ALZEIMER DISEASE , CONTINUACIÓN I
Hipótesis tau
La hipótesis tau propone que las anomalías de la proteína tau inician la cascada de la enfermedad. [55] En este modelo, la tau hiperfosforilada comienza a emparejarse con otros hilos de tau. Eventualmente, forman ovillos neurofibrilares dentro de los cuerpos de las células nerviosas. [67] Cuando esto ocurre, los microtúbulos sedesintegran, destruyendo la estructura del citoesqueleto de la célula que colapsa el sistema de transporte de la neurona. [68] Esto puede resultar primero en disfunciones en la comunicación bioquímica entre las neuronas y más tarde en la muerte de las células. [69]
Otras hipótesis
Se ha propuesto una hipótesis neurovascular que establece que puede estar implicado un mal funcionamiento de la barrera hematoencefálica . [70] Las infecciones por espiroquetas también se han relacionado con la demencia. [71] [72]
La homeostasis celular de los biometales , como el cobre iónico, el hierro y el zinc, se altera en la EA, aunque no está claro si esto se produce o causa los cambios en las proteínas. Estos iones afectan y son afectados por tau, APP y APOE, [73] y su desregulación puede causar estrés oxidativo que puede contribuir a la patología. [74] [75] [76] [77] [78] La calidad de algunos de estos estudios ha sido criticada, [79] [80] y el vínculo sigue siendo controvertido. [81] La mayoría de los investigadores no apoyan una conexión causal con el aluminio. [80]
Fumar es un factor de riesgo significativo de la EA. [82] Los marcadores sistémicos del sistema inmunitario innatoson factores de riesgo para la EA de inicio tardío. [83]
Existe evidencia tentativa de que la exposición a la contaminación del aire puede ser un factor que contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [84]
Una hipótesis postula que la disfunción de los oligodendrocitos y su mielina asociada durante el envejecimiento contribuye al daño del axón, que luego causa la producción de amiloide y la hiperfosforilación de tau como efecto secundario. [85] [86]
La retrogénesis es una hipótesis médica sobre el desarrollo y progreso de la enfermedad de Alzheimer propuesta por Barry Reisberg en los años 80. [87] La hipótesis es que al igual que el feto atraviesa un proceso de neurodesarrollo que comienza con la neurulación y termina con la mielinización , los cerebros de las personas con AD pasan por un proceso de neurodegeneración inversa que comienza con la desmielinización y la muerte de los axones (materia blanca) y termina Con la muerte de la materia gris. [88] Del mismo modo, la hipótesis es que a medida que los bebés pasan por estados de desarrollo cognitivo , las personas con AD pasan por el proceso inverso de progresarDeterioro cognitivo . [87] Reisberg desarrolló la herramienta de evaluación de cuidados conocida como "FAST" (Functional Assessment Staging Tool) que dice que les permite a las personas que cuidan AD identificar las etapas de la progresión de la enfermedad y que brinda asesoramiento sobre el tipo de atención que se necesita en cada etapa. . [87] [89]
La asociación con la enfermedad celíaca no está clara, ya que un estudio de 2019 no encontró un aumento de la demencia en general en las personas con EC, mientras que una revisión de 2018 encontró una asociación con varios tipos de demencia, incluida la EA. [90] [91]
Fisiopatologia
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Neuropatología
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta pérdida da lugar a una atrofia grave de las regiones afectadas, incluida la degeneración en el lóbulo temporal y el lóbulo parietal , y partes de la corteza frontal y el giro cingulado . [92] La degeneración también está presente en los núcleos del tronco del encéfalo como el locus coeruleus . [93] Estudios con RM y PEThan documentado reducciones en el tamaño de regiones cerebrales específicas en personas con AD a medida que progresaron desde un deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer, y en comparación con imágenes similares de adultos mayores sanos. [94] [95]
Tanto las placas amiloides como los ovillos neurofibrilares son claramente visibles mediante microscopía en los cerebros de los afectados por la enfermedad de Alzheimer. [96] Las placas son densos, en su mayoría depósitos insolubles de péptido beta-amiloide y material celular fuera y alrededor de las neuronas. Los enredos (enredos neurofibrilares) son agregados de la proteína tau asociada a los microtúbulos, que se ha hiperfosforilado y se acumulan dentro de las propias células. Aunque muchas personas mayores desarrollan algunas placas y ovillos como consecuencia del envejecimiento, los cerebros de las personas con AD tienen un mayor número de ellas en regiones específicas del cerebro, como el lóbulo temporal. [97] Los cuerpos de Lewy no son raros en los cerebros de las personas con AD. [98]
Bioquímica
La enfermedad de Alzheimer se ha identificado como una enfermedad de plegamiento incorrecto de proteínas ( proteopatía ), causada por la acumulación de placa de proteína beta amiloide anormalmente plegada y proteína tau en el cerebro. [99] Las placas se componen de péptidos pequeños , de 39 a 43 aminoácidos de longitud, llamados beta amiloide (A β ). Un β es un fragmento de la proteína precursora de amiloide más grande (APP). APP es una proteína transmembrana que penetra a través de la membrana de la neurona. La APP es fundamental para el crecimiento de las neuronas, la supervivencia y la reparación posterior a la lesión.[100] [101]En la enfermedad de Alzheimer, la gamma secretasa y la beta secretasa actúan juntas en unproceso proteolíticoque hace que la APP se divida en fragmentos más pequeños. [102] Uno de estos fragmentos da lugar a fibrillas de beta amiloide, que luego forman grupos que se depositan fuera de las neuronas en formaciones densas conocidas como placas seniles . [96] [103]
La AD también se considera una tauopatía debido a la agregación anormal de la proteína tau . Cada neurona tiene un citoesqueleto , una estructura de soporte interno que se compone en parte de estructuras llamadas microtúbulos . Estos microtúbulos actúan como pistas, guiando nutrientes y moléculas desde el cuerpo de la célula hasta los extremos del axón y la espalda. Una proteína llamada tau estabiliza los microtúbulos cuando fosforilada , y por lo tanto se llama una proteína asociada a microtúbulos . En AD, tau sufre cambios químicos, volviéndose hiperfosforilados ; luego comienza a emparejarse con otros hilos, creando enredos neurofibrilaresy desintegrando el sistema de transporte de la neurona. [104] La tau patógena también puede causar la muerte neuronal a través de la desregulación de elementos transponibles . [105]
Mecanismo de enfermedad
No se conoce exactamente cómo las alteraciones de la producción y la agregación del péptido beta-amiloide dan lugar a la patología de la AD. [106] [107] La hipótesis amiloide tradicionalmente apunta a la acumulación de péptidos beta-amiloides como el evento central que desencadena la degeneración neuronal. La acumulación de fibrillas amiloides agregadas , que se cree que son la forma tóxica de la proteína responsable de la alteración de la homeostasis de los iones de calcio de la célula , induce la muerte celular programada ( apoptosis ). [108]También se sabe que A β se acumula selectivamente en la mitocondria. en las células de los cerebros afectados de Alzheimer, y también inhibe ciertas funciones enzimáticas y la utilización de la glucosa por las neuronas. [109]
Varios procesos inflamatorios y citoquinas también pueden tener un papel en la patología de la enfermedad de Alzheimer. La inflamación es un marcador general de daño tisular en cualquier enfermedad y puede ser secundaria al daño tisular en la enfermedad de Alzheimer o un marcador de una respuesta inmunológica. [110]Cada vez hay más evidencia de una fuerte interacción entre las neuronas y los mecanismos inmunológicos en el cerebro. La obesidad y la inflamación sistémica pueden interferir con los procesos inmunológicos que promueven la progresión de la enfermedad. [111]
Las alteraciones en la distribución de diferentes factores neurotróficos y en la expresión de sus receptores como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) se han descrito en AD. [112] [113]
Diagnóstico
La enfermedad de Alzheimer generalmente se diagnostica según el historial médico de la persona , el historial de familiares y las observaciones de comportamiento. La presencia de características neurológicas y neuropsicológicas características y la ausencia de condiciones alternativas es de apoyo. [114] [115] Las imágenes médicas avanzadas con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (IRM), y con tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o tomografía por emisión de positrones (PET) se pueden usar para ayudar a excluir otra patología cerebral o subtipos de demencia. [116]Además, puede predecir la conversión de etapas prodrómicas (deterioro cognitivo leve) a la enfermedad de Alzheimer. [117]
La evaluación del funcionamiento intelectual, incluidas las pruebas de memoria, puede caracterizar aún más el estado de la enfermedad. [22] Las organizaciones médicas han creado criterios de diagnóstico para facilitar y estandarizar el proceso de diagnóstico para los médicos en ejercicio. El diagnóstico puede confirmarse con una precisión muy alta post mortem cuando se dispone de material cerebral y se puede examinar histológicamente . [118]
Criterios
El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos y Accidentes Cerebrovasculares (NINCDS) y la enfermedad de Alzheimer y desórdenes Association (ADRDA, ahora conocida como la Asociación de Alzheimer ) establecieron los más comúnmente utilizados NINCDS-ADRDA Criterios de Alzheimer para el diagnóstico en 1984, [118] extensivamente actualizado en 2007. [119] Estos criterios requieren que la presencia de deterioro cognitivo y la sospecha de síndrome de demencia se confirmen mediante pruebas neuropsicológicas para un diagnóstico clínico de posible o probable EA. Una confirmación histopatológica que incluye un microscopio.Se requiere un examen del tejido cerebral para un diagnóstico definitivo. Buena fiabilidad y validez estadística.Se ha demostrado una entre los criterios diagnósticos y la confirmación histopatológica definitiva. [120] Ocho dominios intelectuales están más comúnmente deteriorados en la DA: memoria , lenguaje , habilidades de percepción , atención , habilidades motoras , orientación , resolución de problemas y habilidades funcionales ejecutivas . Estos dominios son equivalentes a los Criterios de Alzheimer NINCDS-ADRDA que se enumeran en elManual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM-IV-TR) publicado por la Asociación Americana de Psiquiatría . [121] [122]
Tecnicas
Las pruebas neuropsicológicas , como el examen de estado mini-mental(MMSE), se usan ampliamente para evaluar los trastornos cognitivos necesarios para el diagnóstico. Se necesitan arreglos de prueba más completos para una alta confiabilidad de los resultados, particularmente en las primeras etapas de la enfermedad. [123] [124] Por lo general, el examen neurológico en la AD temprana proporcionará resultados normales, a excepción del deterioro cognitivo obvio, que puede no diferir del que resulta de los procesos de otras enfermedades, incluidas otras causas de demencia.
Otros exámenes neurológicos son cruciales en el diagnóstico diferencialde la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades. [22] Las entrevistas con miembros de la familia también se utilizan en la evaluación de la enfermedad. Los cuidadores pueden proporcionar información importante sobre las habilidades de la vida diaria, así como sobre la disminución, con el tiempo, de la capacidad de la persona. función mental . [125] El punto de vista de un cuidador es particularmente importante, ya que una persona con AD generalmente desconoce sus propios déficits . [126] Muchas veces, las familias también tienen dificultades en la detección de los síntomas iniciales de demencia y pueden no comunicar información precisa a un médico. [127]
Las pruebas complementarias proporcionan información adicional sobre algunas características de la enfermedad o se usan para descartar otros diagnósticos. Los análisis de sangre pueden identificar otras causas de demencia que la EA [22]: causas que, en casos raros, pueden ser reversibles.[128] Es común realizar pruebas de función tiroidea , evaluar B12 , descartar sífilis , descartar problemas metabólicos (incluidas pruebas de función renal, niveles de electrolitos y diabetes), evaluar niveles de metales pesados (p. Ej., Plomo, mercurio) y anemia . (También es necesario descartar delirio ).
Se emplean pruebas psicológicas para la depresión , ya que la depresión puede ser concurrente con la EA (verDepresión de la enfermedad de Alzheimer ), un signo temprano de deterioro cognitivo [129] o incluso la causa. [130] [131]
Debido a la baja precisión, no se recomienda usar la exploración C-PIB-PET como una herramienta de diagnóstico temprano o para predecir el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer cuando las personas muestran signos de deterioro cognitivo leve (MCI). [132] El uso de los PETF-FDG PET scan, como prueba única, para identificar a las personas que pueden desarrollar la enfermedad de Alzheimer tampoco está respaldado por pruebas.
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