Neurobioquímica

Alteraciones de los sistemas de neurotransmisores.

6.1. Enfermedad de Parkinson.
   Esta enfermedad fue descrita en 1917 por el neurólogo inglés James Parkinson. Pertenece a un grupo de padecimientos médicos que reciben el nombre de "alteraciones del sistema motor". El mal de Parkinson se produce cuando algunos de los centros nerviosos del cerebro pierden su capacidad para regular los movimientos musculares. Como consecuencia, puede tener rigidez muscular, temblores y dificultad para caminar y tragar.
    El mal de Parkinson es una de las enfermedades más comunes que afectan la capacidad de movimiento en personas de más de 55 años de edad. Es crónico, es decir que lo tendrá por el resto de su vida. También es progresivo, o sea que los síntomas se van haciendo cada vez peor. Después de muchos años, esta enfermedad se puede volver discapacitante. Sin embargo, con el tratamiento apropiado es posible seguir viviendo una vida productiva y llena de satisfacciones.

Los cuatro síntomas primarios son:

Temblor de reposo. Se presenta en las extremidades superiores e inferiores, la quijada o la cara.

Rígidez o endurecimiento de las extremidades o del tronco.

Bradiquinesia o aquinesia. Dificultad para iniciar movimientos.

Inestabilidad postural. Desequilibrio y falta de coordinación.

    Cada uno de estos síntomas pueden aparecer sólos o en combinaciones. También se pueden presentar otros síntomas com salivación excesiva, trastornos en la escritura, trastornos en el equilibrio al ponerse de pie y al caminar, presencia de grasa excesiva en la piel, etc. 
    La enfermedad suele comenzar entre los 50 y 65 años, en forma ocasional se ve en pacientes de menor o mayor edad. No afecta la inteligencia del paciente, éste se mantiene activo y aunque la enfermedad de Parkinson es un padecimiento crónico puede ser tratada y controlada eficazmente. 
    Cuando se habla de Parkisonismo es cuando otra enfermedad, medicamento o tóxico produce manifestaciones similares al Parkinson. Entre las enfermedades que simulan el Parkinson se encuentran el síndrome Parkinson demencia amiotrofia, enfermedad de Steele Richardson-Olszewski, enfermedad de Sky-Drager, atrofias de los ganglios basales, etc. 
    A pesar de lo mucho que se ha estudiado esta enfermedad, no se sabe su causa. Se cree que es multifactorial, envolviendo factores ambientales y genéticos. 
    El mal de Parkinson se produce cuando las células nerviosas dejan de producir un producto químico importante del cerebro que se llama dopamina. La dopamina normalmente se encarga de transmitir señales a otra parte del cerebro que permite controlar el movimiento muscular. Si no hay suficiente dopamina, las células en esta parte del cerebro se activan descontroladamente. Como consecuencia, usted pierde la capacidad de controlar sus movimientos normalmente. 
    Nadie sabe por qué mueren o se alteran las células nerviosas. Algunas teorías dicen que se debe a daños producidos por reacciones químicas en el cuerpo, como la oxidación; toxinas en el medio ambiente; tendencias heredadas y envejecimiento prematuro. 
Se ha encontrado que hay un desequilibrio químico, en la producción de dopamina. Las neuronas que producen dopamina en los ganglios basales se van degenerando especialmente las que se encuentran en la sustancia negra. La dopamina es importante para regular el movimiento del cuerpo. Además de las células que producen dopamina, se afectan otras que producen serotonina, norepirefrina y acetilcolina. Lo cual explica los síntomas de la enfermedad como la depresión y pérdida. 
    En estudios realizados se ha encontrado como factores de riesgo el vivir en áreas rurales, la exposición a sustancias agroquímicas y el beber agua de pozo. 
    Se ha planteado la teoría del estrés oxidativo como posible explicación a la degeneración de las células dopaminérgicas. 
 
 
 
    Uno de los síntomas principales del mal de Parkinson son los temblores. Un temblor es un estremecimiento rítmico que no se puede controlar. Los temblores de las manos, y a veces de la cabeza, con frecuencia vienen acompañados por una frotación continua del pulgar y el índice. 
    Después de un tiempo, es posible que deje de realizar movimientos que son normalmente automáticos, como por ejemplo el vaivén de los brazos que hace que caminar sea más fluido. Se le puede hacer más difícil escribir claramente, hablar claramente, empezar a hacer algo, cambiar de posición, mantener el equilibrio al caminar o levantarse de la silla. 
    En las primeras etapas de la enfermedad, es posible que los síntomas sean muy leves o que no se noten. Alguna persona cercana podrá notar una pequeña renguera, una postura ligeramente encorvada o un temblor moderado de la mano. 
    Otros síntomas pueden ser babeo y calambres abdominales. Es posible que tenga dificultad para tragar. En las etapas posteriores, muchas veces su capacidad para pensar y recordar disminuye.

Tratamiento
    Es difícil hacer un diagnóstico preciso. Su médico le hará preguntas sobre su historia clínica y lo examinará. Tratará de detectar las señales físicas de temblor, rigidez muscular y lentitud de movimientos que caracterizan el mal de Parkinson. No existen pruebas que puedan confirmar el diagnóstico. No obstante, a veces se hacen pruebas para confirmar que no tenga otro tipo de enfermedad. Todavía no se puede curar el mal de Parkinson. Sin embargo, hay una serie de medicamentos que pueden aliviar grandemente los síntomas.
    En los casos moderados de mal de Parkinson, es posible que su médico no le recete ningún medicamento para evitar los efectos secundarios que se puedan producir. Su médico lo querrá examinar regularmente para observar sus síntomas y determinar cuándo sería beneficioso tratarlo con medicamentos.
    Es posible que el médico  recete medicamentos para restaurar el equilibrio químico del cerebro. El objetivo principal del tratamiento es conseguir que sus movimientos sean tan normales como sea posible con la menor cantidad de medicamento. Es posible que no se puedan eliminar todos sus síntomas. Su tratamiento también puede incluir terapia del habla y fisioterapia. En casos graves que no se pueden controlar con medicamentos, es posible que haya que operarlo para evitar temblores incontrolables.

Medicamentos
    Se usan varios medicamentos distintos para tratar el mal de Parkinson. Su médico tratará de usar la menor dosis que sea efectiva para reducir la posibilidad de que se produzcan efectos secundarios indeseados.
    El medicamento principal que se usa para tratar el mal de Parkinson es levodopa. El cerebro puede fabricar dopamina con levodopa. Los efectos secundarios posibles que este medicamento puede producir son: movimientos anormales de la cara, tronco, brazos y piernas; náuseas y vómitos
pérdida de memoria de corto plazo y/o confusión.
    Es posible que levodopa funcione mejor si come menos proteínas. Sin embargo, no empiece una dieta baja en proteínas sin consultar antes con su médico. Uno de los riesgos principales de una dieta baja en proteínas es la pérdida de peso y malnutrición. Si usted sufre de glaucoma de ángulo cerrado, no debe tomar levodopa.
    Otros medicamentos que su médico le puede recetar son: medicamentos similares a la dopamina como la bromocriptina (bromocriptine) y pergolide; amantadina (amantadine), un medicamento usado para tratar la gripe; medicamentos anticolinérgicos, como benzotropina (benztropine, Cogentin), trihexifenidil (trihexyphenidil, Artante) y orfenadrina (orphenadrine, Norflex); selegilina (selegiline), un medicamento que reduce el ritmo de descomposición de la dopamina y es posible que pueda reducir el agravamiento de los síntomas a medida que pasa el tiempo, sobre todo en las etapas iniciales de la enfermedad.
    El objetivo de los medicamentos es tratar de restablecer el equilibrio. Una forma de tratamiento es el Levodopa, que se transforma en el cerebro en dopamina, con lo que se corrige el desequilibrio y se controlan los síntomas. Otra forma de tratamiento es la administración de medicamentos que disminuyen los efectos de la acetilcolina. Los medicamentos  agonistas que aumentan la acción de la dopamina son la bromocriptina o Parlodel.
    Los medicamentos bloqueadores son los que bloquean la destrucción de dopamina, disminuyen la necesidad de grandes cantidades de dopamina y disminuyen los efectos secuendarios, es decir retrasan el proceso de la enfermedad como el selegiline.
Ultimamente se ha utilizado las vitaminas C y E que son antioxidantes débiles, evitan la producción y acumulación de sustancias producto del catabolismo intracerebral de la dopamina y de sustancias llamdas radicales libres que son responsables en parte del agravamiento de la enfermedad y de algunos efectos secundario.

 Enfermedad de Huntington.
   La corea de Huntington es llamada asi porque fue descrita por el médico americano George Huntington (1850-1916) en 1872, aunque también es conocida como Corea (en griego danza) y durante mucho tiempo se le ha llamado " El mal de San Vito ". Huntington  hizo la primera descripción clínica completa y clara de una enfermedad familiar, cuyos pacientes había estudiado junto a su abuelo y su padre en Long Island, Nueva York. El seguimiento familiar de los afectados condujo posteriormente hasta dos hermanos, que en 1630 partieron con sus familias desde Essex (SE de Inglaterra) hacia Boston. En los tres siglos siguientes, unos 1.000 descendientes padecieron la enfermedad; muchos de ellos fueron acusados de brujería, al ser interpretados sus movimientos anormales como «burla a Jesucristo en la cruz».
    La Enfermedad de Huntington (EH) afecta a todas las razas, con una incidencia de 4-7/100.000 habitantes en los paises occidentales, siendo mucho más baja en individuos de raza negra, orientales y finlandeses. Hay, sin embargo, grupos con mayor incidencia en la región de Zulia (NO de Venezuela, junto al lago Maracaibo), en la isla de Tasmania (Sur de Australia) y en Moray Firth (estuario en el mar del Norte, al NE de Escocia).
   Es una enfermedad neurológica degenerativa que se hereda de forma autosómica dominante, esta caracterizada por la aparición de movimientos coreiformes (involuntarios incontrolados), discapacidad cognocitiva (funciones intelectuales) y alteraciones en la personalidad con tendencia a la depresión.  La Enfermedad de Huntington (EH) es un proceso neurodegenerativo que afecta fundamentalmente al estriado, provocando trastornos motores (corea, rigidez), cognitivos y psiquiátricos de carácter progresivo, fundamentalmente en la edad adulta. Se hereda con carácter autosómico dominante debido a una mutación en el gen de la huntingtina (Htt), proteína de función desconocida. La mutación consiste en un aumento del número de tripletes CAG que codifican para una secuencia de poliglutamina en el N-terminal de la Htt.
    La degeneración sucede principalmente en células de ganglios basales, en especial en el núcleo caudado y en el globo pallido alterando funciones motoras; también afecta la corteza cerebral la cual controla el pensamiento, la percepción y la memoria.  Así pues, la degeneración más importante tiene lugar en el estriado, lo que conduce a la corea y en segundo lugar, en el cortex cerebral, lo que es causante de la demencia.
   Los primeros síntomas  pueden reflejarse en forma de deterioro físico, intelectual o emocional.  Se puede observar cierta torpeza o inhabilidad en las tareas diarias, luego se convierten en movimientos involuntarios más marcados: espasmos y tirones de la cabeza, cuello y extremidades, que producen dificultad al caminar, hablar o tragar.  Hay pacientes con dificultades más marcadas que otros y también con pocos movimientos involuntarios.  Puede haber una disminución en la memoria reciente, reducirse la habilidad para organizar asuntos o para poderse ocupar de situaciones nuevas.  Asi mismo puede haber períodos de depresión, apatía, cansancio, irritabilidad o impulsividad.
   La EH es una enfermedad hereditaria de tipo autosómico dominante, con penetración completa y fenómeno de anticipación. El gen responsable, localizado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3), fué caracterizado en 1993 y denominado IT15. Tiene una amplia expresión, no sólo en el sistema nervioso (neuronas y glía), sino tambien en gran variedad de tejidos. Este gen codifica una proteína denominada huntingtina (Htt), vital la embriogénesis del SN pero de la que no se conoce una función específica. La mutación radica en una expansión de repeticiones de tripletes CAG (citosina-adenina-guanina), que codifican una región poliglutamínica (poliQ) en el extremo N-terminal de la Htt. El gen normal contiene entre 9 y 35 copias, mientras que en los genes que causan la enfermedad el número de repeticiones de tripletes es superior a 36-40. Se trata de una de las al menos 10 enfermedades hereditarias autosómicas dominantes producidas por expansión excesiva de tripletes CAG en sus respectivas proteínas. En todas ellas el único factor que comparten sus proteínas específicas es la expansión de las repeticiones de tripletes CAG, que se traducen en una expansión poliQ. Cuanto mayor es el número de repeticiones antes se manifiesta el proceso, lleva curso clínico más grave y las alteraciones neuropatológicas son más severas. La longitud de la expansión de trinucleótidos es inestable, de forma que los descendientes tienen diferente número de repeticiones que los progenitores. Además, en cada enfermo puede haber diferencias en la longitud de la expansión CAG según el tejido considerado (mosaicismo). El tamaño de las expansiones es particularmente inestable en los espermatozoides, y probablemente la meiosis repercute en gran medida en su inestabilidad, provocando aumento del número de repeticiones CAG, lo que explica que la transmisión paterna sea la que con mayor frecuencia provoca el fenómeno de la anticipación. Dentro del propio SNC la longitud de las expansiones es diferente según la región considerada; así, en estriado y corteza cerebral las expansiones CAG son más largas que en el cortex cerebeloso.
   El gen HD se encuentra en el cromosoma 4 y codifica para la proteína huntingtina cuya función es desconocida; durante los últimos años de investigación se encontró que el trinucleótido CAG que codifica para el aminoácido glutamina se repite, expande y es inestable, en el exón 1, creando un segmento de poliglutaminas cerca al extremo amino terminal de la proteína. La huntingtina se encuentra en todo el cuerpo con mayor incidencia en el cerebro, pero solo fuera del núcleo de la célula; se ha determinado que esta es importante para vivir pues ratones transgénicos sin huntingtina mueren rápidamente en la fase embrionaria.

    La edad de inició promedio es de los 40 años, pero también se presenta a partir de los 4 hasta los 80 años; este rango de aparición de la enfermedad está dado por el fenómeno de anticipación, el cual es característico en enfermedades con mutaciones dinámicas como lo son las expansiones de tripletas; la anticipación puede estar relacionada con el tamaño de la expansión (número de repeticiones), mientras que se dá una relación inversa con la edad de aparición pues, si  el número de repeticiones es  pequeño la enfermedad se presenta en personas adultas o de tercera edad.
    Los niveles de GABA en el estriado y en la sustancia negra estan disminuídos, mientras que el nivel de los receptores de este apenas está alterado o ligeramente disminuído en el estriado, a diferencia de la sustancia negra en donde esta normal o aumentado.  Los receptores para serotonina están disminuídos en el globo pálido y en el núcleo caudado.
    La transmisión dopaminérgica de los ganglios basales en la corea de Huntington está alterada por los cambios que han tenido lugar en los sistemas de fibras que llegan al sistema dopaminérgico; las neuronas dopaminérgicas muestran también alteraciones intrínsecas.  El contenido de dopamina en el núcleo caudado puede estar disminuído, mientras que en la sustancia negra puede estar aumentado.  Los receptores dopaminérgicos de la sustancia negra están disminuídos tal vez, por su localización sobre las neuronas colinérgicas en degeneración.

Sintomas
    Cambios de comportamiento (irritabilidad, malhumor; inquietud, impaciencia; comportamientos antisociales; psicosis, paranoia, alucinaciones). Movimientos faciales, muecas. Necesidad de girar la cabeza para desplazar la mirada. Demencia progresiva (pérdida de la memoria; pérdida del juicio; cambios en el lenguaje; pérdida de otras funciones (capacidad para calcular, etc.); cambios de personalidad; desorientación o confusión). Marcha inestable. Desarrollo progresivo de movimientos anormales (coreiformes) (movimientos espasmódicos rápidos y súbitos de los brazos, las piernas, la cara, el tronco (movimiento impredecible y espasmódico);movimiento lento e incontrolable.
    Los síntomas adicionales que pueden estar asociados con esta enfermedad son deterioro del lenguaje; ansiedad, estrés y tensión, dificultad para deglutir. En los niños movimientos lentos, temblor y/o rigidez.
    Dentro de las complicaciones se pueden enumerar la pérdida de la capacidad de autocuidado, la pérdida de la capacidad de interacción, las lesiones autoinflingidas o a otros, el aumento del riesgo de infecciones y la depresión.Tratamiento 
    No existe cura para la enfermedad de Huntington y no hay forma conocida de detener la progresión del trastorno. El tratamiento se orienta a reducir la progresión de la enfermedad y a maximizar la capacidad funcional tanto como sea posible.
    Los medicamentos varían de acuerdo con los síntomas. Los bloqueadores de dopamina, como haloperidol o fenotiacina, pueden reducir los comportamientos y movimientos anormales. También se ha usado reserpina y otros medicamentos con éxito variable. Drogas como la tetrabenazina y amantidina se usan para tratar de controlar los movimientos adicionales. Hay evidencias que sugieren que la co-enzima Q10 puede disminuir mínimamente el progreso de la enfermedad.
    Las enfermedades siquiátricas, la depresión y el suicidio son comunes durante la enfermedad de Huntington. Por lo tanto, es importante que los médicos y las personas que cuidan al paciente monitoreen los síntomas y sigan el tratamiento en la forma debida.
    El tratamiento sintomático para la demencia es similar al usado para cualquier síndrome cerebral orgánico. Inicialmente, la señalización para recordar cosas y otras ayudas pueden mejorar la función de la memoria. Existe la necesidad de asistencia y supervisión progresivas y finalmente se puede requerir cuidado durante las 24 horas.
    Los fármacos antagonistas de la dopamina disminuyen considerablemente los síndromes coreicos y este hecho está a favor de la idea de que la hiperactividad de la dopamina subyace a la fisiopatología de la corea.  La menor actividad de las neuronas colinérgicas incrementa, todavía más, el desequilibrio entre los sitemas dopaminérgicos y colinérgicos a favor de una mayor acción inhibidora de la dopamina.
    Entre los intentos terapéuticos sin éxito están el empleo de fármacos GABAérgicos para compensar la defriciencia de los sistemas GABA y los fármacos colinomiméticos (colina). El tratamiento para esta enfermedad esta en el suministro de drogas antipsicóticas como el Haloperidol o Clonazepam, las cuales pueden ayudar a aliviar los movimientos coreicos, el control de alucinaciones, ilusiones y temperamentos violentos; aunque como efecto secundario provocan somnolencia.  Para la depresión se encuentra Fluoxetina, y tranquilizantes que pueden ayudar a controlar la ansiedad.

 Esquizofrenia. 
    La esquizofrenia es una de las enfermedades mentales más serias que ocasionan una gran perturbación en las relaciones sociales, familiares y labores de las personas que la sufren, que se inicia generalmente en la adolescencia, que tiene tendencia a evolucionar hacia la cronicidad y para la cual, no existe un tratamiento curativo en la actualidad, lográndose únicamente una remisión de los síntomas con el uso de antipsicóticos. 
   La esquizofrenia se caracteriza principalmente por la presencia de alucinaciones, ilusiones, paranoia y pensamiento confuso. Pueden presentarse uno o mas síntomas, o puede presentarse también síntomas caracterizados dentro de otros síndromes neuróticos o desórdenes de la personalidad, de tal manera que todavía no son claros los límites que definen a un individuo esquizofrénico.

Causas.
    No se ha descubierto aún la causa de la esquizofrenia. Sin embargo, la mayoría de los expertos están de acuerdo en que una serie de factores combinados con un riesgo genético contribuyeron al desarrollo de la enfermedad.
    Así como se piensa que el riesgo de contraer diabetes o problemas del corazón existe en determinadas familias, se cree que la propensión a la esquizofrenia también tiene una conexión genética. Por ejemplo, si un mellizo gemelo tiene esquizofrenia, el otro mellizo tiene entre un 50 a un 60 por ciento de posibilidades de contraer la enfermedad también.
    Todavía no se sabe exactamente qué es lo que desencadena la enfermedad en aquellas personas que tienen una predisposición familiar. Algunas teorías sugieren que debido a que la esquizofrenia generalmente se manifiesta por primera vez durante los cambios hormonales de la pubertad, estos cambios son los que provocan la enfermedad en aquellos con predisposición a la misma. Además, se consideran otros factores externos como infecciones virales, factores de gran estrés como pobreza o violencia y otros factores externos similares como posibles causas del trastorno.

Indicios y Síntomas.
    Los primeros indicios de esquizofrenia probablemente pasan desapercibidos por la familia y los amigos. Las personas que sufren de esquizofrenia muchas veces exhiben uno o más de los siguientes síntomas, durante las primeras etapas de la enfermedad: prolongada sensación de tensión; falta de sueño; mala concentración; aislamiento social y/o cambio en la personalidad.
    A medida que la enfermedad avanza, los síntomas pasan a ser más intensos y extraños. La persona se comporta en forma peculiar, habla de cosas sin sentido y tiene percepciones inusuales. Estos síntomas más graves son motivo para solicitar tratamiento.
    Los delirios son creencias inusuales no basadas en la realidad. Por ejemplo, las personas que sufren de esquizofrenia pueden creer que alguien puede escuchar sus pensamientos o controlar sus sentimientos, acciones o impulsos.
    Las alucinaciones son distorsiones de los sentidos. Las alucinaciones auditivas hacen que las personas escuchen sonidos inexistentes. Las alucinaciones visuales hacen que las personas vean cosas que no están allí. Las alucinaciones táctiles son sensaciones sin causa, como sentir comezón o que le quema la piel. También existen las alucinaciones olfatorias, que son oler olores inexistentes.
    Las preocupaciones son pensamientos que, en la mente de la persona enferma, son más importantes de lo normal. El mismo pensamiento se repite a menudo y puede convertirse en irreal. Esto puede incluir una preocupación de salud o de "hacer lo correcto".
    El pensar desordenadamente interfiere con la planificación, motivación y comunicación. Por ejemplo, una persona puede utilizar palabras sin sentido, o saltar de un pensamiento a otro no relacionado. El aislamiento social hace que la persona esquizofrénica se recluya. Esto puede darse debido a una intolerancia a estar entre multitudes, reuniones pequeñas e inclusive con sólo otra persona.
    La falta de motivación y emoción, así como también la apatía, son síntomas muy difíciles de aceptar por los miembros de las familias de los enfermos. Muy pocas personas experimentan todos estos síntomas a la vez. Algunos pueden manifestarse durante la fase de remisión y pueden agravarse durante la etapa más activa de la enfermedad.

    Existe una definición en la cuál se clasifican los síntomas positivos y negativos presentados por los pacientes esquizofrénicos:

Síntomas positivos

 Alucinaciones severas: auditivas, visuales y olfatorias

 Delirio de persecución

 Pensamiento incoherente

 Comportamiento desorganizado

 No se presentan anormalidades anatómicas encefálicas

 Los síntomas son reversibles por tratamiento farmacológico.

Síntomas Negativos

 Contenido pobre en el habla

 Asociabilidad

 Apatía

 Impersistencia en la escuela o en el trabajo

 Dificultad de atención

 Se presentan anormalidades anatómicas encefálicas

 Los síntomas son difícilmente revertidos por tratamiento farmacológico.

 Anormalidades estructurales en la esquizofrenia 

•  Alargamiento de los ventrículos cerebrales
•  Incremento  en el tamaño del cuerpo calloso
•  Atrofia del lóbulo frontal
•  Pruebas mediante inhalacion de ¹³³Xe o ⁸⁵Kr

Flujo de sangre reducido en el lóbulo frontal

No muestran activación hemisférica durante el desarrollo de tareas verbales

Alto incremento en la actividad hemisférica izquierda cuando llevan a cabo tareas espaciales

 Los electroencefalogramas (EEG) tienen un patrón especial:

 Actividad alfa disminuida

 Actividad teta y delta aumentada en pacientes crónicos

 Algunos muestran actividad epileptiforme

 Amplitud aumentada de potenciales tempranos somatosensoriales

 Estudios de EEG durante el sueño

 Fragmentación y disminución del tiempo total de sueño

 Disminución del porcentaje de ondas bajas del sueño

 Reducción del REM

Cambios bioquímicos en la esquizofrenia 
    Las alteraciones bioquímicas están directamente relacionadas con la actividad de la Dopamina. Se ha encontrado una mejora significativa de los síntomas, con fármacos que bloquean los receptores dopaminérgicos como la clorpramicina y el haloperidol; así mismo, la administración de anfetaminas en pacientes normales induce síntomas psicóticos similares a los encontrados en la esquizofrenia. Las anfetaminas están relacionadas con la liberación de catecolaminas (dopamina). Estos dos hechos sugieren que la aparición de síntomas esquizofrénicos están relacionados con el aumento en los niveles de dopamina liberada. 
    Sin embargo, no se ha encontrado aumento en los precursores de la dopamina y  además, el parkinsonismo que  puede coexistir con la esquizofrenia, se caracteriza por estados hipodopaminérgicos. Estos hechos sugieren que la causa de la esquizofrenia puede estar en su lugar, en un desarrollo de hipersensibilidad postsináptica de los receptores dopaminérgicos, más que en el aumento de los niveles de la dopamina misma. 
    Se ha encontrado también alteraciones en los niveles de serotonina, pero aún no es concluyente si es por exceso o por defecto. Así mismo se ha encontrado incremento en la sustancia P.

Tratamiento
    El tratamiento de la esquizofrenia debe hacerse simultaneamente en los tres niveles de prevención que se han establecido para todas las enfermedades y que consiste en eliminar los síntomas una vez que se han presentado; prevenir la aparición de nuevas crisis y  rehabilitar al paciente para favorecer un mejor funcionamiento global. Para evaluar los resultados de un tratamiento se deben observar los siguientes parámetros: mejoría de los síntomas, aumento del rendimiento laboral, aumento del funcionamiento social, frecuencia de rehospitalizaciones, duración de los internamientos y disminución de la dependencia a otras personas para poder funcionar.
    Por lo general, y al igual que las otras enfermedades mentales, la esquizofrenia se trata con una combinación de terapias, creadas especialmente de acuerdo a los síntomas y necesidades del paciente.
    El mejor tratamiento para la esquizofrenia es la administración de medicamentos antipsicóticos bajo la supervisión de un psiquiatra, ya que la enfermedad se relaciona con un desequilibrio bioquímico. Estos medicamentos reducen las alucinaciones, los delirios y los pensamientos revueltos, pero muy pocos tratan adecuadamente el aislamiento social y la apatía característica de la esquizofrenia.
    Como ocurre con todos los medicamentos, las medicinas antipsicóticas tienen efectos secundarios. Algunos desaparecen con el tiempo, como sequedad en la boca, vértigo, somnolencia y estreñimiento. Otros efectos son agitación, temblores, espasmos musculares, calambres y rigidez. Un efecto secundario irreversible es la diskinesia, que causa movimientos anormales en la boca, cara y luego en los brazos y piernas.
    Muchos de estos efectos secundarios pueden atenuarse o evitarse cuando se los reporta al psiquiatra. No se debe dejar de tomar los medicamentos de golpe, aumentar las dosis o tomar otros medicamentos al mismo tiempo sin consultar con el médico. Dichos cambios podrían causar una recaída u otros problemas serios.
    Los medicamentos se recetan a través de la etapa de remisión de la enfermedad para prevenir una recaída. A pesar de que una recaída puede ocurrir aún cuando se están tomando los medicamentos, éstos mismos brindan la mejor protección contra una recaída en el futuro.
    La psicoterapia y otras terapias de apoyo abordan las respuestas emocionales y prácticas a estas enfermedades y típicamente se recomiendan paralelamente la medicación.
    Las alucinaciones, los delirios y el aislamiento causados por la esquizofrenia pueden perjudicar las relaciones de una persona con los demás, su vida diaria, su crecimiento espiritual y su habilidad para realizar un trabajo. La psicoterapia individual ayuda a los pacientes a comprender sus emociones y hacer frente a sus problemas con más confianza y en una forma más sana. La terapia de grupo le permite a los pacientes aprender a actuar socialmente y obtener apoyo emocional en tiempos difíciles al mismo tiempo que ellos le brindan apoyo a los demás.
    La terapia ocupacional ayuda a los pacientes a volver a realizar sus tareas diarias y rutinas, que podrían haberse visto impedidas debido a la enfermedad mental. La terapia de actividades se concentra en los problemas a través de actividades recreativas y de grupo.

6.3.2. Enfermedades depresivas.
     Se acepta que la etiopatogenia de los trastornos afectivos (depresión-manía), como la de otros trastornos psiquiátricos, debe ser multifactorial, existiendo factores genéticos/biológicos y también psicosociales (personalidad, acontecimientos vitales, soporte social...). Así, podríamos hablar de unos factores predisponentes, otros precipitantes y otros más mantenedores del trastorno depresivo, que habrá que tener en cuenta en la exploración y en el momento de planificar el tratamiento.
    Según nos refiramos a una depresión reactiva, una distimia, un trastorno depresivo mayor o una melancolía, el peso se decantará hacia uno u otro de los factores etiológicos.
    Así, en la depresión mayor melancólica, que se considera un trastorno eminentemente "endógeno" y que es el que presenta una clínica de mayor gravedad, se piensa que la influencia de factores genético-biológicos es determinante en su inicio y evolución.
    Ya Hipócrates reconoce en su Corpus hippocraticum un tipus melancholicus inclinado a padecer melancolía, de especial incidencia en primavera y otoño, y cuya causa relaciona con una patología de los humores básicos y concretamente con un exceso o alteración de la bilis negra.
    Desde entonces las descripciones clínicas y clasificaciones han ido perfilando mejor la clínica de los trastornos afectivos, pero no ha sido hasta hace pocas décadas, en que el inicio de los primeros tratamientos antidepresivos eficaces, en los años cincuenta, propicia las primeras teorías biológicas de la depresión, favorecidas por las progresivas anomalías biológicas detectadas en las depresiones endógenas
    Son caracterizadas por un cambio pronunciado y crónico del estado emocional con sensaciones subjetivas de disminución del ego y autovaloración negativa. Puede ser resultado de la disfunción de los sistemas de neurotransmisores cerebrales o como respuesta a mal adaptación  al estrés en el ambiente social.

Bioquimica
    La bioquímica es uno de los campos más fructíferos en el estudio de la biología de la depresión, aunque los hallazgos no permitan ser concluyentes. Desde que se sientan las primeras bases del conocimiento funcional del sistema nervioso central, surgen las primeras hipótesis biológicas de la fisiopatología de los trastornos afectivos y de los posibles mecanismos de acción de los fármacos antidepresivos.
    Las primeras hipótesis biológicas valorables fueron la de la deficiencia catecolamínica y la hipótesis de la deficiencia indolamínica.
    La hipótesis de deficiencia catecolamínica se basaba en la observación de que muchos fármacos con efecto estimulante-antidepresivo (DOPA, anfetaminas, salbutamol, antidepresivos tricíclicos...) tenían un efecto activador de la noradrenalina (NA) y aumentaban la concentración sináptica de este neurotransmisor, mientras que otras sustancias que producían depleción de NA (reserpina, alfametildopa, propranolol, alfametilparatirosina) producían síntomas depression-like. Esta hipótesis postulaba, en síntesis, que la depresión sería el resultado de un déficit central de NA, y que la manía podría deberse a un exceso cerebral de este neurotransmisor.
    La hipótesis indolamínica refería que el déficit cerebral de serotonina (5-HT) era responsable de la enfermedad depresiva, basándose en el hallazgo de que la utilización como antihipertensivo de la reserpina, alcaloide que vacía los depósitos intraneuronales de 5-HT, provocaba depresión en un porcentaje elevado de pacientes hipertensos; por otro lado, fármacos que aumentaban la 5-HT sináptica, como la 5-hidroxitriptamina (5-HTP), el l-triptófano (TRP) o algunos antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) mejoraban la sintomatología depresiva.
    Además, existe la evidencia de que la mayoría de medicación antidepresiva y también la terapia electroconvulsiva tienen un profundo efecto en el sistema neurotransmisor catecolamínico e indolamínico.
    De las observaciones señaladas no era ilógico concluir las hipótesis referidas; sin embargo, estas hipótesis no explicaban la falta de eficacia inmediata de los tratamientos antidepresivos, a pesar de los rápidos efectos de diversos antidepresivos para aumentar las concentraciones sinápticas de 5-HT y de NA. Además, sustancias que de forma similar afectan presinápticamente a la función monoaminérgica, caso de la anfetamina y la cocaína, no son antidepresivos eficaces.
    Por otro lado, la deficiencia de NA o de 5-HT, o bien de los metabolitos en líquido cefalorraquídeo (LCR), sangre u orina, no han sido consistentemente demostradas en los pacientes depresivos, a pesar de los esfuerzos desarrollados por múltiples investigaciones en refrendar estas hipótesis.
    Los importantes trabajos iniciales de M. Asberg (1976) que muestran una disminución clara del metabolito primario de la 5-HT, el 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en LCR de un grupo de pacientes depresivos con mayor riesgo suicida o con conducta impulsiva, no son confirmados por otros estudios, y por otro lado también se ha observado una disminución del 5-HIAA en otros diagnósticos no afectivos.
    Actualmente sabemos que no es posible que una hipótesis tan simplista, como es la de la carencia única de uno u otro neurotransmisor, pueda explicar la etiopatogenia de los trastornos afectivos más endógenos.
    El avance de estos últimos años en el conocimiento de la compleja regulación de la síntesis de los neurotransmisores y de su liberación a nivel sináptico, los datos ofrecidos por las determinaciones de los receptores pre y postsinápticos y las interacciones de estos receptores con los sistemas de segundos y terceros mensajeros, así como las relaciones de los diferentes neurotransmisores entre sí y con otras sustancias, entre otros hallazgos, obligan a modificar estas hipótesis biológicas primarias sobre la fisiopatología de los trastornos afectivos.
    A pesar de que varios neurotransmisores (5-HT, NA, dopamina, GABA, acetilcolina) y neuropéptidos (somatostatina, vasopresina, colecistocinina, opioides endógenos y corticoliberina) se relacionan actualmente de una forma directa o indirectamente en la patogenia de los trastornos afectivos, las sustancias que siguen estando más implicadas en investigaciones recientes continúan siendo los neurotransmisores noradrenérgicos, y sobre todo la 5-HT, aunque el modelo basado en la carencia de una u otra sustancia ha ido cediendo terreno a teorías basadas en el desequilibrio entre los sistemas de neurotransmisión y sobre todo en la desregulación de los receptores donde actúan y que regulan la actividad de dichos neurotransmisores.
    En el cerebro de suicidas depresivos se ha encontrado disminución de los niveles de serotonina y sus metabolitos y la clormipramina, un antidepresivo, bloquea la captación de la serotonina, manteniendo los niveles de serotonina. Estos dos hechos permitirían concluir que la causa de las enfermedades depresivas es debida a bajos niveles de serotonina; sin embargo, los efectos de la disminución de serotonina en animales  de experimentación son muy diferentes a los encontrados en los pacientes depresivos. Mientras que en los animales la disminución de serotonina causa incremento en la alimentación, incremento en la actividad sexual y la agresividad; en los pacientes, causa disminución del apetito y del interés sexual. No se presenta agresión a los otros pero si hay autoagresión. Estos hallazgos diferentes no permiten confirmar del todo la hipótesis de la serotonina en individuos depresivos.
    Se cree que la disfunción puede ser debida a:

 Deficiencia de serotonina

 Daño en las neuronas serotonérgicas

 Disminución de la respuesta de los receptores para serotonina postsináptico.

    Se dispone en la actualidad de datos que indican que las alteraciones del sistema neurotransmisor pueden ocurrir por cambios en el número o sensibilidad de los receptores pre y postsinápticos en el sistema nervioso central, sin una alteración en la cantidad del neurotransmisor mismo. Las hipótesis basadas en la "deficiencia" de neurotransmisores han sido pues modificadas y se proponen nuevas hipótesis que implican al "receptor" de la acción antidepresiva. 
    Estas hipótesis establecen que la fisiopatología de la depresión podría estar más relacionada con una anormal regulación de la sensibilidad del receptor que con deficiencias en el neurotransmisor, y que el retraso en la presentación de los efectos terapéuticos del tratamiento antidepresivo estaría relacionado con alteraciones tiempo-dependientes en la sensibilidad de los receptores catecolamínicos e indolamínicos. 
    Un punto de vista similar de "hipótesis de desregulación" ha sido expresado también por Siever y Davis (1985), que proponen que en el trastorno afectivo los mecanismos homeostáticos que controlan la función del neurotransmisor estarían "desregulados" y que los agentes farmacológicos antidepresivos efectivos retornarían el sistema a una regulación normal. Los receptores para neurotransmisores tienen como misión recibir mensajes químicos específicos y traducirlos en las correspondientes respuestas neuronales postsinápticas. Se cree que la superficie externa del receptor sirve para reconocer y unirse al transmisor químico, mientras que la superficie interna actúa como un transductor para efectuar los cambios intracelulares. Cada receptor tiene como mínimo dos componentes, uno de reconocimiento y otro efector, y existe un conjunto más o menos complejo de componentes intermedios en dependencia del tipo de receptor de que se trate. Serían los receptores, más que el neurotransmisor, los que van a determinar qué transmisor será el que actúe sobre una célula dada y si la acción resultante de esta acción será excitatoria o inhibidora. 
    Los receptores han pasado de ser considerados como estructuras rígidas a serlo como estructuras plásticas que responden básicamente a cambios en la homeóstasis del neurotransmisor. 
    En algunos casos el receptor está acoplado a la adenilciclasa, y la formación de AMPc iniciará una serie de cambios entre los que se incluyen la fosforilación de proteínas enzimáticas intracelulares o de la propia membrana; esto ofrece un mecanismo intracelular que amplifica o implica al primer mensajero en una secuencia de reacciones metabólicas intracelulares. 
    Otros tipos de acciones de transducción de los neurotransmisores son los de abrir canales de membrana para movimientos iónicos y otros movimientos moleculares, así como la liberación de hormonas y otros neurotransmisores o en la síntesis de proteínas. 
    Diferentes alteraciones relacionadas con los receptores pueden estar implicadas en la fisiopatología de los trastornos afectivos. Teóricamente la alteración puede encontrarse en el número o en la afinidad del propio receptor por el ligando, en el complejo receptor-efector, en el mecanismo de transducción de la correspondiente señal al efector, en el propio efector o en cualquiera de los procesos postsinápticos activados por dicho efectores. 
    De todas las posibilidades de alteración referidas, la del número de receptores ha sido la informada con más frecuencia, aunque también se han encontrado alteraciones en su afinidad. 
Los receptores son proteínas cuya cantidad puede aumentar o disminuir sólo por síntesis o desgradación; al tratarse de un proceso que consume tiempo, esto podría ser la causa de la lenta acción terapéutica de los antidepresivos. 
    Se ha supuesto que los antidepresivos tricíclicos comunes inhiben inmediatamente el mecanismo de recaptación de NA y/o de 5-HT en la neurona presináptica, lo que originaría un incremento de la concentración de neurotransmisores en los receptores postsinápticos; en respuesta a ello la neurona postsináptica puede reducir el número de receptores y presumiblemente también su actividad (down regulation). La correlación encontrada por la investigación básica entre la down regulation de los receptores postsinápticos b-adrenérgicos y la respuesta clínica a los antidepresivos es probablemente en la actualidad uno de los pocos datos que sugiere un papel directo del sistema noradrenérgico en la depresión. 
    Debido a la existencia de autorreceptores inhibidores en la neurona presináptica, el incremento en la concentración del neurotransmisor en el espacio intersináptico disminuirá la liberación del mismo. Los estudios realizados sobre receptores a-2 en plaquetas (modelo periférico del sistema noradrenérgico) han mostrado resultados aparentemente contradictorios. La activación de los receptores a-2 producirá una disminución de la NA liberada. Se ha detectado un incremento de estos receptores en pacientes depresivos frente a controles, si bien otros estudios no encuentran estas diferencias. 
    Las últimas consecuencias de estos desplazamientos del equilibio entre la concentración del neurotransmisor y la sensibilidad del receptor postsináptico y presináptico aún no están claras. A estas modificaciones del receptor, secundarias a cambios en su activación por el neurotransmisor correspondiente, hay que añadir otras denominadas heterostáticas, en las que la modulación del receptor no se debe o no se acompaña de cambios en la síntesis, liberación o metabolismo del neurotransmisor en la porción presináptica de la neurona. Estas alteraciones receptor-receptor pueden ejercerse a través de un circuito local, entre sinapsis adyacentes situadas en la misma dendrita, o bien a través de un comodulador común, o sea con interacciones entre receptores situados en la misma sinapsis. 
    Las hipótesis de la desregulación y de la sensibilidad del receptor proponen, en síntesis, que deficiencias funcionales en la neu-rotransmisión pueden ocurrir con un contenido normal de neurotransmisores, y han sido planteadas frente a la falta de estudios concluyentes para identificar una clara evidencia de las deficiencias catecolamínicas e indolamínicas en los pacientes depresivos y en el contexto de una continuada muestra de que estas deficiencias se hallan implicadas en la fisiopatología de los trastornos afectivos y en la acción terapéutica a los fármacos antidepresivos.