| Síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial | |
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| Otros nombres | síndrome de agotamiento de ADNmt |
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| El síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial se hereda de manera autosómica recesiva | |
El síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial ( MDSo MDDS ) es cualquiera de un grupo de trastornos autosómicos recesivos que causan una disminución significativa del ADN mitocondrial en los tejidos afectados. Los síntomas pueden ser cualquier combinación de miopatía, hepatopática o encefalomiopática . [1] Estos síndromes afectan el tejido en el músculo, el hígado o ambos, el músculo y el cerebro, respectivamente. La condición suele ser fatal en la infancia y la niñez temprana, aunque algunos han sobrevivido hasta la adolescencia con la variante miopática y algunos han sobrevivido hasta la edad adulta con la variante encefalomiopática SUCLA2. [2] [3]Actualmente no hay tratamiento curativo para ninguna forma de MDDS, aunque algunos tratamientos preliminares han mostrado una reducción de los síntomas.
Signos y síntomas [ editar ]
Todas las formas de MDDS son muy raras. MDDS causa una amplia gama de síntomas, que pueden aparecer en recién nacidos, bebés, niños o adultos, según la clase de MDDS; dentro de cada clase los síntomas también son diversos. [5]
En la MDDS asociada con mutaciones en TK2 , los bebés generalmente se desarrollan normalmente, pero a los dos años de edad comienzan a aparecer los síntomas de debilidad muscular general (llamada " hipotonía "), cansancio, falta de resistencia y dificultad para alimentarse. Algunos niños pequeños comienzan a perder el control de los músculos de la cara, la boca y la garganta, y pueden tener dificultad para tragar. Las habilidades motoras que se han aprendido pueden perderse, pero generalmente el funcionamiento del cerebro y la capacidad de pensar no se ven afectados. [5]
En la MDDS asociada con mutaciones en SUCLA2 o SUCLG1 que afectan principalmente el cerebro y los músculos, la hipotonía generalmente surge en los bebés antes de los 6 meses de edad, sus músculos comienzan a desaparecer y hay un retraso en el aprendizaje psicomotor (aprendizaje de habilidades básicas como caminar, hablar , y movimiento intencional, coordinado). La columna vertebral a menudo comienza a curvarse ( escoliosiso cifosis ), y el niño a menudo tiene movimientos anormales ( distonía , atetosis o corea ), dificultad para alimentarse, reflujo ácido , pérdida de audición, crecimiento atrofiado y dificultad para respirar que puede provocar infecciones pulmonares frecuentes. Algun tiempoSe desarrolla la epilepsia . [5]
En el MDDS asociado con mutaciones en RRM2B que afectan principalmente el cerebro y el músculo, nuevamente se presenta hipotonía en los primeros meses, síntomas de acidosis láctica como náuseas, vómitos y respiración rápida y profunda, falta de crecimiento, incluida la cabeza pequeña, retraso o regresión En movimiento, y la pérdida de audición. Muchos sistemas del cuerpo se ven afectados. [5] [6] El caso de Charlie Gard se asoció con esta forma secundaria de la enfermedad.
En las MDDS asociadas con mutaciones en DGUOK que afectan principalmente al cerebro y al hígado, existen dos formas. Hay una forma de inicio temprano en la que los síntomas surgen de problemas en muchos órganos en la primera semana de vida, especialmente los síntomas de la acidosis láctica y el bajo nivel de azúcar en la sangre. A las pocas semanas de nacer, pueden desarrollar insuficiencia hepática y la ictericia y la inflamación abdominal asociadas, y muchos problemas neurológicos, como retrasos y regresión del desarrollo, y movimientos oculares no controlados . Rara vez dentro de esta clase de enfermedades ya raras, los síntomas relacionados con la enfermedad hepática aparecen más tarde en la infancia o en la infancia. [5]
En la MDDS asociada con mutaciones en el MPV17 que afectan principalmente al cerebro y al hígado, los síntomas son similares a los causados por DGUOK y también emergen poco después del nacimiento, generalmente con menos problemas neurológicos y menos graves. Hay un subgrupo de personas de ascendencia navajo que desarrollan neurohepatopatía navajo, quienes además de estos síntomas también tienen huesos rotos que no causan dolor, manos o pies deformes y problemas con sus córneas . [5]
En las MDDS asociadas con mutaciones en POLG que afectan principalmente al cerebro y al hígado, [7] los síntomas son muy diversos y pueden surgir en cualquier momento desde poco después del nacimiento hasta la vejez. Los primeros signos de la enfermedad, que incluyen convulsiones intratables y el no cumplir con hitos significativos del desarrollo, generalmente ocurren en la infancia, después del primer año de vida, pero a veces hasta en el quinto año. Los síntomas primarios de la enfermedad son retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual progresiva , hipotonía (bajo tono muscular), espasticidad (rigidez de las extremidades) que puede conducir a cuadriplejia y demencia progresiva . Las convulsiones pueden incluir epilepsia parcial continua, un tipo de convulsión que consiste en tirones mioclónicos (musculares) repetidos. También puede ocurrir atrofia óptica , lo que a menudo conduce a la ceguera . También puede ocurrir pérdida de audición . Además, aunque los signos físicos de disfunción hepática crónica pueden no estar presentes, muchas personas sufren insuficiencia hepática que conduce a insuficiencia hepática. [8] [9]
En el MDDS asociado con mutaciones en PEO1 / C10orf2 que afectan principalmente al cerebro y al hígado, los síntomas aparecen poco después del nacimiento o en la infancia temprana, con hipotonía, síntomas de acidosis láctica, hígado agrandado, problemas de alimentación, falta de crecimiento y retraso del psicomotor. habilidades. Neurológicamente, el desarrollo se ralentiza o se detiene, y surge la epilepsia, al igual que los problemas sensoriales, como la pérdida del control ocular y la sordera, y los problemas neuromusculares, como la falta de reflejos, la atrofia muscular y las contracciones, y la epilepsia. [5]
En las MDDS asociadas con mutaciones en los genes asociados con mutaciones en ECGF1 / TYMP que afectan principalmente al cerebro y al tracto gastrointestinal, los síntomas pueden aparecer en cualquier momento durante los primeros cincuenta años de vida; la mayoría de las veces, emergen antes de que la persona cumpla los 20 años. La pérdida de peso es común, al igual que la falta de capacidad del estómago y los intestinos para expandirse y contraerse automáticamente y, por lo tanto, moverse a través de ella (llamada motilidad gastrointestinal ); esto lleva a sentirse lleno solo después de comer pequeñas cantidades de alimentos, náuseas, reflujo ácido, todas las personas afectadas desarrollan pérdida de peso y dismotilidad gastrointestinal progresiva que se manifiesta como saciedad temprana, náuseas, diarrea, vómitos y dolor de estómago e hinchazón. Las personas también desarrollan neuropatía., con debilidad y hormigueo. A menudo hay problemas oculares y discapacidad intelectual. [5]
Causas [ editar ]
Las MDDS son causadas por mutaciones genéticas que pueden heredarse de los padres o pueden formarse espontáneamente durante el desarrollo del feto. [5]
La MDS miopática está fuertemente correlacionada con una variedad de mutaciones en el gen TK2 , ya que se observa una reducción de la actividad de TK2 a menos del 32% en las personas con MDS encontradas con la mutación. Debido a que TK2 desempeña un papel clave en las vías de recuperación mitocondrial de varios trifosfatos de desoxirribonucleósidos (dNTP), una actividad reducida conduciría a menos ciclos de nucleótidos. Esta falta de reciclaje de nucleótidos es perjudicial ya que las mitocondrias no pueden sintetizar desoxinucleótidos completamente nuevos, y la membrana interna de las mitocondrias impide que entren los nucleótidos cargados negativamente del citosol. [10]
El gen SUCLA2 codifica para la subunidad beta de SCS-A. Esta enzima cataliza la síntesis de succinato y coenzima A en succinil-CoA, pero también está asociada con el complejo formado por el nucleósido difosfato quinasa (NDPK) en el último paso de la ruta de recuperación del dNTP. [11]
El gen RRM2B , que se expresa en el núcleo celular , codifica una de las dos versiones de la subunidad R2 de la ribonucleótido reductasa , que genera los precursores de nucleótidos necesarios para la replicación del ADN al reducir los difosfatos de ribonucleósidos a los difosfatos deoxirribonucleósidos. La versión de R2 codificada por RRM2B es inducida por TP53 , y es necesaria para la reparación normal del ADN y la síntesis de ADNmt en células no proliferativas. La otra forma de R2 se expresa solo en células en división. [12]
El gen DGUOK codifica para la desoxiguanosina quinasa mitocondrial (dGK), que cataliza la fosforilación de desoxirribonucleósidos en nucleótidos. [13] POLG codifica para la subunidad catalítica pol γA, que forma parte de la ADN polimerasa mitocondrial. [14]
Otras causas son mutaciones de timidina fosforilasa (TyMP), succinato-CoA ligasa, subunidad alfa ( SUCLG1 ) y PEO1 / twinkle (C10orf2). [3] [15]
Diagnóstico [ editar ]
La MDDS se diagnostica en función de los síntomas sistémicos que se presentan en los bebés, seguidos de un examen clínico y pruebas de laboratorio (por ejemplo, los niveles altos de lactato son comunes) en las imágenes médicas, y generalmente se confirman y se identifican formalmente mediante pruebas genéticas. [5]
Clasificación [ editar ]
MDDS es un grupo de trastornos genéticos que comparten una patología común: la falta de ADN funcional en las mitocondrias . [5] Generalmente hay cuatro clases de MDDS: [5]
- una forma que afecta principalmente al músculo asociado con mutaciones en el gen TK2 ;
- una forma que afecta principalmente el cerebro y los músculos asociados con mutaciones en los genes SUCLA2 , SUCLG1 o RRM2B ;
- una forma que afecta principalmente el cerebro y el hígado asociados con mutaciones en DGUOK , MPV17 , POLG o TWNK (también llamado PEO1 ); y
- una forma que afecta principalmente el cerebro y el tracto gastrointestinal asociado con mutaciones en ECGF1 (también llamado TYMP ).
Tratamiento [ editar ]
No hay tratamientos para la MDDS, pero algunos de los síntomas se pueden controlar. Para los sobrevivientes que viven con MDDS, existen medicamentos para controlar la epilepsia , y la terapia física puede ayudar con el control muscular. Los trasplantes de hígado pueden beneficiar a las personas con afectación hepática. [5]
Pronóstico [ editar ]
Forma miopática [ editar ]
La forma miopática relacionada con TK2 da como resultado debilidad muscular, progresa rápidamente, lo que lleva a la insuficiencia respiratoria y la muerte a los pocos años de su inicio. La causa más común de muerte es la infección pulmonar. Sólo unas pocas personas han sobrevivido a la infancia tardía y la adolescencia. [5]
Forma Encephalomyopathic [ editar ]
Las formas relacionadas con SUCLA2 y RRM2B causan deformidades en el cerebro. [5] Un estudio de 2007 basado en 12 casos de las Islas Feroe (donde hay una incidencia relativamente alta debido a un efecto fundador) sugirió que el resultado es a menudo deficiente con letalidad temprana. [16] Estudios más recientes (2015) con 50 personas con mutaciones de SUCLA2, con un rango de 16 mutaciones diferentes, muestran una alta variabilidad en los resultados con un número de personas que sobreviven a la edad adulta (la supervivencia media fue de 20 años. Hay evidencia significativa (p = 0.020) que las personas con mutaciones sin sentido tienen tasas de supervivencia más largas, lo que podría significar que parte de la proteína resultante tiene cierta actividad enzimática residual.[2]
Se han notificado mutaciones en RRM2B en 16 bebés con SMD encefalomiopático grave que se asocia con un inicio temprano (neonatal o infantil), presentación en varios órganos y mortalidad durante la infancia. [5]
Forma hepatópatas [ editar ]
Las formas relacionadas con DGUOK , POLG y MPV17 causan defectos en el hígado. [5] La disfunción hepática es progresiva en la mayoría de los individuos con ambas formas de SMD relacionado con DGUOK y es la causa más común de muerte. Para los niños con la forma multiorgánica, el trasplante de hígado no proporciona ningún beneficio de supervivencia. [17]
La enfermedad hepática generalmente progresa a insuficiencia hepática en niños afectados con MDS relacionado con MPV17 y el trasplante de hígado sigue siendo la única opción de tratamiento para la insuficiencia hepática. Aproximadamente la mitad de los niños afectados informados no se sometieron a trasplante de hígado y murieron debido a una insuficiencia hepática progresiva, la mayoría durante la infancia o la primera infancia. Se informó que algunos niños sobrevivieron sin trasplante de hígado. [18]
Investigación [ editar ]
La terapia de derivación de nucleósidos es un tratamiento experimental destinado a restablecer los niveles normales de desoxirribonucleótidos (dNTP) en las mitocondrias .
| Sindrome de alport | |
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| Efecto de la pérdida auditiva del síndrome de Alport en un niño de 13 años | |
| Especialidad | Genética Médica  |
El síndrome de Alport es un trastorno genético [1] que afecta a aproximadamente 1 de cada 5,000-10,000 niños [2] , caracterizado por glomerulonefritis , enfermedad renal en etapa terminal y pérdida de audición. [3] El síndrome de Alport también puede afectar los ojos, aunque los cambios no suelen afectar la vista, excepto cuando se producen cambios en el cristalino en la vida posterior. La sangre en la orina es universal. La proteinuria es una característica a medida que avanza la enfermedad renal.
El trastorno fue identificado por primera vez en una familia británica por el médico Cecil A. Alport en 1927. [4] [5] El Síndrome de Alport también tuvo la etiqueta de nefritis hereditaria , pero esto es engañoso, ya que existen muchas otras causas de enfermedad renal hereditaria. 'nefritis'.
El síndrome de Alport es causado por un defecto hereditario en el colágeno de tipo IV, un material estructural que se necesita para la función normal de diferentes partes del cuerpo. Dado que el colágeno de tipo IV se encuentra en los oídos, los ojos y los riñones, esto explica por qué el síndrome de Alport afecta a diferentes partes del cuerpo aparentemente no relacionadas (oídos, ojos, riñones, etc.).
Signos y síntomas [ editar ]
Estas descripciones se refieren al síndrome 'clásico' de Alport, que generalmente causa una enfermedad significativa en adultos jóvenes o en la vida infantil tardía. [6] Algunas personas, generalmente con mutaciones leves o estado de "portador", desarrollan la enfermedad más tarde o muestran solo algunas de las características de la enfermedad clásica.
Hematuria y proteinuria [ editar ]
La sangre en la orina es una característica habitual del síndrome de Alport desde la infancia temprana, identificable en tiras reactivas de orina . En niños pequeños, pueden ocurrir episodios de hematuria visible (macroscópica) . La proteína comienza a aparecer en la orina a medida que avanza la enfermedad. Esto ahora se considera como una indicación para el tratamiento con inhibidores de la ECA.
La pérdida de audición [ editar ]
El síndrome de Alport también puede causar pérdida de audición, aunque algunos pacientes no están afectados. [7] La audición en pacientes con síndrome de Alport es normal al nacer. La pérdida de audición en los pacientes afectados se desarrolla progresivamente, generalmente en la etapa en que la función renal es normal, pero hay una proteinuria sustancial. Sin embargo, en algunos pacientes, la pérdida auditiva solo se observa después de que se ha perdido la función renal. Característicamente, los cambios tempranos se reducen la capacidad de escuchar sonidos de alta frecuencia, "pérdida de audición de tono alto". Esto se vuelve más severo y afecta a frecuencias más bajas también. La pérdida de audición no suele ser completa en el síndrome de Alport; Una buena comunicación es casi siempre posible con el uso de audífonos. [ cita requerida ]
Leiomiomatosis [ editar ]
En algunas familias con síndrome de Alport se ha notificado leiomiomatosis difusa del esófago y el árbol traqueobronquial. Los síntomas generalmente aparecen en la infancia tardía e incluyen disfagia, vómitos posprandiales, dolor subesternal o epigástrico, bronquitis recurrente, disnea, tos y estridor. La leiomiomatosis se confirma mediante tomografía computarizada (TC) o imágenes de resonancia magnética (IRM). [8]
Cambios oculares [ editar ]
A menudo se observan diversas anomalías oculares, como lenticonus , queratocono , cataratas y manchas retinianas en la mácula y la periferia media. [9] Estos raramente amenazan la visión. Lenticonus (lente en forma de cono) se puede tratar reemplazando la lente, como en el caso de las cataratas. El queratocono leve se puede manejar con lentes de contacto médicos especiales, duros, esclerales, superpuestos u otros ; Los casos progresivos se pueden detener con la unión cruzada de colágeno corneal; y los casos graves pueden requerir un trasplante de córnea .
Otras anomalías [ editar ]
La disección aórtica se ha descrito muy raramente en pacientes con enfermedad de inicio temprano. [6] Losleiomiomas, tumores del músculo liso que afectan el esófago y el tracto genital femenino, pueden ocurrir en un raro síndrome de superposición que involucra a los genes COL4A5 y COL4A6 adyacentes . [10]
Fisiopatología [ editar ]
Genética [ editar ]
El síndrome de Alport es causado por mutaciones en COL 4A3 , COL4A4 y COL4A5 , tres de los seis genes humanos involucrados en la biosíntesis de colágeno de la membrana basal (tipo IV). Las mutaciones en cualquiera de estos genes impiden la producción o el ensamblaje adecuados de la red especializada del colágeno tipo IV '345', que es un componente estructural importante de las membranas basales en el riñón , el oído interno y el ojo.. También se encuentra en otros lugares, incluidos los alvéolos de los pulmones. Las membranas basales son estructuras delgadas y en forma de lámina que separan y apoyan las células en muchos tejidos. El tipo '112' de colágeno tipo IV se encuentra tanto en vertebrados como en invertebrados, y es la principal isoforma en la mayoría de las membranas humanas básicas. Cuando las mutaciones impiden la formación de 345 redes de colágeno tipo IV en el glomérulo, la red 112, que se forma en el desarrollo fetal pero generalmente se reemplaza por 345, persiste en la vida adulta. [ cita requerida ]
Patrones de herencia [ editar ]
El síndrome de Alport puede tener diferentes patrones de herencia dependiendo de qué mutación específica esté presente.
- En la mayoría de las personas con síndrome de Alport (alrededor del 85%), la afección se hereda en un patrón ligado al X [11] debido a mutaciones en el gen COL4A5 . A condición se considera ligado al X si el gen implicado en el trastorno se encuentra en el cromosoma X . En los hombres, que tienen un solo cromosoma X, una copia alterada del gen COL4A5 es suficiente para causar el síndrome de Alport grave, explicando por qué la mayoría de los hombres afectados eventualmente desarrollan insuficiencia renal. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, una mutación en una copia del gen COL4A5 generalmente produce sangre en la orina, pero la mayoría de las mujeres afectadas no desarrollan insuficiencia renal.
- El síndrome de Alport también puede heredarse en un patrón autosómico recesivo si ambas copias del gen COL4A3 o COL4A4 , ubicadas en el cromosoma 2 , se han mutado. En la mayoría de los casos, los padres de un niño con un trastorno autosómico recesivo no se ven afectados, pero son portadores de una copia del gen alterado. [ cita requerida ]
- Las descripciones anteriores de una forma autosómica dominante ahora se clasifican generalmente como otras condiciones. [12] Notablemente, las condiciones asociadas con plaquetas gigantes y asociadas con mutaciones de MYH9 ya no se consideran variantes de Alport. Sin embargo , se produce una aparente transmisión autosómica dominante de la enfermedad asociada con mutaciones en COL4A3 y COL4A4 . [13] [14]
Tarjeta de utilidad clínica para: Síndrome de Alport. [15]
Diagnóstico [ editar ]
El diagnóstico generalmente se puede hacer en una combinación de criterios clínicos, antecedentes familiares y biopsia.
La biopsia de los riñones o la piel [ editar ]
Para ser útil, se deben tomar biopsias de riñón antes de que la enfermedad esté demasiado avanzada. Los cambios en la microscopía convencional (luz) no son característicos, y puede plantearse la posibilidad de otros diagnósticos, particularmente glomeruloesclerosis segmentaria focal (FSGS). La microscopía electrónica muestra una secuencia característica de cambios a partir del adelgazamiento de la membrana basal glomerular (GBM), que se desarrolla en áreas de adelgazamiento y engrosamiento y, finalmente, en una apariencia compleja con una división aparente, a menudo descrita como una apariencia de "tejido de base". Los cambios tempranos o muy localizados en este espectro no son diagnósticos, pero los cambios posteriores se consideran diagnósticos. [ cita requerida ]
Los estudios de inmunohistoquímica o inmunofluorescencia para identificar las proteínas COL3-4-5 en GBM pueden ser útiles. Sin embargo, estos estudios pueden ser normales en algunos pacientes con síndrome de Alport, especialmente en variantes más leves.
La piel contiene colágeno tipo IV en una red '556'. Las biopsias de piel se han utilizado para mostrar la ausencia del producto del gen COL4A5 , pero estas técnicas no son sencillas, solo se aplican a pacientes con mutaciones severas de COL4A5 y no están ampliamente disponibles. Las pruebas genéticas son ahora una mejor alternativa si la biopsia renal no es posible. [ cita requerida ]
Historia familiar [ editar ]
Los antecedentes familiares de enfermedad renal en etapa terminal con discapacidad auditiva sugieren el síndrome de Alport, pero otras afecciones pueden causar esta combinación de anomalías. La mayoría se pueden distinguir por características clínicas. El hallazgo de hematuria en familiares es sugestivo. [ cita requerida ] Si bien la herencia ligada a X es el patrón más común, las pruebas genéticas revelan que las presentaciones atípicas pueden ser más comunes de lo que se piensa actualmente.
Las pruebas genéticas [ editar ]
Las pruebas genéticas desempeñan un papel cada vez más importante en la confirmación del diagnóstico donde las características clínicas no constituyen una prueba. [ cita requerida ]
Otras pruebas [ editar ]
Se ha propuesto el uso de exámenes oculares para la detección. [dieciséis]
Tratamiento [ editar ]
La enfermedad renal e insuficiencia renal [ editar ]
Además de las medidas para la enfermedad renal crónica (ERC) de cualquier causa, existe evidencia de que los inhibidores de la ECA pueden retardar el deterioro de la función renal en el síndrome de Alport, lo que retrasa la necesidad de diálisis o trasplante. [17] Se ha recomendado el desarrollo de proteinuria como una indicación para comenzar el tratamiento. [6]
Una vez que se ha desarrollado la insuficiencia renal, los pacientes generalmente se desempeñan bien en diálisiso con un trasplante de riñón . El trasplante rara vez puede asociarse con la formación de anticuerpos contra el colágeno de tipo IV en el riñón del donante, lo que da como resultado una falla progresiva del injerto como resultado del síndrome de Goodpasture ('Enfermedad anti-GBM post-trasplante de Alport'). [18] [19]
La terapia génica se ha discutido con frecuencia, pero es un desafío entregarla a los podocitos en el glomérulo que normalmente producen el colágeno de tipo IV en la membrana basal glomerular. [20]
La pérdida de audición [ editar ]
No se sabe si los inhibidores de la ECA u otros tratamientos afectan la pérdida de audición. Para aquellos con el síndrome de Alport clásico, los audífonos a menudo se requieren en adolescentes o adultos jóvenes. [ cita requerida ]
Pronóstico [ editar ]
Los estudios sobre la esperanza de vida de los pacientes con síndrome de Alport son raros, pero un estudio de 2012 de 456 pacientes varones de toda Europa que recibieron un trasplante de riñón encontró que tenían una esperanza de vida algo mayor en comparación con los controles emparejados (los controles fueron seleccionados al azar de mismas categorías de edad, año y modalidad ").
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