Bioquímica Médica

Coagulación de la sangre: la hemostasia

FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA

La sangre circula a través de los vasos sanguíneos sin que se produzca activación plaquetaria o de la coagulación y sin que se produzca tampoco hemorragia apreciable. La lesión de un vaso sanguíneo (por traumatismo, intervención quirúrgica o enfermedad) desencadena el proceso hemostático, comenzando con la adhesión de las plaquetas al endotelio dañado o a las estructuras subendoteliales expuestas. Simultáneamente, proteínas de la fase fluida del plasma reaccionan con el subendotelio e inician la activación por contacto de la coagulación. Los tejidos expuestos, o los macrófagos que se hallan en la matriz extracelular del vaso, exponen factor tisular (FT) o tromboplastina a la sangre, disparándose de esta forma la fase extrínseca de la coagulación.La participación de las plaquetas en el proceso de la hemostasis es fundamental. Las reacciones en las que participan son: 1) adhesión a la pared o a la zona lesionada del vaso; 2) extensión de la plaqueta sobre la superficie endotelial expuesta; 3) secreción del contenido granular de las plaquetas; 4) formación de un agregado o masas de plaquetas; 5) y aceleración de la coagulación plasmática.  El resultado es la formación de una red de fibrina que refuerza el lábil tapón de plaquetas. Posteriormente, la fibrina formada se retrae a un volumen pequeño, proceso que es dependiente de la plaqueta (1). 2.1.- HEMOSTASIA PRIMARIA 2.1.1.- Adhesión plaquetaria  El proceso de adhesión comprende el transporte por difusión de las plaquetas hacia la superficie reactiva y la interacción de los receptores de la membrana plaquetaria con sus ligandos en las estructuras de la pared lesionada. Entre las proteínas adhesivas de la matriz se incluyen el colágeno, la fibronectina, el factor de von Willebrand, la laminina, la vitronectina y la tromboespandina. Los receptores descritos en la membrana de la plaqueta (de tipo glicoproteína) y sus ligandos extracelulares que pueden mediar la adhesión se presentan en la tabla I(2). Las plaquetas no se adhieren a las células vasculares endoteliales normales, pero en áreas de disrupción endotelial sí lo hacen a varios componentes del tejido conectivo subendotelial (3). En los segundos siguientes a la lesión, las plaquetas se adhieren a las fibrillas de colágena del subendotelio vascular a través de un receptor de la colágena especifico para las plaquetas y presente en su estructura terciaria. Dicho receptor es la glicoproteína Ia/IIa. Esta interacción está estabilizada por el factor  von Willebrand (vW), una glicoproteína adhesiva que permite a las plaquetas permanecer unidas a la pared del vaso a pesar de las elevadas fuerzas tangenciales que se generan en el interior de la luz vascular como consecuencia de altas velocidades de cizalladura. El factor de von Willebrand realiza esta función formando un enlace entre un receptor plaquetario situado en la glicoproteína Ib/IX y las fibrillas de colágena subendoteliales (4). Por otro lado, el receptor plaquetario glicoproteína IIb/IIIa (fundamental para la agregación plaquetaria), también participa en la adhesión plaquetaria, sobre todo en condiciones de alta velocidad de cizalladura local, ligándose al  factor  vW (5).  Una vez adheridas al subendotelio, las plaquetas se extienden sobre la superficie y plaquetas adicionales aportadas por el flujo sanguíneo se unen, primero a la placa de plaquetas adheridas y, eventualmente, una a otra formando las masas de agregados plaquetarios. 2.1.2.- Secreción de los gránulos y agregación plaquetaria Al igual que ocurre en otras células, la activación y secreción plaquetaria están reguladas por cambios en el nivel de nucleótidos cíclicos, por el flujo de entrada de calcio, por la hidrólisis de los fosfolípidos y por la fosforilación de proteínas intracelulares críticas. Entre los agonistas para las plaquetas que se han estudiado in vitro, los que tienen mayor relevancia fisiológica parecen ser la trombina, el ADP, la adrenalina, el colágeno, y el ácido araquidónico. Existen receptores específicos en la superficie de la plaqueta para cada uno de estos agonistas y dichos receptores están enlazados a estructuras intracelulares, cuya alteración por los complejos receptor-agonista, conduce a cambios intracelulares que caracterizan a la plaqueta activada (6). Un mecanismo común a varios de los agonistas es una elevación en la concentración plasmática de calcio ionizado. La unión de agonistas tales como adrenalina, colágena o trombina a receptores de la superficie de las plaquetas, activa dos enzimas de la membrana: fosfolipasa C y fosfolipasa A2. La activación de la fosfolipasa A2   conlleva a la liberación de ácido araquidónico libre que se convierte por medio de la ciclooxigenasa en endoperóxidos de prostaglandinas, para formar por último el potente agregante plaquetario tromboxano A2 (TxA2), así como prostaglandinas estables como la PGD2   que también inhibe la agregación plaquetaria. El TxA2  tiene actividad ionofórica, facilitando el transporte de calcio a través de las membranas intercelulares, con redistribución del calcio hacia el citoplasma (7). La activación de la fosfolipasa C produce la hidrólisis del fosfolípido de membrana fosfatidilinositol 4.5 bifosfato (PIP2 ), liberando diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3). El IP3 interviene en el movimiento de calcio dentro del citosol plaquetario y estimula la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina. Esta última interactúa con la actina para facilitar el movimiento de los gránulos y el cambio de forma de las plaquetas. El DAG activa la protein-cinasa C que, a su vez, fosforila una proteína que pudiera servir para regular la secreción de los gránulos plaquetarios. Existe, finalmente, un mecanismo equilibrado que controla la velocidad y la extensión de la activación plaquetaria. El TxA2  aumenta la actividad de la fosfolipasa C, que estimula la activación y la secreción plaquetaria. En cambio, la prostaciclina PGI2 , un producto del ácido araquidónico de las células endoteliales, inhibe la activación de las plaquetas mediante la elevación de los niveles intraplaquetarios de AMP cíclico (4). El resultado de todos estos mecanismos de activación tiene tres efectos principales: 1) la secreción del contenido de los gránulos intracelulares de la plaqueta; 2) la exposición de  receptores de superficie para las proteínas plasmáticas (particularmente fibrinógeno y factor de vW); y 3) la alteración de la estructura lipídica de la membrana plaquetaria, que induce la aceleración de la coagulación plasmática  (8). Tras la activación, las plaquetas secretan al plasma su contenido en gránulos. De los lisosomas se liberan hidrolasas ácidas y una enzima desdobladora de la heparina; de los gránulos densos se libera calcio, serotonina y adenosín difosfato (ADP); y de los gránulos alfa se libera fibrinógeno, factor de vW, kininógeno de alto peso molecular, fibronectina, alfa1-antitripsina, beta-tromboglobulina, factor plaquetario 4 y factor de crecimiento derivado de las plaquetas. La centralización de estos gránulos tras estimulación de la plaqueta produce la activación del aparato contráctil de la plaqueta. En presencia de niveles altos de calcio citoplasmático esta centralización lleva a la fusión de las membranas granulares con las membranas de los canalículos intracelulares y a la secreción externa del contenido de los gránulos. Las plaquetas activadas se unen entre sí mediante fibrinógeno, a través de los receptores de glicoproteína IIb/IIIa, fijando plaquetas adyacentes y formando un trombo hemostático. El nivel de ADP, serotonina y TxA2 junto con la presencia de trombina y colágeno, contribuyen a la activación de plaquetas vecinas por tres vías metabólicas (9). La primera vía metabólica es dependiente de ADP y la serotonina, liberados de los gránulos densos. Además, el ADP es liberado de los hematíes durante su lisis en condiciones de alto flujo turbulento. Estos compuestos actúan como potentes inductores de la agregación plaquetaria al promover lugares de unión plaquetarios (glicoproteína IIb/IIIa) para el fibrinógeno y factor de vW, paso esencial en el proceso de la agregación. La segunda vía dependiente de la liberación de TxA2 es a través de la ciclooxigenasa y de la tromboxano-sintetasa, al actuar respectivamente en el ácido araquidónico y en los endoperóxidos cíclicos. El TxA2 promueve la movilización de calcio intracelular y también cambios en la estructura de la glicoproteína IIb/IIIa, que llevan a la exposición de lugares de unión al fibrinógeno previamente ocultos (10). El TxA2 no sólo es un potente agregante plaquetario, sino que también induce vasoconstricción. Además, la ciclooxigenasa actúa a nivel del ácido araquidónico endotelial y en la PGG2 derivada del ácido araquidónico plaquetario, formando prostaciclina, que es una inhibidora potente de la agregación plaquetaria al elevar los niveles de AMPc intraplaquetario y reducir la movilización de calcio. La tercera vía de la activación plaquetaria está mediada por la colágena y la trombina, las cuales pueden directamente estimular la liberación de factor de activación plaquetaria, favoreciendo la interacción de fibrinógeno y factor von Willebrand con el receptor glicoproteína IIb/IIIa. Durante la ruptura de una placa ateroesclerótica, la trombina y el colágeno expuesto pueden ser más importantes en promover agregación plaquetaria que las bajas concentraciones fisiológicas de ADP y TxA2. Esto puede explicar parcialmente por qué ocurre trombosis incluso en pacientes tratados con antiagregantes plaquetarios (11). 2.2.- HEMOSTASIA SECUNDARIA 2.2.1.- Activación del sistema de coagulación y formación del trombo La lesión en la pared del vaso, como ocurre en la rotura de una placa de aterosclerosis, conduce no sólo a la adhesión plaquetaria a la superficie expuesta y a la consiguiente agregación plaquetaria, sino también a una marcada activación de la coagulación tanto por la vía intrínseca como extrínseca, formándose trombina, la cual, además de ser un potente activador plaquetario, cataliza la formación de fibrinógeno a fibrina y promueve su polimerización. De esta forma, el crecimiento de la masa trombótica compuesta de plaquetas, fibrina y eritrocitos puede oponerse a la fuerza del flujo sanguíneo (12). Mientras se está formando el tapón hemostásico primario, las proteínas plasmáticas de la coagulación se activan para iniciar la hemostasia secundaria. La vía de la coagulación puede descomponerse en una serie de reacciones que culminan con la producción de trombina suficiente como para convertir una pequeña porción de fibrinógeno plasmático en fibrina. Cada una de las reacciones requiere la formación de un complejo unido a la superficie, y la conversión de proteínas precursoras inactivas en proteasas activas mediante una proteolisis limitada, siendo regulada por cofactores plasmáticos, celulares y calcio (13). Existen dos vías distintas para la activación de la coagulación. La vía intrínseca o de contacto, en la que tres proteínas plasmáticas (el factor Hageman, un cininógeno de alto peso molecular y la precalicreina), forman un complejo sobre la colágena del subendotelio vascular. En la vía extrínseca o del factor tisular, se forma un complejo entre el factor VII, el calcio y el factor tisular, una lipoproteína que está en casi todas las membranas celulares y que queda expuesta después de una lesión celular. La finalidad de ambas vías es la activación del factor X, necesaria para la transformación de protrombina en trombina, precisando también la presencia de calcio, factor V y fosfolípidos. Aunque la conversión de la protrombina puede tener lugar en diversas superficies ricas en fosfolípidos, tanto naturales como artificiales, se acelera varios miles de veces en la superficie de las plaquetas activadas. La trombina tiene múltiples funciones en la hemostasia. Aunque su papel principal es la conversión de fibrinógeno en fibrina, también activa los factores V, VIII y XIII y estimula la agregación y secreción plaquetarias. Tras la liberación de fibrinopéptidos A y B de las cadenas alfa y beta del fibrinógeno, la molécula modificada, ahora denominada monómero de fibrina, se polimeriza en un gel insoluble. El polímero de fibrina es estabilizado entonces por el enlace cruzado de cadenas individuales mediante el factor XIII a. 2.2.2.- Fibrinolisis fisiológica La lisis del coágulo y la reparación del vaso comienzan inmediatamente después de la formación del tapón hemostático definitivo. Existen tres activadores principales del sistema fibrinolítico: fragmentos del factor Hageman, urocinasa (UK) y activador tisular del plasminógeno (tPA). El tPA, principal activador fisiológico, difunde desde las células endoteliales y convierte al plasminógeno, absorbido en el coágulo de fibrina, en plasmina. La plasmina degrada entonces el polímero de fibrina en fragmentos pequeños que son eliminados por el sistema de limpieza de los monocitos-macrófagos. Aunque la plasmina puede degradar también el fibrinógeno, esta reacción permanece localizada porque 1) el tPA activa el plasminógeno con más eficacia cuando está absorbido en los coágulos de fibrina, 2) toda la plasmina que penetra en la circulación es rápidamente unida y neutralizada por el inhibidor alfa2 de la plasmina, y 3) las células endoteliales liberan un inhibidor del activador de plasminógeno (PAI 1), que bloquea la acción del tPA (14). El sistema plasmático de la coagulación está estrechamente regulado, de modo que tan sólo una pequeña cantidad de enzima de la coagulación se convierte en su forma activa. En consecuencia, el tapón hemostático no se propaga más allá del sitio de la lesión. La regulación precisa es importante, ya que en un sólo mililitro de sangre, existe el suficiente potencial coagulativo como para coagular todo el fibrinógeno corporal en 10 a 15 segundos. La fluidez de la sangre está mantenida por el propio flujo sanguíneo, que reduce la concentración de reactantes, la absorción de factores de coagulación en las superficies, y la presencia de múltiples inhibidores en el plasma. Los inhibidores más importantes que ayudan a mantener la fluidez de la sangre son la antitrombina, las proteínas C y S y el inhibidor de la vía del factor tisular. La descripción precedente de la coagulación sanguínea implica que el proceso es uniforme en todo el organismo. De hecho esto no es así y la composición del coágulo sanguíneo varía según el lugar de la lesión. Los tapones hemostáticos o trombos que se forman en venas en las que el flujo sanguíneo es lento son muy ricos en fibrina y hematíes atrapados y contienen relativamente pocas plaquetas. A menudo se denominan trombos rojos debido a su aspecto en las muestras quirúrgicas y anatomopatológicas. Los extremos friables de estos trombos rojos, que a menudo se forman en las venas de las piernas, pueden desprenderse y embolizar a la circulación pulmonar. Por el contrario, los coágulos que se forman en las arterias  en condiciones de flujo elevado están compuestos predominantemente por plaquetas y poseen poca fibrina. Estos trombos blancos pueden desprenderse fácilmente de la pared arterial y embolizar a lugares distantes, ocasionando isquemia temporal o permanente. Esto es particularmente frecuente en las circulaciones cerebral y retiniana, y puede ocasionar disfunción neurológica transitoria (ataques isquémicos transitorios) con ceguera monocular temporal o apoplejías. Además, la mayoría de los episodios de infarto de miocardio, se deben a trombos que se forman antes de que se rompan las placas ateroscleróticas alojadas en las arterias coronarias enfermas. Es importante recordar que existen pocas diferencias entre los tapones hemostáticos, que constituyen una respuesta fisiológica a la lesión, y los trombos patológicos. Para resaltar esta semejanza, la trombosis se describe a menudo como una coagulación que se produce en el lugar erróneo o en el momento equivocado (15). Activación del Fibrinógeno a Fibrina El fibrinógeno (factor I) consiste en 3 pares de polipéptidos ([Aα][Bβ][γ])2. Las 6 cadenas están covalentemente unidas cerca de sus N-terminales a través de uniones disulfuro. Las porciones A y B de las cadenas Aα y Bβ constituyen los fibrinopéptidos, A y B, respectivamente. Las regiones de fibrinopéptidos del fibrinógeno contienen varios residuos de glutamato y aspartato impartiendo una alta carga negativa a esta región y promoviendo la solubilidad del fibrinógeno en el plasma. La trombina activa es una proteasa de serina que hidroliza al fibrinógeno en cuatro uniones arg-gly (R-G) entre el fibrinopéptido y las porciones a y b de la proteína. La liberación de los fibrinopéptidos mediada por la trombina, genera monómeros de fibrina con una estructura de subunidades (αβγ)2. Estos monómeros se agregan espontáneamente en un arreglo regular, formando un coágulo de fibrina relativamente débil. Además de la activación de la fibrina, la trombina convierte el factor XIII al factor XIIIa, una transglutaminasa altamente específica que introduce uniones covalentes entre el nitrógeno de amidas de las glutaminas y el grupo ε-amino de las lisinas pertenecientes a los monómeros de fibrina. Disolución de los Coágulos de Fibrina La degradación de los coágulos de fibrina es la función de la plasmina, una proteasa de serina que circula como la proenzima inactiva plasminógeno. Cualquier plasmina libre circulante es rápidamente inhibida por la antiplasmina α2. El plasminógeno se une al fibrinógeno y a la fibrina, y así se incorporan en un coágulo. El activador tisular del plasminógeno (tPA) y, a un grado menor, la urocinasa son proteasas de serina que convierten el plasminógeno a plasmina. El tPA inactivo es liberado de las células endoteliales vasculares luego de una lesión; se une a la fibrina y es consecuentemente activado. La urocinasa es producida como el precursor de la prourocinasa por las células epiteliales que recubren los conductos excretorios. El papel de la urocinasa es activar la disolución de los coágulos de fibrina que pueden depositarse en estos conductos. La tPA activa cliva al plasminógeno para producir plasmina la cual digiere a la fibrina; esta degradación resulta en un producto soluble al cual ni la plasmina ni el plasminógeno se pueden unir. Luego de la liberación del plasminógeno y la plasmina, éstos se inactivan rápidamente por sus respectivos inhibidores. La inhibición de la actividad de la tPA resulta de la unión de específicas proteínas inhibidoras. Por lo menos 4 diferentes inhibidores han sido identificados, dos de los cuales son inhibidores de los activadores del plasminógeno tipo I (PAI-1) y tipo 2 (PAI-2) tienen la mayor importancia fisiológica. Importancia Clínica de la Hemostasis Los Desórdenes de la Coagulación Los defectos en el proceso de la hemostasis que llevan a los desórdenes de la coagulación, han sido identificados a nivel de las proteínas de la cascada de coagulación, activación y función plaquetaria, activación por contacto y función de la antitrombina. Esta lista no está completa y para más detalles por favor visitar la página de Errores Hereditarios: Factores de Coagulación. Hemofilia A La hemofilia A es la hemofilia clásica (una enfermedad que se refiere a la inhabilidad de coagular sangre). Este es un desorden ligado al cromosoma X resultado de una deficiencia en el factor VIII, un componente clave en la cascada de la coagulación. Existen formas severas, moderadas y leves de la hemofilia A que reflejan el nivel del factor activo VIII en el plasma. La hemofilia A resulta de varias mutaciones. Se han caracterizado alrededor de 150 diferentes mutaciones puntuales en el gen del factor VIII en la hemofilia A. La herencia del desorden ocurre con una frecuencia de 1:5,000 a 1:10,000 en los hombres de todas las poblaciones. El factor VIII es un cofactor en la activación del factor X al factor Xa en una reacción catalizada por el factor IXa. La activación del factor VIII ocurre a través del clivaje proteolítico por la trombina y el factor Xa. La inactivación del factor VIIIa ocurre por una proteólisis limitada por el factor Xa ó la proteína C activa. Los individuos con deficiencias en el factor VIII sufren de hemorragia a nivel muscular y de articulaciones, hacen equimosis fácilmente y presentan un sangrado prolongado luego de una lesión. El tratamiento de la hemofilia A consiste de una infusión de concentrados del factor VIII preparado de plasma humano o por tecnología de DNA recombinante. Hemofilia B La hemofilia B resulta de deficiencias en el factor IX. La prevalencia de la hemofilia B es aproximadamente 1/10 del de la hemofilia A. Todos los pacientes con hemofilia B tiene un tiempo de coagulación prolongado y una disminución en la actividad de coagulación del factor IX. Como en la hemofilia A, existen formas severas, moderadas y leves de la hemofilia B y reflejan la actividad del factor IX en el plasma. Por lo menos 300 mutaciones únicas en el factor IX han sido identificadas, 85% son mutaciones puntuales, 3% son deleciones cortas de nucleótidos ó inserciones y el 12% son alteraciones más grandes en los genes. Desórdenes del Fibrinógeno y el Factor XIII Varios factores de riesgo cardiovascular están asociados con anomalías del fibrinógeno. Como resultado de una respuesta de fase aguda o a través de otros mecanismos que no están bien claros, niveles elevados del fibrinógeno plasmático han sido observados en pacientes con enfermedad arterial coronaria, diabetes, hipertensión, enfermedad arterial periférica, hiperlipoproteinemia e hipertrigliceridemia. Además, el embarazo, la menopausia, la hipercolesterolemia, el uso de anticonceptivos orales y fumar resulta en niveles elevados de fibrinógeno en el plasma. Aunque no son comunes, existen desórdenes hereditarios del fibrinógeno. Estos desórdenes incluyen la afibrinogenemia (una deficiencia total del fibrinógeno), hipofibrinogenemia (niveles reducidos de fibrinógeno) y disfibrinogenemia (presencia de un fibrinógeno no funcional). La afibrinogenemia es caracterizada por un cordón umbilical hemorrágico en el neonato, equimosis, hemorragia de las mucosas, hemorragia interna y abortos recurrentes. El desorden es heredado de manera autosómica recesiva. La hipofibrinogenemia es caracterizada por niveles de fibrinógeno menores a 100mg/dL (normal es 250-350mg/dL) y puede ser adquirida o heredada. Los síntomas de la hipofibrinogenemia son similares, pero menos severos que los de la afibrinogenemia. Las disfibrinogenemias son extremadamente heterogéneas, afectando cualquiera de las propiedades funcionales del fibrinógeno. Las consecuencias clínicas de las disfribrinogenemias incluyen la hemorragia, abortos espontáneos y el tromboembolismo. El factor XIII es equivalente a la transglutaminasa del plasma pero en forma de proenzima y es activada por la trombina en la presencia de iones de calcio. El factor XIII activo cataliza la unión de los monómeros de fibrina. El factor XIII es un tetrámero de dos diferentes péptidos, A y B (formando A2B2). Las deficiencias hereditarias (autosómicas recesivas) ocurren resultando en la ausencia de cualquiera de estas subunidades. La manifestación clínica de la deficiencia del factor XIII es un sangrado retrasado aunque la hemostasis primaria es normal. Las deficiencias conllevan a un cordón umbilical sangrante en el neonato, hemorragia intracraneal y hematomas del tejido blando. Enfermedad de von Willebrand La enfermedad de von Willebrand (vWD) se debe a una deficiencia heredada del factor von Willebrand (vWF). La enfermedad de vWD es el desorden más común de los desórdenes de la coagulación en los humanos. Al realizar pruebas de laboratorio sensibles, las anomalías en el vWF pueden ser detectadas aproximadamente en 8000 de un millón de personas. La enfermedad de vWD clínicamente importante ocurre en aproximadamente 125 de un millón de personas. Esta frecuencia es al menos dos veces la que se observa en la hemofilia A. Las deficiencias en el vWF resultan en una defectuosa adhesión plaquetaria y causa una deficiencia secundaria en el factor VIII. El resultado es que la deficiencia del vWF puede causar un sangrado similar al que es causado por una disfunción plaquetaria ó la hemofilia. La enfermedad de vWD es un desorden extremadamente heterogéneo que ha sido clasificado en varios subtipos. La enfermedad de vWD tipo I es la más común y es heredado como un alelo autosómico dominante. Esta variante se debe a una simple deficiencia cuantitativa de todos los multímeros del vWF. La vWD tipo II es también subdividida dependiendo de que si la proteína disfuncional a disminuido ó paradójicamente aumentado su función en ciertas pruebas de laboratorio durante su unión a las plaquetas. La vWD tipo III es clínicamente severa y es caracterizada por una ausencia virtual del vWF. La vWD tipo III es heredada de manera recesiva. El Factor XI y la Activación por Contacto Cuando la sangre hace contacto con superficies de carga negativa, se inicia una serie de interacciones que incluyen al factor XI, precalicreina y el quininogeno de alto peso molecular, que conllevan a la coagulación sanguínea. Este proceso se denomina como la activación por contacto. Una deficiencia del factor XI confiere una tendencia a sangrar relacionada a una lesión. Esta deficiencia fue identificada en 1953 y fue originalmente llamada hemofilia C. Una deficiencia en el factor XI es bien común en los Judíos Ashkenazic y es heredada como un desorden autosómico con homocigosis o heterocigosis compuesta. Tres mutaciones puntuales independientes en el factor XI han sido identificadas. Deficiencia en la Antitrombina La antitrombina sirve para inhibir varios de los factores de coagulación activados incluyendo a la trombina, el factor IXa y el factor Xa, formando así un complejo estable de varios factores. La heparina y los sulfatos de heparan aumentan la actividad de la antitrombina por lo menos 1000 veces más. La deficiencia de la antitrombina se observa en aproximadamente 2% de los pacientes con enfermedad venosa tromboembólica. Este desorden se hereda como un alelo autosómico dominante. La prevalencia de las deficiencias en la antitrombina sintomáticas es de 1 en 2000 a 1 en 5000 en la población general. Las deficiencias resultan de mutaciones que afectan la síntesis o la estabilidad de la antitrombina o de mutaciones que afectan los sitios de unión de la proteasa y/o la heparina en la antitrombina. Las manifestaciones clínicas de la deficiencia de la antitrombina incluyen trombosis en las venas profundas y embolismo pulmonar. La trombosis arterial no es común en la deficiencia de la antitrombina. La trombosis puede ocurrir espontáneamente o en asociación a una cirugía, trauma o embarazo. El tratamiento de los episodios agudos de la trombosis consiste en una infusión de heparina (por 5 a 7 días) seguida por una terapia oral anticoagulante.