia de la camiseta de rugger. |
| Pelvis | No endobones | Muestra endobones en la pelvis. |
| Riesgo de fractura | Bajo | Alto |
| Fosfato de ácido sérico | Normal | Muy alto |
Muchos pacientes tendrán dolores en los huesos. Los defectos son muy comunes e incluyen neuropatías debidas a atrapamiento de nervios craneales , osteoartritis y síndrome del túnel carpiano. Alrededor del 40% de los pacientes experimentarán fracturas recurrentes de sus huesos. El 10% de los pacientes tendrá osteomielitisde la mandíbula .
Causas [ editar ]
Los diversos tipos de osteopetrosis son causados por cambios genéticos (mutaciones) en uno de al menos diez genes. No hay nada que un padre pueda hacer antes, durante o después de un embarazo para causar osteopetrosis en un niño. [4]
Los genes asociados con la osteopetrosis están involucrados en el desarrollo y / o la función de los osteoclastos, células que destruyen el tejido óseo cuando el hueso viejo está siendo reemplazado por hueso nuevo (remodelación ósea). Este proceso es necesario para mantener los huesos fuertes y saludables. Las mutaciones en estos genes pueden conducir a osteoclastos anormales o tener muy pocos osteoclastos . Si esto sucede, el hueso viejo no puede descomponerse a medida que se forma el hueso nuevo, por lo que los huesos se vuelven demasiado densos y propensos a romperse. [4]
- Las mutaciones en el gen CLCN7 causan la mayoría de los casos de osteopetrosis autosómica dominante, 10-15% de los casos de osteopetrosis autosómica recesiva (la forma más grave) y todos los casos conocidos de osteopetrosis autosómica intermedia.
- Las mutaciones en el gen TCIRG1 causan aproximadamente el 50% de los casos de osteopetrosis autosómica recesiva .
- Las mutaciones en el gen IKBKG causan osteopetrosis ligada al X.
- Las mutaciones en otros genes son causas menos frecuentes de osteopetrosis.
- En alrededor del 30% de las personas afectadas, la causa es desconocida.
Normalmente, el crecimiento óseo es un equilibrio entre los osteoblastos (células que crean tejido óseo) y los osteoclastos (células que destruyen el tejido óseo). Las personas que padecen osteopetrosis tienen una deficiencia de osteoclastos, lo que significa que se está reabsorbiendo muy poco hueso, lo que da como resultado la creación de demasiado hueso.
Variación de genes [ editar ]
| Nombre | OMIM | Gene |
|---|---|---|
| OPTA1 | 607634 | Receptor LRP5 |
| OPTA2 | 166600 | Canal de cloruro CLCN7 |
| OPTB1 | 259700 | TCIRG1 ATPasa |
| OPTB2 | 259710 | RANKL |
| OPTB3 | 259730 | CA2 ( acidosis tubular renal ) |
| OPTB4 | 611490 | Canal de cloruro CLCN7 |
| OPTB5 | 259720 | Ubiquitina ligasa OSTM1 |
| OPTB6 | 611497 | Proteína adaptadora PLEKHM1 |
| OPTB7 | 612301 | TNFRSF11A (receptor RANK) |
Mecanismos [ editar ]
El crecimiento óseo normal se logra mediante un equilibrio entre la formación ósea por osteoblastos y la reabsorción ósea (degradación de la matriz ósea) por osteoclastos . [9] En la osteopetrosis, el número de osteoclastos se puede reducir, normal o aumentar. Lo más importante es que la disfunción de los osteoclastos media la patogénesis de esta enfermedad. [10]
La osteopetrosis es causada por mutaciones subyacentes que interfieren con la acidificación del pozo de reabsorción de osteoclastos , por ejemplo, debido a una deficiencia de la enzima anhidrasa carbónica codificada por el gen CA2 . [11] Los osteoclastos requieren la anhidrasa carbónica para la producción de protones. Sin esta enzima, se inhibe el bombeo de iones de hidrógeno y la reabsorción ósea por osteoclastos es defectuosa, ya que se necesita un ambiente ácido para disociar la hidroxiapatita de calcio de la matriz ósea. A medida que la reabsorción ósea falla mientras continúa la formación ósea, se forma un hueso excesivo. [12]
Las mutaciones en al menos nueve genes causan los diversos tipos de osteopetrosis. Las mutaciones en el gen CLCN7 son responsables de aproximadamente el 75 por ciento de los casos de osteopetrosis autosómica dominante , del 10 al 15 por ciento de los casos de osteopetrosis autosómica recesiva y todos los casos conocidos de osteopetrosis autosómica intermedia. Las mutaciones en el gen TCIRG1 causan alrededor del 50 por ciento de los casos de osteopetrosis autosómica recesiva. Las mutaciones en otros genes son causas menos comunes de formas autosómicas dominantes y autosómicas recesivas del trastorno. El tipo de osteopetrosis ligada al X , OL-EDA-ID, resulta de mutaciones en el gen IKBKG . En aproximadamente el 30 por ciento de todos los casos de osteopetrosis, se desconoce la causa de la afección. [13]
Los genes asociados con la osteopetrosis están involucrados en la formación, el desarrollo y la función de células especializadas llamadas osteoclastos . Estas células rompen el tejido óseo durante la remodelación ósea, un proceso normal en el que se extrae el hueso viejo y se crea un hueso nuevo para reemplazarlo. Los huesos se remodelan constantemente, y el proceso se controla cuidadosamente para garantizar que los huesos se mantengan fuertes y sanos. [13]
Las mutaciones en cualquiera de los genes asociados con la osteopetrosis conducen a osteoclastos anormales o faltantes . Sin los osteoclastos funcionales, el hueso viejo no se descompone a medida que se forma el hueso nuevo. Como resultado, los huesos a lo largo del esqueleto se vuelven inusualmente densos. Los huesos también son estructuralmente anormales, lo que los hace propensos a la fractura. Estos problemas con la remodelación ósea subyacen a todas las características principales de la osteopetrosis. [13]
Diagnóstico [ editar ]
El diagnóstico diferencial de la osteopetrosis incluye otros trastornos que producen osteosclerosis . Constituyen una amplia gama de trastornos con manifestaciones clínicas y radiológicamente diversas. Entre los diagnósticos diferenciales se encuentran las displasias hereditarias ostoesclerosantes, tales como; osteopetrosis neuropático infantil, osteopetrosis infantil con acidosis tubular renal, osteopetrosis infantil con inmunodeficiencia, osteopetrosis infantil con síndrome de deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD-III), picnodisostosis (osteopetrosis acro-osteolytica), osteopoikilosis ( síndrome de Buschke-Ollendorff ), striata osteopathia con esclerosis craneal , displasias esqueléticasesclerosantes mixtas, displasia diafisaria progresiva ( enfermedad de Camurati-Engelmann ), displasias esqueléticas esclerosantes relacionadas con SOST . [5] Además, el diagnóstico diferencial incluye afecciones adquiridas que inducen osteosclerosis, como metástasis osteosclerótica, en particular carcinomas de próstata y mama, enfermedad de Paget del hueso , mielofibrosis (trastorno primario o secundario a intoxicación o malignidad), enfermedad de Erdheim-Chester, osteosclerosis Tipos de osteomielitis , enfermedad de células falciformes , hipervitaminosis D e hipoparatiroidismo . [14]
Tratamiento [ editar ]
Fue la primera enfermedad genética tratada con trasplante de células madre hematopoyéticas (los osteoclastos se derivan de precursores hematopoyéticos). No existe cura, aunque se está investigando la terapia curativa con trasplante de médula ósea en ensayos clínicos. Se cree que la médula sana proporcionará al paciente células a partir de las cuales se desarrollarán los osteoclastos. [4] Si se producen complicaciones en los niños, los pacientes pueden ser tratados con vitamina D . El interferón gamma también ha demostrado ser eficaz y puede estar asociado a la vitamina D. La eritropoyetina se ha utilizado para tratar cualquier anemia asociada . Los corticosteroides pueden aliviar tanto la anemia como estimular la reabsorción ósea. Fracturas yLa osteomielitisse puede tratar como de costumbre. [4] El tratamiento para la osteopetrosis depende de los síntomas específicos presentes y la gravedad de cada persona. Por lo tanto, las opciones de tratamiento deben ser evaluadas de forma individual. El apoyo nutricional es importante para mejorar el crecimiento y también mejora la capacidad de respuesta a otras opciones de tratamiento. Una dieta deficiente en calcio ha sido beneficiosa para algunas personas afectadas. [4]
El tratamiento es necesario para la forma infantil: [4]
- La vitamina D ( calcitriol ) parece estimular los osteoclastos latentes, lo que estimula la resorción ósea
- El interferón gamma puede tener beneficios a largo plazo. Mejora la función de los glóbulos blancos (lo que lleva a menos infecciones), disminuye el volumen del hueso y aumenta el volumen de la médula ósea.
- La eritropoyetina se puede usar para la anemia y los corticosteroides para la anemia y para estimular la resorción ósea.
El trasplante de médula ósea (TMO) mejora algunos casos de osteopetrosis infantil severa asociada con insuficiencia de la médula ósea y ofrece la mejor oportunidad de supervivencia a largo plazo para las personas con este tipo. [4]
En la osteopetrosis pediátrica (infantil), a veces se necesita cirugía debido a las fracturas. La osteopetrosis en adultos generalmente no requiere tratamiento, pero las complicaciones de la afección pueden requerir intervención. La cirugía puede ser necesaria por razones estéticas o funcionales (como fracturas múltiples, deformidad y pérdida de la función) o por una enfermedad articular degenerativa grave. [4]
Pronóstico [ editar ]
La perspectiva a largo plazo para las personas con osteopetrosis depende del subtipo y la gravedad de la enfermedad en cada persona. Las formas infantiles severas de osteopetrosis se asocian con una esperanza de vida más corta, y la mayoría de los niños no tratados no sobreviven más allá de su primera década. El trasplante de médula ósea (BMT) parece haber curado a algunos bebés con enfermedad de inicio temprano. Sin embargo, el pronóstico a largo plazo después del trasplante es desconocido. Para aquellas personas que se inician en la infancia o la adolescencia, el efecto de la afección depende de los síntomas específicos (incluida la fragilidad de los huesos y la cantidad de dolor presente). La esperanza de vida en las formas de inicio adulto es normal. [15]
Prevalencia [ editar ]
Aproximadamente ocho a 40 niños nacen en los Estados Unidos cada año con el tipo de osteopetrosis infantil maligna. Una de cada 100,000 a 500,000 personas nace con esta forma de osteopetrosis. Se han encontrado tasas más altas en Dinamarca y Costa Rica. Los machos y las hembras se ven afectados en igual número. [dieciséis]
El tipo adulto de osteopetrosis afecta a aproximadamente 1,250 individuos en los Estados Unidos. Uno de cada 200,000 individuos está afectado por el tipo adulto de osteopetrosis. Se han encontrado tasas más altas en Brasil. Los machos y las hembras se ven afectados en igual número. [dieciséis]
Investigación reciente [ editar ]
- Terapia de reemplazo génico: la osteopetrosis rescata la administración de RANKL a ratones RANKL (- / -): una nueva terapia para el ARO humano dependiente de RANKL.
- Resultados: demostraron que la administración sistemática de RANKL durante 1 mes a ratones Rankl (- / -), que se parecen mucho a la enfermedad humana, mejoró significativamente el fenotipo óseo y tiene efectos beneficiosos en la médula ósea, el bazo y el timo; los principales efectos adversos surgen solo cuando los ratones reciben un tratamiento excesivo. En general, proporciona evidencia de que la administración farmacológica de RANKL representa la opción de tratamiento adecuada para los pacientes con ARO con deficiencia de RANKL, que se validará en un ensayo clínico piloto. [17]
Los medicamentos enumerados a continuación han sido aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) como productos huérfanos para el tratamiento de esta afección. Conozca más productos huérfanos.
- Interferon gamma-1b (Nombre de marca: Actimmune® ) - Fabricado por InterMune, Inc. Indicación aprobada por la FDA: demora en el avance de la enfermedad en pacientes con osteopetrosis maligna grave.
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