El síndrome de Alvarez es un trastorno médico en el cual el abdomen se inflama sin ninguna razón obvia, como el gas intestinal. Puede ser causada cuando los músculos de la pared abdominal superior se contraen y empujan los contenidos del abdomen hacia abajo y hacia delante. Puede ser un trastorno psicogénico . Fue descubierto y nombrado por Walter C. Alvarez a finales de los años cuarenta.
| Enfermedad de Alzheimer | |
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| Otros nombres | Enfermedad de Alzheimer, Alzheimer |
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| Comparación de un cerebro de edad normal (izquierda) y el cerebro de una persona con Alzheimer (derecha). Se señalan las características que separan a los dos. | |
| Especialidad | Neurología |
| Los síntomas | Dificultad para recordar eventos recientes, problemas con el lenguaje ,desorientación , cambios de humor [1] [2] |
| Inicio habitual | Mayores de 65 años [3] |
| Duración | A largo plazo [2] |
| Causas | Mal entendido [1] |
| Factores de riesgo | Genética , lesiones en la cabeza ,depresión , hipertensión [1] [4] |
| Metodo de diagnostico | Basado en los síntomas y pruebas cognitivas después de descartar otras posibles causas [5] |
| Diagnóstico diferencial | Envejecimiento normal [1] |
| Medicación | Inhibidores de la acetilcolinesterasa ,antagonistas del receptor de NMDA(pequeño beneficio) [6] |
| Pronóstico | Esperanza de vida 3–9 años [7] |
| Frecuencia | 29.8 millones (2015) [2] [8] |
| Muertes | 1.9 millones (2015) [9] |
La enfermedad de Alzheimer ( EA ), también llamada simplemente enfermedad de Alzheimer , es una enfermedad neurodegenerativa crónica que generalmente comienza lentamente y empeora gradualmente con el tiempo. [1] [2] Es la causa de 60 a 70% de los casos de demencia . [1] [2] El síntoma temprano más común es la dificultad para recordar eventos recientes . [1] A medida que avanza la enfermedad, los síntomas pueden incluir problemas con el lenguaje , desorientación (lo que incluye perderse fácilmente), cambios de humor , pérdida de motivación , no administración del cuidado personal, y problemas de comportamiento . [1] [2] A medida que la condición de una persona disminuye, a menudo se retiran de la familia y la sociedad. [1] Gradualmente, las funciones corporales se pierden, lo que finalmente lleva a la muerte. [10] Aunque la velocidad de progresión puede variar, la esperanza de vida típica después del diagnóstico es de tres a nueve años. [7] [11]
La causa de la enfermedad de Alzheimer es poco conocida. [1] Se cree que aproximadamente el 70% del riesgo se hereda de los padres de una persona con muchos genesinvolucrados. [4] Otros factores de riesgo incluyen antecedentes de lesiones en la cabeza , depresión e hipertensión . [1] El proceso de la enfermedad se asocia con placas y ovillos neurofibrilares en el cerebro . [4] Un diagnóstico probable se basa en la historia de la enfermedad y las pruebas cognitivas con imágenes médicas y análisis de sangrePara descartar otras posibles causas. [5] Los síntomas iniciales a menudo se confunden con el envejecimiento normal. [1] Se necesita un examen del tejido cerebral para un diagnóstico definitivo. [4] El ejercicio físico y mental , y evitar la obesidad pueden disminuir el riesgo de AD; sin embargo, la evidencia para apoyar estas recomendaciones es débil. [4] [12] No hay medicamentos o suplementos que hayan demostrado disminuir el riesgo. [13]
Ningún tratamiento detiene o revierte su progresión, aunque algunos pueden mejorar temporalmente los síntomas. [2] Las personas afectadas dependen cada vez más de los demás para recibir asistencia, lo que a menudo supone una carga para el cuidador . [14] Las presiones pueden incluir elementos sociales, psicológicos, físicos y económicos. [14] Los programas de ejercicios pueden ser beneficiosos con respecto a las actividades de la vida diaria y pueden mejorar los resultados. [15] Los problemas de comportamiento o la psicosis debida a la demencia a menudo se tratan con antipsicóticos , pero esto generalmente no se recomienda, ya que hay pocos beneficios con un mayor riesgo de muerte prematura. [16] [17]
En 2015, había aproximadamente 29.8 millones de personas en todo el mundo con AD. [2] [8] La mayoría de las veces comienza en personas mayores de 65 años, aunque 4 a 5% de los casos son Alzheimer de inicio temprano . [3] Afecta a alrededor del 6% de las personas mayores de 65 años. [1] En 2015, la demencia causó aproximadamente 1.9 millones de muertes. [9] Fue descrito por primera vez por el psiquiatra y patólogo alemán Alois Alzheimer en 1906. [18] En los países desarrollados , la enfermedad de Alzheimer es una de las enfermedades más costosas desde el punto de vista financiero.
Signos y síntomas
Etapas de la enfermedad de Alzheimer [21]
- Efectos del envejecimiento en la memoria pero no en la enfermedad de Alzheimer.
- Olvidando cosas de vez en cuando
- Perder los artículos a veces
- Pérdida de memoria menor a corto plazo
- Sin recordar detalles exactos.
- Etapa temprana de la enfermedad de Alzheimer
- No recordar episodios de olvido.
- Olvida nombres de familiares o amigos.
- Los cambios solo pueden ser notados por amigos cercanos o familiares
- Alguna confusión en situaciones fuera de lo familiar.
- Alzheimer etapa media
- Mayor dificultad para recordar información recién aprendida.
- Profundizando la confusión en muchas circunstancias.
- Problemas con el sueño
- Problemas para determinar su ubicación
- Etapa tardía de Alzheimer
- Pobre capacidad de pensar.
- Problemas para hablar
- Repite las mismas conversaciones
- Más abusivo, ansioso, o paranoico.
El curso de la enfermedad se divide en cuatro etapas, con un patrón progresivo de la cognitiva y funcional deterioro.
Pre-demencia
Los primeros síntomas a menudo se atribuyen erróneamente al envejecimiento o al estrés . [22] Las pruebas neuropsicológicas detalladas pueden revelar dificultades cognitivas leves hasta ocho años antes de que una persona cumpla con los criterios clínicos para el diagnóstico de EA. [23] Estos síntomas tempranos pueden afectar las actividades más complejas de la vida diaria . [24] El déficit más notable es la pérdida de memoria a corto plazo , que se presenta como una dificultad para recordar los hechos recientemente aprendidos y la incapacidad para adquirir información nueva. [23] [25]
Los problemas sutiles con las funciones ejecutivas de atención , planificación , flexibilidad y pensamiento abstracto , o deficiencias en la memoria semántica (memoria de significados y relaciones conceptuales) también pueden ser sintomáticos de las primeras etapas de la EA. [23] La apatía se puede observar en esta etapa y sigue siendo el síntoma neuropsiquiátrico más persistente en todo el curso de la enfermedad. [26] Los síntomas depresivos, la irritabilidad y la reducción de la conciencia de las dificultades sutiles de la memoria también son comunes. [27] La etapa preclínica de la enfermedad también se ha denominado deterioro cognitivo leve(MCI). [25]A menudo se encuentra que esta es una etapa de transición entre el envejecimiento normal y la demencia . La MCI puede presentarse con una variedad de síntomas, y cuando la pérdida de memoria es el síntoma predominante, se denomina "MCI amnésica" y se ve con frecuencia como una etapa prodrómica de la enfermedad de Alzheimer. [28]
Temprano
En las personas con AD, el deterioro creciente del aprendizaje y la memoria conduce finalmente a un diagnóstico definitivo. En un pequeño porcentaje, las dificultades con el lenguaje, las funciones ejecutivas, la percepción ( agnosia ) o la ejecución de movimientos ( apraxia ) son más prominentes que los problemas de memoria. [29] AD no afecta a todas las capacidades de memoria por igual. Se ven afectados los recuerdos más antiguos de la vida de la persona ( memoria episódica ), los hechos aprendidos ( memoria semántica ) y la memoria implícita (la memoria del cuerpo sobre cómo hacer las cosas, como usar un tenedor para comer o beber de un vaso) en menor medida que los nuevos hechos o recuerdos. [30][31]
Los problemas del lenguaje se caracterizan principalmente por un vocabulario reducido y una disminución de la fluidez de las palabras , lo que lleva a un empobrecimiento general del lenguaje oral y escrito . [29] [32] En esta etapa, la persona con Alzheimer suele ser capaz de comunicar ideas básicas de manera adecuada. [29] [32] [33]Mientras se realizan tareas de motricidad fina , como escribir, dibujar o vestir, pueden presentarse ciertas dificultades de planificación y coordinación del movimiento (apraxia), pero generalmente pasan desapercibidas. [29]A medida que avanza la enfermedad, las personas con AD a menudo pueden continuar realizando muchas tareas de forma independiente, pero pueden necesitar asistencia o supervisión con las actividades más exigentes cognitivamente. [29]
Moderar
El deterioro progresivo eventualmente dificulta la independencia, ya que los sujetos no pueden realizar las actividades más comunes de la vida diaria. [29] Las dificultades en el habla se hacen evidentes debido a la incapacidad de recordar el vocabulario , lo que conduce a frecuentes sustituciones de palabras incorrectas ( parafasias ). Las habilidades de lectura y escritura también se pierden progresivamente. [29] [33] Las secuencias motoras complejas se vuelven menos coordinadas a medida que pasa el tiempo y la AD avanza, por lo que aumenta el riesgo de caídas. [29] Durante esta fase, los problemas de memoria empeoran y la persona puede no reconocer a sus familiares cercanos. [29] La memoria a largo plazo , que antes estaba intacta, se deteriora. [29]
Los cambios conductuales y neuropsiquiátricos se vuelven más frecuentes. Las manifestaciones comunes son vagabundeo , irritabilidad y afecto lábil , que conducen a llanto, arrebatos de agresiones no premeditadas o resistencia a los cuidados. [29] También puede aparecer el ocaso . [34] Aproximadamente el 30% de las personas con AD desarrollan identificaciones erróneas ilusorias y otros síntomas delirantes . [29] Los sujetos también pierden el conocimiento de su proceso de enfermedad y sus limitaciones ( anosognosia ). [29] Se puede desarrollar incontinencia urinaria . [29]Estos síntomas crean estrés para los familiares y cuidadores, que pueden reducirse al trasladar a la persona de la atención domiciliaria a otros centros de atención a largo plazo . [29] [35]
Avanzado
Durante las etapas finales, el paciente depende completamente de los cuidadores. [29] El lenguaje se reduce a frases simples o incluso a palabras sueltas, lo que eventualmente lleva a la pérdida completa del habla. [29] [33] A pesar de la pérdida de habilidades del lenguaje verbal, las personas a menudo pueden entender y devolver señales emocionales. Aunque la agresividad aún puede estar presente, la apatía extrema y el agotamiento son síntomas mucho más comunes. Las personas con enfermedad de Alzheimer finalmente no podrán realizar ni siquiera las tareas más simples de forma independiente; La masa muscular y la movilidad se deterioran hasta el punto en que están en cama e incapaces de alimentarse. La causa de la muerte suele ser un factor externo, como la infección deúlceras por presión o neumonía , no la enfermedad en sí. [29]
Porque
La causa de la mayoría de los casos de Alzheimer aún se desconoce, a excepción del 1% al 5% de los casos en los que se han identificado diferencias genéticas. [36] [37] Existen varias hipótesis en conflicto que tratan de explicar la causa de la enfermedad.
Genético
La heredabilidad genética de la enfermedad de Alzheimer (y sus componentes de memoria), según las revisiones de estudios de gemelos y familiares, varía entre el 49% y el 79%. [38] Alrededor del 0,1% de los casos son formas familiares de herencia dominante autosómica (no ligada al sexo ) , que se inician antes de los 65 años. [39] Esta forma de la enfermedad se conoce como enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana . La mayoría de la EA familiar autosómica dominante puede atribuirse a mutaciones en uno de tres genes: aquellos que codifican la proteína precursora de amiloide (APP) y las presenilinas 1 y 2. [40]La mayoría de las mutaciones en los genes APP y presenilina aumentan la producción de una pequeña proteína llamada Aβ 42, que es el componente principal de las placas seniles . [41] Algunas de las mutaciones simplemente alteran la relación entre Aβ42 y las otras formas principales, particularmente Aβ40, sin aumentar los niveles de Aβ42. [42] Otros dos genes asociados con la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante son ABCA7 y SORL1 . [43]
La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer no exhiben herencia autosómica dominante y se denominan EA esporádica, en la cual las diferencias ambientales y genéticas pueden actuar como factores de riesgo . El factor de riesgo genético más conocido es la herencia del alelo ε4 de la apolipoproteína E (APOE). [44] [45] Entre el 40 y el 80% de las personas con AD posee al menos un alelo APOEε4. [45] El alelo APOEε4 aumenta el riesgo de la enfermedad en tres veces en heterocigotos y en 15 veces en homocigotos. [39] Al igual que muchas enfermedades humanas, los efectos ambientales y los modificadores genéticos resultan en una penetrancia incompleta. Por ejemplo, ciertas poblaciones nigerianas no muestran la relación entre la dosis de APOEε4 y la incidencia o la edad de inicio de la enfermedad de Alzheimer observada en otras poblaciones humanas. [46] [47] Los intentos iniciales para detectar hasta 400 genes candidatos para la asociación con la AD esporádica de inicio tardío (LOAD) dieron como resultado un bajo rendimiento. [39] [40] Estudios de asociación de genoma más recientes (GWAS) han encontrado 19 áreas en genes que parecen afectar el riesgo. [48] Estos genes incluyen: CASS4 , CELF1 , FERMT2 , HLA-DRB5 , INPP5D , MEF2C , NME8 , PTK2B, SORL1 , ZCWPW1 , SlC24A4 , CLU , PICALM , CR1 , BIN1 , MS4A , ABCA7 , EPHA1 y CD2AP . [48]
Los alelos en el gen TREM2 se han asociado con un riesgo 3 a 5 veces mayor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. [49] [50] Un mecanismo de acción sugerido es que en algunas variantes de los glóbulos blancos de TREM2 en el cerebro ya no se puede controlar la cantidad de beta amiloide presente. Muchos SNP están asociados con la enfermedad de Alzheimer con un estudio de 2018 que agrega 30 SNP al diferenciar la AD en 6 categorías, que incluyen memoria, lenguaje, visoespacial y funcionamiento ejecutivo. [51]
Hipótesis colinérgica
La más antigua, en la que se basan la mayoría de las terapias farmacológicas actualmente disponibles, es la hipótesis colinérgica , [52] que propone que la EA es causada por la síntesis reducida del neurotransmisor acetilcolina . La hipótesis colinérgica no ha mantenido el apoyo generalizado, en gran parte porque los medicamentos destinados a tratar la deficiencia de acetilcolina no han sido muy efectivos. [53]
Hipótesis amiloide
En 1991, la hipótesis amiloide postulaba que los depósitos beta-amiloides extracelulares (A β ) son la causa fundamental de la enfermedad. [54] [55] El apoyo a este postulado proviene de la ubicación del gen para la proteína precursora de amiloide (APP) en el cromosoma 21 , junto con el hecho de que las personas con trisomía 21 ( síndrome de Down ) que tienen una copia del gen adicional casi universalmente Exhibir al menos los primeros síntomas de AD a los 40 años de edad. [56] [57] También, una isoforma específica de apolipoproteína, APOE4, es un importante factor de riesgo genético para la EA. Si bien las apolipoproteínas mejoran la descomposición del beta amiloide, algunas isoformas no son muy efectivas en esta tarea (como APOE4), lo que lleva a un exceso de acumulación de amiloide en el cerebro. [58] Otra evidencia proviene del hallazgo de que losratones transgénicos que expresan una forma mutante del gen APP humano desarrollan placas de amiloide fibrilar y una patología cerebral similar al Alzheimer con déficits de aprendizaje espacial. [59]
Se encontró una vacuna experimental para eliminar las placas amiloides en los primeros ensayos en humanos, pero no tuvo ningún efecto significativo sobre la demencia. [60] Se ha llevado a los investigadores a sospechar que los oligómeros no β de la placa A (agregados de muchos monómeros) son la forma patógena primaria de A β . Estos oligómeros tóxicos, también conocidos como ligandos difusibles derivados de amiloide (ADDL), se unen a un receptor de superficie en las neuronas y cambian la estructura de la sinapsis, interrumpiendo así la comunicación neuronal. [61] Un receptor para los oligómeros A β puede ser la proteína priónica , la misma proteína que se ha relacionado con la enfermedad de las vacas locas y la condición humana relacionada,Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , lo que potencialmente vincula el mecanismo subyacente de estos trastornos neurodegenerativos con el de la enfermedad de Alzheimer. [62]
En 2009, esta teoría se actualizó, lo que sugiere que un pariente cercano de la proteína beta-amiloide, y no necesariamente el beta-amiloide en sí, puede ser un culpable importante de la enfermedad. La teoría sostiene que un mecanismo relacionado con el amiloide que poda las conexiones neuronales en el cerebro en la fase de rápido crecimiento de la vida temprana puede ser desencadenado por procesos relacionados con el envejecimiento en la vida posterior para causar el deterioro neuronal de la enfermedad de Alzheimer. [63] N-APP, un fragmento de APP del extremo N del péptido , es adyacente a beta-amiloide y se escinde de APP por una de las mismas enzimas. La N-APP desencadena la ruta de autodestrucción al unirse a un receptor neuronal llamado receptor de muerte 6 (DR6, también conocido como TNFRSF21 ). [63]El DR6 está altamente expresado en las regiones del cerebro humano más afectadas por el Alzheimer, por lo que es posible que la vía N-APP / DR6 pueda ser secuestrada en el cerebro envejecido para causar daño. En este modelo, el beta-amiloide desempeña un papel complementario, al deprimir la función sináptica.
A principios de 2017, se suspendió un ensayo de verubecestat , que inhibe la proteína beta-secretasaresponsable de crear la proteína beta-amiloide, ya que un panel independiente no encontró "prácticamente ninguna posibilidad de encontrar un efecto clínico positivo". [64] En 2018 y 2019, más ensayos, incluido el aducanumab que redujeron las concentraciones de beta amiloide, fracasaron, lo que llevó a algunos a cuestionar la validez de la hipótesis amiloide.
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