Neurobioquímica

Desarrollo del ciclo de los ácidos tricarboxílicos.

     La regulación del ciclo de los ácidos tricarboxílicos se lleva a cabo esencialmente en las reacciones que catalizan la citrato sintasa (EC 4.1.3.7), isocitrato deshidrogenasa-NAD (EC 1.1.1.41) y el complejo a-cetoglutarato deshidrogenasa (a-KGDHC): a-cetoglutarato deshidrogenasa (E1) (EC 1.2.4.2); lipoato succiniltransferasa (E2) (EC 2.3.1.61) y lipoamida deshidrogenasa (E3) (EC 1.6.4.3). Es probable la velocidad del ciclo se regule por el contenido en nucleótidos adenílicos y por la carga energética. Así, se ha descrito que la actividad de la succinato deshidrogenasa (SDH) (EC 1.3.99.1) depende de la concentración de ATP y del grado de reducción de coenzima Q.
        Por otro lado, se sabe que durante el desarrollo aumenta el contenido de malonato libre (inhibidor específico de la succinato deshidrogenasa) en cerebro de rata, se desconoce el sentido de tal aumento. Del mismo modo, se ha puesto de manifiesto la existencia de una actividad del complejo a-cetoglutarato deshidrogenasa es modulada por la concentración de iones calcio in vitro.
    El desarrollo de las enzimas del ciclo de los ácidos tricarboxílicos varía según la especie animal o las regiones del sistema nervioso sometidas a estudio. Generalmente, siguen el mismo modelo de desarrollo temporal que la evolución histológica o de la mielinización. Así por ejemplo, de la actividad citrato sintasa en el cobaya experimenta un aumento marcado en los últimos 10-15 días antes del nacimiento, de tal manera, que en el parto su actividad es similar a la del adulto. No obstante, en la rata la citrato sintasa aumenta a los 10-15 días después del nacimiento y alcanza valores del adulto alrededor del día 20 postnatal. Por tanto, el modelo de desarrollo de la citrato sintasa se relaciona con el estado de relativa madurez neurológica en ambas especies. Sin embargo, en la rata, la isocitrato deshidrogenasa-NAD mantiene su actividad constante durante la primera mitad de la lactancia, desde donde empieza a disminuir hasta el destete.

Desarrollo del metabolismo del piruvato.

     La glucosa es el principal precursor del piruvato mitocondrial. Sin embargo, bajo ciertas condiciones como durante el desarrollo temprano o en prolongados períodos de inanición del cerebro adulto, otros sustratos tales como lactato, cuerpos cetónicos y glutamina pueden ser utilizados como precursores del piruvato.
    Durante el desarrollo postnatal de la rata el complejo piruvato deshidrogenasa (PDHC), cataliza la conversión del piruvato a acetil-CoA, este es un paso irreversible y es fuertemente aeróbico. El PDHC incrementa su actividad repentinamente después del nacimiento hasta llegar a alcanzar los niveles del adulto. El complejo piruvato deshidrogenasa consiste de seis componentes diferentes: piruvato deshidrogenasa (E1) (EC 1.2.4.1)(un tetrámero: a2b2), dihidrolipoamida acetiltransferasa (E2) (EC 2.3.1.12), dihidrolipoamida deshidrogenasa (E3) (EC 1.8.1.4) y proteína X. Este complejo se inactiva por la piruvato deshidrogenasa quinasa (EC 2.7.1.99), la cual defosforila la subunidad a de la piruvato deshidrogenasa (E1) y es reactivado por la piruvato deshidrogenasa fosfatasa (EC 3.1.3.43), la cual defosforila E1. Tanto la reacción de la quinasa como la de la fosfatasa estan reguladas por las razones acetil-CoA/CoA y NADH/NAD⁺.
    Recientemente, ensayos de ELISA han mostrado que la actividad del complejo PDH aumenta a la vez que el número de sus moléculas por mitocondria entre los 10-15 días postpartum. Durante este período la citrato sintasa muestra un incremento que se correlaciona con el incremento de la actividad del complejo PDH.
    Durante el período perinatal en la rata, entre el 18 día fetal y los 5 neonatal hay poco aumento de mRNAs de la E1, lo que indica que durante el desarrollo del cerebro de rata, la expresión de las subunidades a y b estan estrechamente coordinadas con los niveles de mRNA. En estudios de mitocondria cerebral aislada de rata de animales en desarrollo entre 1 y 30 días de edad, se encontró que la actividad del complejo PDH era a los 5 días, entre un 5-10%  la de un adulto. La mayor actividad del complejo enzimático es durante el período de lactancia entre los 10 y 21 días. El patrón de desarrollo del complejo PDH es paralelo al de la hexoquinasa. El incremento durante el desarrollo de la actividad de la piruvato deshidrogenasa se debe a un aumento en la síntesis, consecuencia del número superior de mitocondrias. Sin embargo, en la rata su actividad aumenta entre los 10-15 días postparto debido al aumento específico de la cantidad de esta enzima en la mitocondria. Este hecho apoya la idea de que esta actividad está relacionada con la adquisición de la madurez neurológica de la especie. Se ha reportado que el número de mitocondrias por gramo de tejido y el tamaño de las mismas, permanece sin cambios en el cerebro neonatal y en el adulto. En cultivos primarios el complejo PDH en neuronas y astrocitos se desarrolla precozmente y aparentemente, más rápido en neuronas, lo cual facilita la respiración y la lipogénesis de las células.
    Si bien algun piruvato puede ser metabolizado en las mitocondrias del cerebro vía piruvato carboxilasa (PC) (EC 6.4.1.1), otro sigue la vía piruvato deshidrogenasa y el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. En mitocondrias aislas de cerebro, el malato exógeno parece ser el responsable de la oxidación del piruvato. Presublimemente, el aporte de malato permite los niveles óptimos de oxalacetato para la síntesis de citrato. La oxidación de piruvato/malato es comparable en mitocondrias sinápticas y no sinápticas. El metabolismo del piruvato en mitocondria de cerebro parece estar controlado por los niveles de traslocasa, piruvato deshidrogenasa y el algunos casos, por la disponibilidad de oxalacetato.
    El hecho que el cerebro en ciertas circunstancias exporte lactato parece indicar que existe una limitación en la oxidación del piruvato. En efecto, como hemos visto antes, el desarrollo ontogénico de la actividad del complejo piruvato deshidrogenasa en cerebro tiene lugar después que el de las otras actividades glucolíticas. Así, en el neonato, la limitación en la entrada de glucosa en el ciclo del ácido tricarboxílico, podría deberse a la actividad limitada de dicho complejo multienzimático.
    La adición de a-ciano-4-hidroxicinnamato (0.5 mM) inhibe completamente la entrada de piruvato a la mitocondria. Aún, si el inhibidor es adicionado al mismo tiempo o antes que el piruvato. Sin embargo, no hay una fuerte acumulación de piruvato extramitocondrial, lo que sugiere que puede haber otra forma de metabolismo de este sustrato .
 

Desarrollo del metabolismo del lactato
       Dado que la glucosa procedente del glucógeno hepático o cerebral no satisface los requerimientos energéticos del cerebro en el recien nacido de rata durante la prelactancia, otros sustratos alternativos pueden sustituir a la glucosa como sustrato energético. Las elevadas concentraciones de lactato plasmático (8 mM), así como su rápido consumo durante las dos primeras horas de vida extrauterina, sugieren que este sustrato puede satisfacer las necesidades energéticas del cerebro en este período. Resultados obtenidos en corte de cerebro, células cerebrales aisladas, así como en neuronas y astrocitos en cultivo primario que el lactato es un extraordinario sustrato cerebral durante el período perinatal.

    Se ha sugerido que la utilización de lactato por el cerebro, incluso a altas concentraciones plasmáticas, está limitado por el transportador de monocarboxilatos a través de la barrera hematoencefálica (BHE), cuya KM es relativamente baja (3 mM). No obstante, la permeabilidad de la BHE al lactato durante las tres primeras semanas de vida es mucho mayor que en el adulto. Es más, hay evidencias de que el transporte de lactato a través de la BHE aumenta considerablemente cuando el pH sanguíneo disminuye, como ocurre en el recien nacido, por lo que, el cerebro puede dar cuenta de este metabolito rápidamente durante la prelactancia.
    Estudios realizados in vitro en los que la concentración del lactato es aproximadamente la fisiológica durante el período de la prelactancia (8-12 mM), han demostrado que la principal vía de utilización de este sustrato es la vía oxidativa, tanto en cortes, en células aisladas de cerebro o en cultivos primarios de neuronas y astrocitos.
    El lactato se transforma en piruvato a través de la reacción catalizada por la lactato deshidrogenasa (LDH) (EC 1.1.1.27). El piruvato atraviesa la membrana mitocondrial utilizando el transportador de monocarboxilatos y se convierte en acetil-CoA mediante el complejo piruvato deshidrogenasa, liberando CO2. El acetil-CoA se incorpora en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, por lo que los carbonos procedentes del lactato pueden también incorporarse en CO2 en las reacciones catalizadas por la isocitrato deshidrogenasa-NAD, el complejo a-cetoglutarato deshidrogenasa y la glutamato descarboxilasa (GAD) (EC 4.1.1.15), ésta ultima en el ciclo del GABA. La actividad de estas enzimas en el cerebro de rata recien nacida son bajas con respecto al adulto, al igual que las enzimas glucolíticas.
    Otra vía importante de utilización de lactato, aunque cuantitativamente menor que la oxidativa, es la síntesis de lípidos. Tanto en cortes como en células aisladas, el lactato se incorpora a lípidos, aunque a la mitad, aproximadamente, de la velocidad con que se incorpora a CO2. El lactato se incorpora a lípidos mediante su transformación en acetil-CoA, el cual sale de la mitocondria utilizando cualquiera de las vías de transferencia hacia el citosol supuestamente citrato y  N-acetil-L-aspartato. Una vez en el citosol, se transforma en ácidos grasos o colesterol.
    En cuanto a las isoenzimas de la lactato deshidrogenasa, en el cerebro fetal predomina la tipo M y en el maduro la tipo H. La actividad de la lactato deshidrogenasa es significativamente inferior en neuronas y astrocitos que en oligodendrocitos. En astrocitos en cultivo de 10 días la actividad era 0.6 veces la de un homogenado de cerebro de rata de la misma edad, esta relación disminuye hasta 0.2 en astrocitos de 120 días. La actividad de la lactato deshidrogenasa es de al menos, un orden de magnitud mayor en astrocitos que en oligodendrocitos en cultivo. En los oligodendrocitos, la actividad aumenta con el desarrollo in vitro, con independencia de la presencia de suero en el medio. También se ha encontrado actividad de la lactato deshidrogenasa en mielina aislada de ratas de distintas edades. Así, la lactato deshidrogenasa podría usarse como un marcador del citoplasma de oligodendrocitos en fracciones de mielina.
        De hecho algunos estudios in vitro indican que el lactato y el piruvato son sustratos adecuados para ser utilizados por el tejidos cerebral; el lactato es cuantitativamente el principal intermediario metabólico liberado por los astrocitos en cultivo, a una velocidad de 15-30 nmol/mg prot/min. Otros intermediarios liberados cuantitativamente menos relevantes son el piruvato (10 veces menos que el lactato), el a-cetoglutarato, el citrato y el malato.
    Se ha demostrado también que las neuronas son capaces de tomar lactato liberado por los astrocitos, y que la producción de lactato aumenta al estimular a los astrocitos en cultivo, con el neurotransmisor glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso, que estimula la glucólisis en los astrocitos. Finalmente, existe evidencia acerca de que las neuronas en cultivo, poseen un sistema de transportadores específicos y saturables para lactato.
    Por lo tanto se puede plantear un modelo metabólico en el cual existe una compartimentalización metabólica: la glucosa tomada de los capilares sanguíneos por los astrocitos se metaboliza glucolíticamente en los mismos, generando lactato, el cual es liberado al espacio extracelular para ser utilizado por las neuronas.
   Estudios realizados en la retina de abejas y de cobayos, han corroborado la existencia de estos flujos metabólicos entre un tipo de células gliales propias de la retina (células de Müller), y las neuronas fotorreceptoras. Además se ha observado la liberación de productos de la glucólisis por parte de estas células gliales. En particular en la retina de abeja, liberan alanina, producida por transaminación del piruvato, la cual es capturada por las neuronas fotorreceptoras, y luego de una nueva reconversión a piruvato, puede entrar al ciclo de los ácidos tricarboxílicos para producir ATP por fosforilación oxidativa.
    A pesar de que el lactato plasmático no puede sustituir completamente a la glucosa como sustrato metabólico para el cerebro por su limitada permeabilidad para atravesar la barrera hemato-encefálica, el lactato formado en el cerebro (a través de la glucólisis en astrocitos activada por glutamato), puede cubrir las necesidades energéticas de las neuronas.
    El lactato, luego de la conversión en piruvato por la LDH (lactato deshidrogenasa), puede proveer 18 ATP a través de la fosforilación oxidativa.

Desarrollo del metabolismo de los cuerpos cetónicos.
      Durante la última etapa de la gestación, el feto acumula glucógeno en el cerebro de una forma sustancial, este glucógeno puede dar cuenta del requerimiento urgente de energía que se produce durante el nacimiento. Sin embargo, el glucógeno cerebral se consume rápidamente en las dos primeras horas de vida extrauterina. En la primera hora de vida extrauterina no hay glucosa en la sangre de la rata y en el humano en la primera media hora. Dado que la gluconeogénesis no es plenamente activa hasta las 12 horas de vida la nomoglucemia no se alcanza sino entre el 3-4º día de vida. En estas circunstancias, los requerimientos energéticos del cerebro son suplidos por los cuerpos cetónicos sintetizados por el propio feto a partir de los lípidos lácteos. Por consiguiente, el recien nacido sufre un retraso en la llegada de nutrientes, que comprende desde el momento del parto hasta el establecimiento de la lactancia, período denominado, prelactancia.

    Es conocida la contribución de los cuerpos cetónicos plasmáticos al metabolismo energético del cerebro de neonato, así como a su incorporación a los lípidos cerebrales y aminoácidos. Tanto en la rata como en el hombre, la concentración sanguínea de cuerpos cetónicos es muy baja en el momento del nacimiento (alrededor de 0.2 mM), pero experimenta un fuerte aumento a partir de las primeras horas de vida extrauterina, alcanzando valores de aproximadamente 1-2 mM, a lo largo de la lactancia. El desarrollo de la vía cetogénica en el hígado neonatal junto con el aumento de la disponibilidad de sustratos para la misma son responsables de la alta concentración plasmática de cuerpos cetónicos observados durante la lactancia. En estas circunstancias la concentración de 3-hidroxibutirato es superior a la del acetoacetato, aproximadamente 4 veces . Además, en condiciones de malnutrición neonatal prolongada, dichos valores aumentan en plasma y constituyen el soporte principal del metabolismo oxidativo cerebral.
    El cerebro humano ya es capaz de metabolizar 3-hidroxibutirato entre las 12-21 semanas de gestación. Así, a las 22 semanas de gestación, ya estan presentes la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa (EC 1.1.1.30), la 3-cetoácido-CoA transferasa (EC 2.8.3.5) y la acetoacetil-CoA tiolasa (EC 2.3.1.9). Durante el desarrollo postnatal en cerebro humano, los cuerpos cetónicos cubren un 10% de las necesidades energéticas, aunque dicha contribución disminuye más adelante, a medida que se consolida la BHE. Se piensa que los ácidos grasos de cadena media son los principales precursores de los cuerpos cetónicos en estas circunstancias.
        Aproximadamente, un 15% de estos ácidos grasos se utilizarian para la síntesis de cuerpos cetónicos en el hígado, mientras que el resto se oxidaria en los tejidos periféricos.
    En la rata, la actividad de las enzimas encargadas de metabolizar los cuerpos cetónicos, aunque bajas, están ya presentes en el cerebro fetal. El acetoacetato se metaboliza más rapidamente que el 3-hidroxibutirato, indicando que la actividad de la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa sería limitante. Posteriormente, aumentan todas las enzimas de la vía, alcanzando un valor máximo de actividad en el día 20 de vida postnatal, para disminuir hasta los niveles del adulto. Dichos cambios son paralelos a la capacidad de los sistemas de transporte de dichas sustancias. Se ha demostrado, que las células aisladas de cerebro de neonato de rata oxidan 3-hidroxibutirato de forma dependiente a su concentración, aproximándose a la saturación a las máximas concentraciones de cuerpos cetónicos circulantes durante la lactancia (2 mM), con una KM similar a la del transportador de la membrana plasmática.
    La regulación hormonal de las enzimas de utilización de cuerpos cetónicos parece estar a cargo, en parte, de las hormonas tiroideas. Por otro lado, parece ser que el aumento en las actividades tras el nacimiento se podría deber a la inducción por los propios sustratos, la cual no sucede, sin embargo, en el cerebro adulto. Por otra parte, la actividad de la enzima acetoacetil-CoA sintetasa, de localización citosólica, es más alta en el neonato de rata que en el adulto, hecho que sugiere que la síntesis de lípidos a partir de acetoacetato puede ocurrir directamente en el citosol.
    Una vez dentro de la célula cerebral, los cuerpos cetónicos tienen dos destinos fundamentales: la oxidación y la síntesis de ácidos grasos y colesterol. Secundariamente, pueden ser precursores de acetilcolina y de aminoácidos (Thurston, 1985). En condiciones normales, el 3-hidroxibutirato y la glucosa no son metabolizados en la misma proporción en todas las zonas del cerebro.
    Las actividades de las enzimas implicadas en el metabolismo de los cuerpos cetónicos están presentes tanto en neuronas, como en astrocitos y en oligodendroglía. Sorprendentemente, los astrocitos muestran las actividades máximas de 3-oxoácido-CoA transferasa y la acetoacetil-CoA tiolasa durante el desarrollo. La utilización de cultivos primarios ha puesto de manifiesto que los cuerpos cetónicos pueden metabolizarse tanto en neuronas, como en astrocitos y en oligodendrocitos. En las tres poblaciones celulares los cuerpos cetónicos sirven de fuente de energía y esqueletos carbonados. De todas maneras, la síntesis de colesterol en oligodendrocitos es mayor que en astrocitos, siendo el acetoacetato mejor precursor que la glucosa, tanto para la síntesis de colesterol como para la de ácidos grasos. Asimismo, los oligodendrocitos y las neuronas oxidan más rápidamente cuerpos cetónicos que los astrocitos. Por último, la síntesis de lípidos a partir de acetoacetato es ligeramente mayor en neuronas que en astrocitos, prefiriéndose al acetoacetato sobre la glucosa. Parece, por lo tanto que la utilización de cuerpos cetónicos es menor en astrocitos que en neuronas u oligodendrocitos.
    Las enzimas encargadas del metabolismo de los cuerpos cetónicos se hallan presentes en todas las poblaciones celulares estudiadas. No obstante, se ha descrito que la actividad de la acetoacetil-CoA sintetasa es mayor en oligodendrocitos, lo que indica un papel predominante de dichas células en la síntesis de lípidos y, especialmente, de colesterol. Sin embargo, los trabajos existentes no apoyan de modo concluyente una relación directa entre la síntesis de colesterol a partir de cuerpos cetónicos y mielinización. A pesar de ello, estos resultados no contradicen la hipótesis que sugiere que los cuerpos cetónicos se utilizan, fundamentalmente in vivo  en las células de la glía.
        Durante la última etapa de la gestación, el feto acumula glucógeno en el cerebro en forma considerable, el cual puede hacer frente al requerimiento urgente de energía que se produce durante el nacimiento. Sin embargo, el glucógeno cerebral se consume rápidamente en las dos primeras horas de vida extrauterina. En la primera hora de vida extrauterina (en ratas) y en la primera media hora (humanos) no hay glucosa en la sangre. Dado que la gluconeogénesis no es plenamente activa hasta las 12 horas de vida la normoglucemia no se alcanza sino entre el 3-4to día de vida. En estas circunstancias, los requerimientos energéticos del cerebro son suplidos por los cuerpos cetónicos sintetizados por el propio feto a partir de los lípidos provenientes de la leche.
    Es conocida la contribución de los cuerpos cetónicos plasmáticos al metabolismo energético del cerebro del neonato, así como su incorporación a los lípidos cerebrales y aminoácidos. Tanto en la rata como en el hombre, la concentración sanguínea de cuerpos cetónicos es muy baja en el momento del nacimiento (alrededor de 0.2 mM), pero experimenta un fuerte aumento a partir de las primeras horas de vida, alcanzando valores de aproximadamente 1-2 mM, a lo largo de la lactancia. El desarrollo de la vía cetogénica en el hígado neonatal junto con el aumento de la disponibilidad de sustratos para la misma, son responsables de la alta concentración plasmática de cuerpos cetónicos observados durante la lactancia. En estas circunstancias la concentración de 3-hidroxibutirato es superior (en 4 veces) a la del acetoacetato. Además, en condiciones de malnutrición neonatal prolongada, dichos valores aumentan en plasma y constituyen el soporte principal del metabolismo oxidativo cerebral.
    El cerebro humano ya es capaz de metabolizar 3-hidroxibutirato entre las 12-21 semanas de gestación. Así, a las 22 semanas de gestación, ya están presentes la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa, la 3-cetoácido-CoA transferasa y la acetoacetil-CoA tiolasa. Durante el desarrollo postnatal en cerebro humano, los cuerpos cetónicos cubren un 10% de las necesidades energéticas, aunque dicha contribución disminuye más adelante, a medida que se consolida la BHE. Se piensa que los ácidos grasos de cadena media son los principales precursores de los cuerpos cetónicos en estas circunstancias.
   Aproximadamente, un 15% de estos ácidos grasos se utilizarían para la síntesis de cuerpos cetónicos en el hígado, mientras que el resto se oxidaría en los tejidos periféricos.
    En la rata, la actividad de las enzimas encargadas de metabolizar los cuerpos cetónicos, aunque bajas, están ya presentes en el cerebro fetal. El acetoacetato se metaboliza más rápidamente que el 3-hidroxibutirato, indicando que la actividad de la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa sería limitante. Posteriormente, aumentan todas las enzimas de la vía, alcanzando un valor máximo de actividad en el día 20 de vida postnatal, para disminuir hasta los niveles del adulto. Dichos cambios son paralelos a la capacidad de los sistemas de transporte de dichas sustancias. Se ha demostrado, que las células aisladas de cerebro de neonato de rata oxidan 3-hidroxibutirato de forma dependiente a su concentración, aproximándose a la saturación a las máximas concentraciones de cuerpos cetónicos circulantes durante la lactancia (2 mM), con una constante de afinidad (Km) similar a la del transportador de la membrana plasmática.
    La regulación hormonal de las enzimas de utilización de cuerpos cetónicos parece estar a cargo, en parte, de las hormonas tiroideas. Por otra parte, la actividad de la enzima acetoacetil-CoA sintetasa, de localización citosólica, es más alta en el neonato de rata que en el adulto, hecho que sugiere que la síntesis de lípidos a partir de acetoacetato puede ocurrir directamente en el citosol.
    Una vez dentro de la célula cerebral, los cuerpos cetónicos tienen dos destinos fundamentales: la oxidación y la síntesis de ácidos grasos y colesterol, y secundariamente, pueden ser precursores de acetilcolina y de aminoácidos. En condiciones normales, el 3-hidroxibutirato y la glucosa no son metabolizados en la misma proporción en todas las zonas del cerebro.
    Las actividades de las enzimas implicadas en el metabolismo de los cuerpos cetónicos están presentes tanto en neuronas, como en astrocitos y en oligodendroglia. Sorprendentemente, los astrocitos muestran las actividades máximas de 3-oxoácido-CoA transferasa y la acetoacetil-CoA tiolasa durante el desarrollo. La utilización de cultivos primarios ha puesto de manifiesto que los cuerpos cetónicos pueden metabolizarse tanto en neuronas, como en astrocitos y en oligodendrocitos, donde sirven de fuente de energía y esqueletos carbonados. De todas maneras, la síntesis de colesterol en oligodendrocitos es mayor que en astrocitos, siendo el acetoacetato mejor precursor que la glucosa, tanto para la síntesis de colesterol como para la de ácidos grasos. Asimismo, los oligodendrocitos y las neuronas oxidan más rápidamente cuerpos cetónicos que los astrocitos. Por último, la síntesis de lípidos a partir de acetoacetato es ligeramente mayor en neuronas que en astrocitos, prefiriéndose al acetoacetato sobre la glucosa. Parece, por lo tanto que la utilización de cuerpos cetónicos es menor en astrocitos que en neuronas u otras células gliales.
    Las enzimas encargadas del metabolismo de los cuerpos cetónicos se hallan presentes en todas las poblaciones celulares estudiadas, no obstante, se ha descripto que la actividad de la acetoacetil-CoA sintetasa es mayor en oligodendrocitos, lo que indica un papel predominante de dichas células en la síntesis de lípidos y, especialmente, de colesterol.

    La hipoglucemia se define como el descenso de los niveles sanguíneos de glucosa (azúcar simple) por debajo de dos desviaciones estándar en relación con los valores medios de una población sana. Niveles de glucemia de 40 mg/dl (=2,2 mmol/L) son el valor correspondiente a tres desviaciones estándar por debajo de la media poblacional. Los mecanismos de defensa ante una hipoglucemia se ponen en marcha con niveles de glucemia de 60 mg/dl.
        Todos los tejidos del organismo utilizan la glucosa como fuente de energía. El sistema nervioso central del niño utiliza la glucosa como nutriente esencial. Las necesidades de glucosa en el niños son superiores que en otras edades, debido a la desproporción que existe entre el tamaño de su cerebro y el resto del cuerpo. Las reservas de glucosa del organismo del niño son también inferiores a las del adulto. Ambos factores (desproporción cabeza-cuerpo y menor reserva de glucosa) modifican las necesidades de glucosa del niño en relación con una persona adulta, siendo en el niño de 2 a 4 veces mayores que en el adulto. Ante situaciones de déficit de glucosa, el cerebro del niño puede utilizar fuentes alternativas de energía, como son los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos libres. El niño produce cuerpos cetónicos con mayor velocidad que el adulto, ventaja para preservar su cerebro ante situaciones de hipoglucemia, ya que son un combustible alternativo para el cerebro.
    La hipoglucemia se define como el descenso de los niveles sanguíneos de glucosa (azúcar simple) por debajo de dos desviaciones estándar en relación con los valores medios de una población sana. Niveles de glucemia de 40 mg/dl (=2,2 mmol/L) son el valor correspondiente a tres desviaciones estándar por debajo de la media poblacional. Los mecanismos de defensa ante una hipoglucemia se ponen en marcha con niveles de glucemia de 60 mg/dl.
            Todos los tejidos del organismo utilizan la glucosa como fuente de energía. El sistema nervioso central del niño utiliza la glucosa como nutriente esencial. Las necesidades de glucosa en el niños son superiores que en otras edades, debido a la desproporción que existe entre el tamaño de su cerebro y el resto del cuerpo. Las reservas de glucosa del organismo del niño son también inferiores a las del adulto. Ambos factores (desproporción cabeza-cuerpo y menor reserva de glucosa) modifican las necesidades de glucosa del niño en relación con una persona adulta, siendo en el niño de 2 a 4 veces mayores que en el adulto. Ante situaciones de déficit de glucosa, el cerebro del niño puede utilizar fuentes alternativas de energía, como son los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos libres. El niño produce cuerpos cetónicos con mayor velocidad que el adulto, ventaja para preservar su cerebro ante situaciones de hipoglucemia, ya que son un combustible alternativo para el cerebro.
    La incidencia de hipoglucemia es del 16 de cada recién nacidos vivos en el conjunto de niños prematuros y recién nacidos de bajo peso para la edad gestacional y del 4 de cada 1000 lactantes y en niños durante la primera etapa de su infancia.
     Existen cuatro circunstancias en las que se puede producir hipoglucemia:

• Exceso de insulina (hormona principalmente hipoglucemiante)
• Deficiencia de una o varias hormonas con acción hiperglucemiante (cortisol, glucagón, hormona hipofisaria estimulante del cortisol y hormona de crecimiento)
• Deficiencia de enzimas que intervienen en los procesos metabólicos de obtención de glucosa (neoglucogénesis, glucogenolisis)
• Falta de sustrato necesario para generar glucosa (glucógeno, aminoácidos, glicerol...).

    Las causas que pueden producir hipoglucemia varían según la edad del niño. En el periodo neonatal la hipoglucemia suele ser en la mayor parte de los casos de origen transitorio y suele originarse por disminución de la producción de glucosa o por aumento de la utilización de la misma, como ocurre en prematuros, recién nacidos con bajo peso para la edad gestacional, hijos de madres diabéticas, y trastornos que producen sufrimiento fetal. Si la hipoglucemia es persistente durante el periodo neonatal y/o el periodo de lactancia puede ser debida a exceso de producción de insulina, déficit de hormonas hipofisarias o deficiencias genéticas de enzimas que intervienen en los procesos de producción de glucosa.
    Las hormonas responsables del mantenimiento de los niveles sanguíneos de glucosa dentro de la normalidad son, la insulina, el glucagón, el cortisol, la adrenalina y noradrenalina y la hormona de crecimiento. Ante una hipoglucemia aguda el organismo responde disminuyendo la secreción de insulina y aumentando la secreción de glucagón, adrenalina y noradrenalina. Si la hipoglucemia persiste debe también de aumentar la secreción de hormona de crecimiento y de cortisol para mantener los niveles de glucosa en la sangre. La hipoglucemia puede constituir el único síntoma en un recién nacido que sea deficitario en hormona de crecimiento, ya que es una hormona que tiene otras muchas funciones además de la promoción del crecimiento, y de hecho el retraso de crecimiento no se manifiesta hasta el año y medio o dos años de vida del niño.
    En niños de 2 a 5 años la causa más frecuente de hipoglucemia es la hipoglucemia cetósica simple. Estos niños presentan abundantes cuerpos cetónicos ("acetona") en la orina en incluso aliento con olor a manzana producido por la presencia en el aire espirado de "acetona". Generalmente la hipoglucemia sucede cuando el niño ayuna durante tiempo mas prolongado a lo habitual (en muchas ocasiones el retraso en la hora de su desayuno puede originarla). Su origen no está muy claro aunque se cree que puede ser por deficiencia de un aminoácido (alanina) que se utiliza en la producción de glucosa en el hígado (neoglucogénesis). Son niños generalmente delgados y con poca masa muscular, que es de dónde se obtiene este aminoácido (alanina) cuyos niveles sanguíneos son bajos en estos niños.
    Cualquier situación de estrés puede causar hipoglucemia tanto en niños sanos como en niños afectos de enfermedades que predisponen a la hipoglucemia, en estos últimos con mayor intensidad. Constituyen situaciones de estrés: heridas por accidentes, infecciones, vómitos, alimentación no adecuada, actividad física extrema y estrés emocional.