Neurobioquímica

Epilepsia.

Trastorno cerebral crónico de varias etiologías caracterizado por convulsiones recurrentes debido a una descarga de las neuronas.  Las epilepsias constituyen un grupo de trastornos que se caracterizan por la presencia de alteraciones crónicas residivantes y paróxisticas en la función neurológica secundaria o a un trastorno en la actividad eléctrica del cerebro.  Se ha calculado que afecta entre el 0.5 y 2% de la población general y pueden aparecer a cualquier edad.  Cada episodio de disfunción neurológica se denomina crisis; éstas pueden tener carácter convulsivo cuando se acompañan de manifestaciones motoras o bien, se pueden manifestar por otras alteraciones en la función neurológica, ejemplo alteraciones sensitivas cognoscitivas o emocionales (definición de la Organización Mundial de la Salud, OMS ).

    En la historia de la medicina la concepción de que la epilepsia se hereda se remonta hasta la época de Hipócrates. Esta teoría persistió por siglos y es aparente en algunas leyes del siglo pasado cuando se encarcelaba a los epilépticos para prevenir su matrimonio o se les realizaba esterilizaciones obligatorias.
  La epilepsia puede deberse a un traumatismo craneoencefálico o a una lesión cerebral estructural, además puede formar parte de muchas enfermedades sistemáticas.  Puede también aparecer de forma idiopatica en personas que no presentan antecedentes de trastornos neurológicos ni ninguna otra disfunción neurológica aparente. La epilepsia es un trastorno provocado por el aumento de la actividad eléctrica de las neuronas (células nerviosas) en alguna zona del cerebro. La persona afectada puede sufrir una serie de convulsiones o movimientos corporales incontrolados de forma repetitiva. A esto se le llama "ataque epiléptico". Para considerar epiléptico a alguien, los ataques deben repetirse con cierta frecuencia (ataques recurrentes).
    La epilepsia tiene su origen en unos cambios breves y repentinos del funcionamiento del cerebro. Por esta razón, se trata de una afección neurológica, la cual no es contagiosa ni está causada por ninguna enfermedad o retraso mental. Algunas personas con retraso mental pueden experimentar ataques epilépticos, pero tener estos ataques no implica necesariamente el desarrollo de una deficiencia mental.

Fisiopatología
    Existen varias formas de presentación de las crisis epilépticas. Las crisis generalizadas pueden manifestarse con pérdida brusca de conocimiento con caída al suelo, contractura de los músculos de las extremidades y de la cara seguidas de sacudidas rítmicas. En otras oportunidades, especialmente en niños y adolescentes, las crisis se presentan con una pérdida de conocimiento, sin caída al suelo ni convulsiones, de segundos de duración, con rápida recuperación.
    Las crisis parciales pueden presentarse con sensaciones subjetivas extrañas o difíciles de describir o con fenómenos auditivos, visuales, sensación de hormigueo, etc. Estos síntomas pueden aparecer en forma aislada o dar paso a una pérdida de conocimeinto con movimientos auomáticos de la boca, de las manos o de otra parte del cuerpo. En otras oportunidades las crisis parciales pueden presentarse con sacudidas de una extremidad o de la mitad de la cara, sin pérdida de conocimiento.
    Si bien hemos mencionado los tipos de crisis más habituales, existen otras manifestaciones menos frecuentes que deben ser evaluadas por el especialista. Además, una persona puede presentar más de un tipo de crisis.
     Las crisis pueden ser inducidas en cualquier cerebro humano (o de animal vertebrado) a través de diferentes estímulos eléctricos o químicos.  El elemento básico del estado fisiológico alterado en la epilepsia es una descarga rítmica y repetitiva hipersincrónica, de muchas neuronas localizadas en una zona del cerebro.
    Fisilógicamente las convulsiones son una alteración súbita de la función del SNC la cual resulta de una descarga paroxística eléctrica de alto voltaje.  Que puede tener su origen en las neuronas de cualquier parte del cerebro. Los distintos signos de alarma que advierten que se está produciendo un ataque epiléptico pueden ser los siguientes: períodos de confusión mental; comportamientos infantiles repentinos; movimientos como el de masticar alimentos sin estar comiendo, o cerrar y abrir los ojos continuamente; debilidad y sensación de fatiga profundas; períodos de "mente en blanco", en los que la persona es incapaz de responder preguntas o mantener una conversación; convulsiones y/o fiebre.Causas
    La epilepsia es un trastorno con muchas causas posibles. Cualquier cosa que impida o distorsione el patrón de actividad neuronal normal puede conducir a la aparición de una crisis epiléptica. Se ha observado que algunas personas epilépticas tienen una cantidad más alta de neurotransmisores activos (sustancias encargadas de conducir el impulso nervioso entre las neuronas), lo cual incrementa la actividad neuronal. En otros se ha observado una cantidad baja de inhibidores de dichos neurotransmisores, lo cual también aumenta la actividad neuronal. En ambos casos aparece la epilepsia.
    Las crisis epilépticas producen una alteración momentánea del funcionamiento cerebral, debida a la descarga súbita y desproporcionada de los impulsos eléctricos que habitualmente utilizan las células del cerebro. Esta descarga puede afectar únicamente a una parte del cerebro (crisis parciales o focales) o comprometer a todo el cerebro (crisis generalizadas). Los síntomas que presente una persona durante una crisis epiléptica dependerán entonces de la o las zonas del cerebro que estén siendo afectadas por la descarga. Por lo tanto, existen muchos tipos diferentes de crisis epilépticas.
    Las crisis epilépticas son más frecuentes de lo que comúnmente se piensa y afectan al 1 % de la población. Pueden comenzar a cualquier edad, si bien se inician más frecuentemente durante la niñez y la adolescencia, en todos los grupos humanos sin distinción de edad, sexo, raza ni condición económica.
    Los cuadros epilépticos no son contagiosos, no constituyen una enfermedad mental, no afectan la inteligencia y las personas que las presentan pueden llevar una vida prácticamente normal, una vez que logran controlar sus crisis con el tratamiento apropiado.

En los lactantes la causa más frecuente es la anoxia o isquemia antes o durante el parto.

Los traumatismos intracraneales en el momento del parto.

Los trastornos metabólicos, como la hipoglicemia, la hipocalcemia y la hipomagnecemia.

Las malformaciones congénitas del cerebro y las infecciones son causas frecuentes, aunque la mayoría de los pacientes presentan crisis de tipo idiopático.

Herencia, aunque es menor al 10%.

Fiebre alta, generalmente por meningitis o encefalitis aunque con menor probabilidad.

    En los últimos años se ha experimentado un aumento de epilépticos mayores de 65 años. De hecho, actualmente el 15 por ciento de los epilépticos son ancianos. El incremento de este tipo de pacientes se debe al envejecimiento de la población, a la existencia de mejores técnicas diagnósticas y a que "los enfermos están perdiendo el miedo de acudir a la consulta del neurólogo".
Ante el incremento del número de crisis convulsivas provocadas por la ingesta de alcohol y drogas y que son atendidos en los Servicios de Urgencias hospitalarias, se considera que hay que concienciar a los jóvenes para que conozcan las consecuencias que puede producir el consumo de dichas sustancias. De hecho, los médicos limitan a los epilépticos la ingesta de alcohol.Clasificación de las crisis
    Las manifestaciones neurológicas de las crisis epilépticas son variadas y oscilan entre lapsos breves de la atención y cuadros de pérdida prolongada d la conciencia con actividad motora anómala.
    La clasificación adecuada del tipo de crisis que presenta una persona es importante para el estudio, su diagnóstico, valoración y selección del tratamiento.
    La clasificación de las crisis epilépticas están tomadas de la Internacional clasificación of epileptic sezures.  En ésta se indica el tipo clínico y el patrón electroencefalográfico ictal asociado a la crisis, la terminología antigua de Gran mal, pequeño mal y epilepsia sicomotora o del lóbulo temporal. Los síndromes epilépticos en los que se tienen en cuenta la edad del enfermo, la presencia o ausencia de una lesión neurológica, que permitan definir grupos de pacientes con pronósticos relativamente predecibles y en los que están indicados tratamientos específicos.
Clasificación internacional de las crisis epilépticas (ILAE).

1. Crisis Parciales.
1.1. Crisis Parciales Simples
- Con signos motores
- Con síntomas sensitivos
- Con síntomas o signos autonómicos
- Con síntomas psíquicos
1.2. Crisis Parciales Complejas
- Parciales simples al comienzo (con o sin automatismos)
- Con alteración de conciencia al principio (con o sin automatismo)
1.3. Crisis Parciales que evolucionan a crisis secundariamente generalizadas
- Parciales simples que evolucionan a generalizadas
- Parciales simples que evolucionan a parciales complejas y luego se generalizan
2. Crisis generalizadas.
2.1. Ausencias
- Típicas
- Atípicas
2.2. Crisis mioclónicas
2.3. Crisis Clónicas
2.4. Crisis Tónicas
2.5. Crisis Tónico-Clónicas
2.6. Crisis Atónicas
3. Crisis Inclasificables
Son crisis que por sus características clínicas no se han podido clasificar, como son las crisis neonatales, los movimientos de pedaleo, etc.

Crisis parciales (focales)
    Se inician con la activación de neuronas situadas en una zona de la corteza; la lesión puede deberse a traumatismos durante el parto, postnatal, tumores, malformaciones vasculares o alteraciones estructurales.
Simples
    Se producen con contracciones recurrentes de los músculos de una sola parte del cuerpo o  movimientos clínicos de una sola región corporal, que se pueden propagar a estructuras del mismo lado, no se presenta  alteración  la conciencia.  Cada contracción muscular esta producida por la descarga de las neuronas situadas en la zona correspondiente de la corteza motora contralateral.
    Las crisis parciales con sintomatología elemental sensitiva, tienen su origen en la corteza sensitiva post-rolándica o post-central.
    Es necesario tener en cuenta que las convulsiones o crisis parciales o focales con sintomatología elemental pueden indicar una patología subyacente.  Por lo tanto debe investigarse en estos casos, procesos anormales que expliquen el origen focal de las convulsiones, tales como cisticercosis, tumores cerebrales, trauma encefalo-craneano, etc.  Por lo cual algunos llaman esta forma de epilepsia sintomática o adquirida.  En contraposición con la llamada epilepsia criptogenética, esencial o idiopática.
    Las crisis adversivas consisten en movimientos rotatorios de los ojos y cabeza, hacia el lado opuesto donde esta el foco de iniciación y tienen su origen en la cara mesial del lóbulo frontal.
    Las lesiones en la corteza estriada o cerca de esta, en el lóbulo occipital generalmente producen sensaciones visuales elementales de oscuridad,  y manchas luminosas en movimiento o fijas de color o sin él.
Complejas
    Consisten en alteraciones episódicas de la conducta en la que los pacientes pierden el contacto con su ambiente y en ellas se presenta afectación de la conciencia.  Estas crisis se pueden iniciar con diferentes auras, entre las que se pueden mencionar la percepción de olores característicos como plástico quemado, sensación de que la experiencia ya se ha vivido, ilusión sensorial de que los objetos se vuelven más pequeños o más grandes.
    Además en ellas se observan  alteraciones del comportamiento en las cuales el paciente es amnésico, hace movimientos como rascarse, chupetear, desnudarse, agredir a las personas, salir corriendo, reírse, etc.
    En algunas se presentan  con síntomas somato-sensoriales:  alucinaciones olfatorias en las que manifiesta un compromiso de lóbulo temporal.
Crisis generalizadas (convulsivas o no convulsivas)
       La forma mas típica, conocida también como gran mal es con movimientos de las 4 extremidades tipo sacudidas, se pierde la conciencia y el control de los esfínteres, dura segundos o algunos minutos, cuando persiste se llama estado epiléptico. Otras formas son las conocidas como ausencias frecuentes en niños. Los síntomas de una crisis pueden ser muy variados y repetimos, no siempre se altera el estado de alerta del paciente.
     Este es uno de los más dramáticos eventos ya que la crisis se presenta de manera fulminante sin ninguna advertencia y el paciente pierde la  conciencia, el aire es forzado a salir bruscamente a través de las cuerdas vocales produciéndose un grito o sonido peculiar, el paciente cae al suelo, su cuerpo se torna rígido, con hipertensa generalizada, su lengua puede morderse, la vegiga puede evacuarse, se aprecia cianosis; posteriormente se sigue la fase clórica caracterizada por movimientos o sacudidas de todo el cuerpo, en particular las extremidades, hay también signos de disfunción autonómica como sudoración excesiva, midriasis, pulso lento inicial y luego acelerado, al progresar la convulsión, junto con salivación profusa.  Todo este proceso dura de dos a cinco minutos.
Crisis de ausencias
    Especialmente importantes en niños. Los pacientes interrumpen lo que están haciendo y durante unos segundos no responden,  fijan la mirada y no hablan.  Luego continúan normalmente sin notar el episodio. Están relacionadas con la hiperventilación.
Neurotransmisores implicados
GABA
    La disminución en la síntesis o liberación de GABA o el bloqueo de los receptores GABAérgicos conduce habitualmente a las convulsiones. La inhibición de GAD (Glutamato descarboxilasa) que conlleva a una reducción de la  formación de GABA en los terminales nerviosos, ha posibilitado la investigación experimental de la relación existente entre los niveles de GABA y las crisis epilépticas.
    Los agentes químicos que pueden llevar a la reducción de este neurotransmisor estan el ácido 3-mercaptopropionico y la alilglicina
    Como la enzima es piridoxal dependiente, los agentes antipiridoxal  como la 4-deoxipiridina y la tiomicarbacina tambien pueden llevar a una reducción del neurotransmisor.
  Se ha demostrado que la  deficiencia en piridoxina (vitamina B6) es importante en la presencia de estas crisis epilépticas al igual que el bloqueo en los canales de cloro abiertos por GABA dados por agentes como la picrotoxina y la bicuculina.
    Se consideran anticonvulsivantes las sustancias que elevan los niveles de GABA en el SNC. Esto pueden ser ocasionado por la interrupción de la degradación de GABA por bloqueo de GABA transaminasa o por bloqueo de succinico semialdehído deshidrogenasa.
Glutamato y Aspartato
    Cualquier deficiencia en el sistema de recaptura de glutamato y aspartato pueden  precipitar una hiperactividad epiléptica  local, a nivel de la neurona y del astrocito.
Mecanismos de acción de anticonvulsivantes.
Elevando los niveles de GABA: N-dipropilacetato, Epilim, depaquene, valproato.
Potenciando mecanismos inhibidores mediados por GABA: Benzodiacepamidas, Agonistas-clonacepam.
Estabilizando membranas neuronales por corrientes iónicas de Na y Ca: Difenilhidantoína, Carbamacepina.
Elevando el umbral para la precipitación de las convulsiones: Fenobarbital.
Tratamiento
    El esquema de tratamiento inicialmente debe corresponder al de cualquier epilepsia de tipo focal con carbamazepina en monoterapia. Sin embargo sabemos que hay un porcentaje importante de pacientes que no responderán de manera adecuada a los diferentes esquemas farmacológicos a pesar de niveles séricos altos de gabapentin, lamotrigina, fenitoina, vigabatrin, etc. En estos casos se debe considerar el manejo quirúrgico temprano bajo el criterio de síndrome epiléptico no catastrófico, de acuerdo a la clasificación de Willie.
    El futuro del tratamiento epiléptico pasa por conocer los mecanismos enzimáticos y genéticos que están detrás de las alteraciones en el paso de los iones a través de la membrana neuronal. "Muchos de esos cambios iónicos a través de la membrana (canalopatía) están determinados genéticamente.
    Las epilepsias primarias son las más frecuentes (más del 50 por ciento del total) y se dan en personas normales pero que padecen ataques epilépticos. Aunque tienen una base genética, de la que se empieza a descubrir la causa, ésta no es directa ni dominante, sino una herencia recesiva y sin una transmisión automática. Dentro de esa base genética, "lo que se está descubriendo son mecanismos fisiopatológicos causales de las epilepsias, que cada día van a la base neuroquímica o neurobiológica, en el contexto de los mecanismos de interacción de los neurotransmisores y de los de excitabilidad de la membrana neuronal".
    Respecto a la farmacología antiepiléptica, no existe un fármaco ideal. "Hay algunos que actúan mejor sobre las epilepsias parciales, otros tienen más efecto sobre las generalizadas y otros más sobre las generalizadas que ocurren en la época de la lactancia. Incluso hay fármacos que, aunque están apartados por sus efectos secundarios, se siguen usando para algún tipo de epilepsia, debido a que el posible beneficio es mayor que el riesgo".
    La nueva generación de fármacos, "no más de cuatro o cinco", actúa inhibiendo la excitabilidad eléctrica cerebral excesiva y produciendo los mecanismos de transmisión bioeléctrica a través de la membrana. Para el experto, una de las principales cualidades de ellos es que consiguen un efecto neuroprotector, "que actúa de alguna manera en el resto de la modulación cerebral, consiguiendo que el enfermo mejore subjetiva y anímicamente". Se resaltado que como la mayoría de las epilepsias comienzan en niños o personas menores de 20 años, y por tanto son cerebros aún en desarrollo, "resultan muy positivos los fármacos que, además de no alterar el cerebro, tienen un efecto protector y mejoran la calidad del funcionamiento neuropsicológico".
    Además, estos nuevos productos "están consiguiendo evitar efectos secundarios de forma mucho más relevante que los anteriores. Asimismo, permiten que, en algunos casos, se llegue a la monoterapia, evitando así los efectos de la sobremedicación y la interacción farmacológica. También tienen una administración mucho más cómoda, una o dos veces al día, en comparación con las tres o cuatro veces de los anteriores".
|Los nervios vagos parten del cerebro, a ambos lados de la cabeza, y descienden por el cuello a lo largo del esófago, hacia el tracto intestinal. Son los nervios más largos del organismo y afectan la deglución y el habla. También se conectan a las partes del cerebro involucradas con las convulsiones. En muchos trastornos convulsivos la estimulación eléctrica de los nervios vagos puede aliviar los síntomas.

 Miastenia grave
    La miastenia grave es una enfermedad neuromuscular que causa debilidad y fatiga, más comúnmente en los músculos de los ojos, la cara, garganta y las extremidades. Es una enfermedad autoinmunológica, lo que significa que es causada por el mismo cuerpo que ataca su propio sistema inmunológico. La MG es una enfermedad adquirida, lo que significa que no es heredada como una enfermedad congénita. La MG no puede ser contagiada y no se puede pasar a otra persona. La palabra 'miastenia' significa debilidad muscular. La característica principal de la Miastenia Grave (MG) es la debilidad fluctuante de ciertos músculos secundarios, en particular los inervados por los núcleos motores del tallo cerebral, es decir, oculares, masticatorios, faciales, de la deglución y linguales. La MG se da como consecuencia de la reducción de receptores de acetilcolina sobre la membrana postsináptica de la unión neuromuscular  generando fallas en la neurotrasmisión eficaz.
   En miastenia grave los receptores de acetilcolina en el músculo, son el punto de una respuesta autoinmune, con producción de inmunoglobulinas G de alta afinidad y sensibilización  de anti-AChR CD4 (células T ayudadoras).  Los receptores de acetilcolina (AChR) están formados  por cuatro subunidades homologas a, b, d, g de tipo fetal; en el adulto la subunidad g es remplazada por la e.
    Las células  anti-AChR CD4 han sido estudiadas ya que son el primer autor en la patogénenesis de miastenia grave, el desarrollo de estas aproximaciones requieren la elucidación del repertorio del epitope reconocido, por las células autoinmunes CD4 en asociación con diferentes células tipo II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).  Se han reconocido cinco regiones de secuencias  de AChR a subunidades dominando la sensibilización de células Th1 (células secretoras de interleukinas-2 e interferon-g; presenta función ayudadora para algunas clases y subclases particulares de inmunoglubulinas además están envueltas en la respuesta inflamatoria), la primera de estas regiones es la secuencia de residuos 1-14, la segunda región corresponde a los residuos a48-80, el tercero  a101-154, el cuarto a304-322 y el quinto  a403-437; estas son consideradas entre las secuencias universales de epitopes.  La complejidad del repertorio de Th1 sugiere que el desarrollo de un inmunosupresivo especifico para tratamientos presentara amplias dificultades.
   El deterioro rápido de la Miastenia se denomina crisis miastenica, puede llevar al paciente hasta deficiencia respiratoria  y la cuadriparesis en cuestión de horas, la crisis miastenica puede ir precedida  por una infección respiratoria, esto puede ocurrir en cualquier momento después del diagnostico de miastenia.  La  crisis requiere intubación oportuna y cuidadosa seguida por ventilación mecánica en unidad de cuidados intensivos; debe hacerse frente tanto a la debilidad bucogfaríngea  que pone en peligro las vías respiratorias como a la debilidad diafragmática.

Presentación clínica
    La MG afecta a personas de ambos sexos y de todas edades, razas y nacionalidades. Las mujeres generalmente desarrollan la MG en la última etapa de la adolescencia o alrededor de los 20 años, mientras que a los hombres generalmente les da después de los 60 años. Se estima que la MG actualmente afecta a 25,000 personas en los Estados Unidos.
    El timo es una glándula muy pequeña en la parte superior del pecho en el área del cuello bajo, que forma parte del sistema inmunológico. Anomalías del timo ocurren en el 75 por ciento de las personas con MG; el 85 por ciento de estas anomalías conllevan un número excesivo de células en el timo, y en el 15 por ciento restante se trata de tumores del timo (timomas). La relación exacta aún no se entiende bien, pero es probable que dichas anomalías del timo son relacionadas con el desarrollo de la MG. La timectomía (extirpación del timo) es una opción importante en el tratamiento de la MG, aun cuando no se halle timoma.
    La timectomía (extirpación del timo) se recomienda para casi todas las personas que tienen timomas. Es también el tratamiento inicial apropiado en una persona sin timoma de menos de 60 años con debilidad generalizada debido a la MG. A veces se recomienda una timectomía para personas de más de 60 años.
    Acerca del 30 por ciento de pacientes con la MG puedan experimentar una remisión clínica. Otro 50 por ciento puedan experimentar una somera mejora. La mejora dura muchos meses o años. La cirugía requiere un período de internación hospitalaria de cuatro o cinco días, y un período de recuperación de algunas semanas.Sintomas
    La miastenia grave causa debilidad en los músculos y fatiga de brote rápido. Los primeros músculos afectados son generalmente los que controlan los ojos y los primeros síntomas son generalmente la doble visión o los párpados de los ojos caídos. Menos comúnmente una persona con MG primero siente debilidad en los músculos de la quijada y de la garganta, también llamados músculos orofaringes. Esto causa dificultad al masticar, tragar o hablar. También puede haber debilidad en las extremidades, pero es menos común este síntoma como el primer síntoma.
    Para el 15 por ciento de las personas con MG, la debilidad se localiza en los músculos de los ojos. Para el resto, los síntomas son progresivos por un período de uno a varios años, pasándose a debilidad en las extremidades, garganta y músculos de los ojos a menos que se reciba tratamiento.
    Otros músculos en la cara, cuello y cadera también pueden ser afectados. La debilidad de la MG fluctúa y es usualmente mejor en la mañana o después de descansar, y se empeora con el calor o el frío, condiciones de la tiroide, la menstruación, enfermedad o el estress.
    La MG no afecta al cerebro o el sistema de los sentidos. Los músculos del corazón y del trayecto gastrointestinal no son afectados.
    La actividad repetida o persistente de un grupo muscular agota su fuerza contractil  y da por resultado paresia progresiva, y el reposo restaura la fuerza, al menos en parte.  Estos son los atributos de identificación de la enfermedad y en ocasiones su demostración es basta. Los pacientes con MG llegan a quejarse de debilidad muscular y no de fatiga generalizada, perturbaciones oculares motoras y  diplopia  son los síntomas iniciales, de la MG en dos terceras partes de los pacientes; casi todos presentan los dos síntomas a lo largo de  dos años.
    La iniciación suele ser insidiosa, pero hay casos de desarrollo bastante rápido, iniciada en ocasiones con una alteración emocional o por infecciones (por lo general respiratorias). Los síntomas pueden aparecer por primera vez durante el embarazo, puerperio, o como reacción a los fármacos que se administran durante la anestesia.  La debilidad puede presentarse años o meses después de la resección de un timoma, ya que las anomalías timicas se encuentran estrechamente relacionadas con la enfermedad.
    Una vez que ha iniciado el trastorno su progreso es lento, inicialmente la debilidad es limitada a algunos grupos de músculos, los primeros en afectarse son los músculos de los ojos, y con frecuencia un poco menor los de la cara, maxilares, garganta y cuello; la debilidad en el músculo Orofaringeo produce dificultad para masticar, tragar o hablar, este es  el síntoma inicial en 1/6 de los  pacientes, en casos raros la queja inicial se refiere a las extremidades, sin embargo conforme progresa la enfermedad suele extenderse hacia otros músculos.
    La manifestación inicial de la enfermedad en más de la mitad de los casos es la debilidad de los elevadores de los párpados o de los extraoculares y estos músculos se ven afectados en más de 90% de los casos.  Las parálisis y ptosis oculares (apertura de los párpados) suelen acompañarse de debilidad  del cierre de estos; se dice que la luz del sol brillante agrava los signos oculares y que el frío los mejora.
    Entre un 5-10% de los casos los primeros músculos afectados son los de la expresión facial, deglución, masticación y el habla; la sonrisa natural se transforma en una mueca, puede colgar el maxilar inferior, de modo que es necesario que el paciente se lo levante con la mano, y la comida puede tener que interrumpirse ha causa de incapacidad para masticar y deglutir.  Se ven afectados de manera temprana con menos frecuencia los músculos flexores y extensores del cuello, los de la cintura escapular y los flexores de la cadera; de los músculos del tronco, los erectores de la columna vertebral son los afectados con mayor frecuencia, en los casos más avanzados están debilitados todos los músculos, incluso el diafragma, abdominales, intercostales, y esfínteres externos de vejiga e intestino.
    La severidad de fluctuaciones de debilidad durante el día, usualmente llegan a ser severas en la mañana,  y peores en el progreso del día, especialmente después de prolongar el uso de los músculos afectados.  Después de 15 a 20 años la debilidad  muchas veces llega a ser fijada y los músculos mas severamente envueltos son frecuentemente atrofiados en grado mínimo (quemados-fuera de estado), rara vez se alteran los reflejos tendinosos; no se ven afectados los músculos lisos y cardiaco.
   El curso de la enfermedad es variable, pero generalmente progresiva, la debilidad es restringida a los músculos oculares en alrededor de un 10% de los casos. El resto tiene debilidad progresiva durante los dos primeros años.  La máxima debilidad ocurre en el primer año en 2/3 partes de los pacientes.  Los síntomas fluctúan sobre un relativo corto periodo  y llegan a ser progresivamente severos con los años (estado activo).  El estado activo es seguido por un estado inactivo en cual las fluctuaciones fortalecen la inmovilidad ocurrida pero son atribuidos a fatiga. Los factores que empeoran la MG son trastornos emocionales, enfermedades sistemicas (especialmente infecciones respiratorias vírales), hipo o hipertiroidismo, embarazo, ciclo menstrual, drogas que afecten transmisión neuromuscular e incremento en la temperatura del cuerpo. También se ha reportado exacerbación de la enfermedad por uso de cocaína, el efecto de la cocaína en las uniones neuromusculares en el humano no ha sido esclarecido, pero en otras especies la cocaína inhibe la transmisión neuromuscular de receptores glutamatergicos.  En ratón, la cocaína reduce la respuesta del músculo esquelético, por disminución de excitabilidad entre el músculo y el nervio.
    Una crisis miasténica es una complicación de la MG posiblemente amenazadora a la vida, en la que los músculos respiratorios se debilitan hasta que ya no soportan la respiración adecuada o la habilidad para tragar. Comúnmente esta condición es causada por una infección respiratoria o un cambio de medicamentos. La crisis miasténica ocurre más comúnmente en una persona con músculos orofaringes débiles, y puede ser precedida por dificuldades para tragar, hablar o toser. El principio de una crisis es marcado por falta de aliento y dificultades para respirar o toser. Si el paciente recibe tratamientos adecuados durante el curso de la MG, una crisis miasténica se presenta en raras ocasiones.
    Cerca del 21% de neonatos de madres con miastenia grave desarrollan un síndrome llamado miastenia grave neonatal (NMG); la severidad de los síntomas de NMG es variable entre los pacientes; algunos pueden mostrar una leve hipotonia mientras que otros presentan síntomas más severos incluyendo deficiencias respiratorias, requiriendo asistencia respiratoria.  No existe correlación entre la severidad de los síntomas  de la madre y los presentados por su hijo; en raras ocasiones se puede presentar múltiples contracciones y disminución del movimiento fetal durante el embarazo.  Sin embargo no es claro por que algunos niños contraen la enfermedad, mientras que otros permanecen asintomáticos.   Los niveles de anti-fetalAchR/anti-adulto, disminuyen durante el embarazo independiente de sí la enfermedad es trasmitida, o no a su hijo; después del embarazo los niveles disminuyen en algunas madres pero en otras son recuperados; por lo cual no ha sido posible establecer un nivel de anticuerpos para los receptores que permita predecir la transmisión de la enfermedad de madres a hijos.
Patología de la miastenia grave
  En condiciones normales la fijación de ACh  al receptor de ésta produce un potencial eléctrico de la placa terminal localizado de amplitud suficiente para generar un potencial de acción (PA) muscular y desencadenar la contracción de la fibra muscular. La estimulación del nervio motor genera la liberación de muchos paquetes de ACh  que despolarizan la región de la membrana muscular causando una contracción muscular.   Cuando se adquiere MG la membrana del músculo postsinaptico es distorsionada y simplificada, a causa de la baja concentración de  receptores y de la actividad competitiva de los anticuerpos anti-AchR, los cuales pueden producir una destrucción de los pliegues postsinápticos; los potenciales de la placa terminal son insuficientes para generar potenciales de acción en algunas fibras.  La unión postmembranal es menos sensitiva a la aplicación de  ACh y la posibilidad de que algún impulso nervioso pueda causar un PA muscular es reducida.
    Esta deficiencia es reflejada primero en los músculos oculares y craneales, cuyas unidades motoras tienen el número más pequeño de receptores de acetilcolina; se ha investigado la manera como los anticuerpos actúan sobre la superficie receptora de la placa terminal, pero no ha podido aclararse esta acción por completo.
El timo en miastenia grave
    Las anormalidades del timo son asociadas con MG pero la naturaleza de la asociación es incierta.  10% de los pacientes con MG tiene un tumor en el timo y el 70% tienen cambios hiperplasticos (centros germinales) que indican una respuesta de actividad inmune.
    La glándula timo esta localizada en la parte superior del pecho, debajo del esternón.   La glándula esta compuesta de muchos lóbulos y tiene forma de mariposa; las hormonas producidas afectan el sistema inmune y la transmisión neuromuscular, aunque el papel exacto en la miastenia grave aun no es entendido completamente.
    Dado que la mayoría de los pacientes con MG tienen anomalías tímicas y una reacción saludable a la timectomia, es lógico implicar a esta glándula en la patogénesis de la enfermedad.
    Las células B interactuan con las células T ayudadoras del timo, participando en la producción de anticuerpos y reaccionan en particular al receptor de acetilcolina, más que las células análogas de la sangre periférica;  el timo contiene todos los elementos necesarios para la patogénesis de MG como  células mioides que expresan AChR en la superficie. Es poco probable que las células miodes timicas sean los focos de la estimulación inmunológica en caso de Miastenia grave, ya que estas células abundan aun más en el timo normal que en el timo miastenico, otra posibilidad es que un virus con tropismo por las células timicas que tienen receptores de acetilcolina que pueda a lesionar a dichas células e inducir formación de anticuerpos.
    El tejido del timo de paciente con MG produce AChR anticuerpos cuando se implanta dentro de ratones inmunodeficientes; sin embargo es incierto el papel del timo en la MG.
    La mayoría de tumores tímicos en pacientes con MG llegan a ser bien diferenciados y encapsulados y pueden ser removidos completamente con cirugía.  Es poco probable que los timomas resulten a partir de una hiperactividad timica crónica por que la MG puede desarrollarse años después de removido el timoma.  Los pacientes con timoma usualmente tienen más severas enfermedades, niveles altos de AChR  anticuerpos y más severas EMG anormalidades que pacientes sin timoma.
    El defecto en la transmisión neuromuscular  caracterizado por la presencia de miastenia grave es mediado por inmunoglobinas G (IgG), anticuerpos que tienen afinidad  por los receptores nicotinicos de la acetilcolina (AChR) en el músculo esquelético.  El timo juega un papel importante en la génesis de estos desordenes  autoinmunes;  se han encontrado AChR anticuerpos secretados por células  del timo; al menos el 10 % de los pacientes quienes tienen Miastenia Grave son seronegativos para anticuerpos en musculo-reactivo, por lo que no ha sido posible clasificar pacientes como candidatos para la diagnosis de MG, mediante estos análisis.
Pruebas de diagnóstico
    Cuando los pacientes no manifiestan las características anteriormente descritas, lo cual ocurre con frecuencia ya que los pacientes pocas veces a esa etapa de la enfermedad, algunas veces el propio paciente no tiene un reconocimiento claro de que los músculos se fatigan durante la actividad, en estos casos en  que hay dudas en el diagnostico es útil la medición del anticuerpo especifico (anti AChR), el EMG y ciertas pruebas farmacologicas
Prueba de Tensilon (Edrophonium Chloride).
    Se inyectan 10 mg del fármaco por via intravenosa. Inicialmente se administra 1 mg del fármaco; si se tolera la dosis y no ocurre mejoría definida de la fuerza después de 45 segundos, se inyectan otros 3 a 6 mg, si no hay reacción pasados 45 segundos se administra la cantidad restante durante 1 minuto aproximadamente. El efecto clínico dura 5 minutos; los efectos muscarínicos leves del tensilon  (nauseas, vomito, sudoración y salivación) son bloqueados con tratamiento previo de atropina; la debilidad causada por la anormal transmisión neuromuscular característica, mejora después de la administración intravenosa de edrophonium chloride.  Algunos pacientes quienes no responden a edrophonium chloride pueden responder a neostigmine intramuscular, por la larga duración de la acción. Neostigmina intramuscular es particularmente más usado en infantes y niños, quienes tiene una corta respuesta a tensilon.
Prueba de Neostigmina
    Duración más prolongada de su efecto que permite efectuar una prueba más cuidadosa que la anterior,  Se inyecta 1.5 mg de metilsulfato de neostigmina por vía intramuscular; deberá administrase atropina con varios minutos de anticipación para evitar los efectos muscarínicos. Ocurre mejoría objetiva y subjetiva después de 10 a 15 minutos dura 2 a 3 horas lo que permite comprobar de manera cuidadosa la mejoría neurológica.
Anticuerpos contra el receptor (AChR)
    Aproximadamente un 74% de los pacientes adquieren Miastenia generalizada y 54% Miastenia ocular, la concentración de suero de AChR anticuerpo varia ampliamente entre pacientes con grados similares de debilidad y no se puede predecir la severidad de la enfermedad en pacientes individuales.  Aproximadamente 10% de los pacientes quienes no tiene anticuerpos de unión (BIND) pueden tener bajos síntomas de ataque y llegar a elevar después.  Las concentraciones de anticuerpos de AChR  son algunas veces incrementadas en pacientes con lupus sitemico eritromatoso, neuropatia inflamatoria, esclerosis amiotropica lateral, reumatismo, artritis, timoma, fuera de miastenia grave y en pacientes con MG.  Falsos positivos en la prueba son reportados cuando la sangre es empatada con 48 horas de un procedimiento quirúrgico, el uso de anestesia y relajante muscular. En general, una concentración elevada de anticuerpos  AChR en un paciente con características clínicas compatibles confirman el diagnostico de MG pero las concentraciones normales de anticuerpos no excluyen el diagnostico.
Estimulación Repetida del Nervio
    La amplitud del componente potencial de acción muscular (CMAP) lograda por repetida estimulación nerviosa es normal o un poco reducida en pacientes sin miastenia grave.  La amplitud de las 40-50 respuestas de una serie de bajas frecuencias de estimulación nerviosa es del 10%  proveniente de pacientes con miastenia grave. La disminución de la respuesta es al parecer mas con frecuencia en el músculo próximal,  el músculo facial, bíceps y músculos de la mano.  Una disminución significativa en la estimulación nerviosa repetida de las manos o en los hombros es encontrada en un 60% de pacientes con miastenia grave.
Fibra única EMG (SFEMG)
    SFEMG, es la mayor de las pruebas de sensibilidad clínica de transmisión neuromuscular y muestra un incremento en el nerviosismo en algunos músculos en casi todos los pacientes con Miastenia grave.  El nerviosismo es mayor en los músculos debilitados perro puede ser anormal al igual en músculos con fuerza normal.  Pacientes con debilidad en los músculos oculares puede tener un incremento únicamente en el nerviosismo de los músculos oculares.  El incremento en el nerviosismo no es un signo especifico de transmisión neuromuscular anormal.
    En resumen el tensilon intravenoso  es muchas veces usado cuando se ha  diagnosticado  pacientes con ptosis o oftalmoparesis, pero es menos usado cuando otros músculos son debilitados.  Las elevadas concentraciones de AChR no excluye el diagnóstico.  La repetida estimulación nerviosa confirma daños en la transmisión neuromuscular pero no es especifico para miastenia grave; la medida del nerviosismo por SFEMG es la prueba clínica más sensitiva de transmisión neuromuscular  y es anormal en la mayoría de los pacientes con miastenia grave. Una prueba normal de debilidad excluye el diagnóstico de miastenia grave,  una prueba anormal puede presentarse cuando otro desorden en la  unidad motora  esta causando defecto en transmisión neuromuscular.
Epidemilogía
    La prevalencia de la Miastenia grave en USA es estimada en 14/100 000 individuos en la población, aproximadamente 36 000 estudios previos en USA muestran que las mujeres son más afectadas que los hombres.  La edad más común es la segunda y tercera década de la vida en mujeres, y séptima u octava en varones; actualmente los hombres son más afectados que las mujeres y los síntomas empiezan usualmente después de los cincuenta. De los pacientes con tímicas, la mayoría son de edad avanzada  y predominan los varones.
Tratamiento
    El tratamiento debe ser basado en el conocimiento de la historia natural de la enfermedad en cada paciente, por lo que el tratamiento debe ser individualizado de acuerdo con la severidad de la enfermedad, la edad del paciente y el sexo.  La respuesta a muchos tratamientos es difícil por la severidad de la fluctuación de los síntomas.
Inhibidores de Colinesterasa (Anticolinesterasa)
    Los inhibidores de la colinesterasa  retardan la hidrólisis enzimática de la sinapsis colinergica de la acetilcolina, así como, la acetilcolina se acumula en las uniones neuromusculares y este efecto es prolongado.  Los inhibidores de ChE causan considerables mejorías en algunos pacientes. Pyridostigmine bromide (Mestinon) y neostigmine bromide (Prostigmin)  son los inhibidores de ChE más conocidos. La dosis no esta fijada para todos los pacientes. La necesidad de inhibidores varia día a día dependiendo de algunas condiciones como:  respuesta a una infección, menstruación, estrés emocional o subidas de temperatura.
    Los diferentes músculos presentan respuestas variadas; con alguna dosis ciertos músculos responden, mientras que otros no cambian,  y otros llegan a ser más debilitados.  Efectos adversos de los inhibidores de Che pueden llegar a presentarse, a partir de acumulación de Ach en los receptores muscarinicos en músculo liso y glándulas anatómicas y en receptores nicotinicos de músculo esquelético. El sistema nervioso central rara vez se ve afectado a causa de los tratamientos para la miastenia grave. Las quejas gastrointestinales son comunes, propensión a nausea, vomito, calambres abdominales  y diarrea, incremento de enfermedades bronquiales y secreciones orales son problemas serios que pueden presentar los pacientes.
    Para los casos leves que no tienen tumor tímico y en el caso de la miastenia puramente ocular, el empleo de anticolinesterasas puede ser suficiente y la única forma de tratamiento durante cierto tiempo. Aunque estos fármacos rara vez alivian los síntomas por completo, la mayoría de estos pacientes son capaces de conservarse  funcionantes.
Timectomia
    La timectomia es recomendada a la mayoría de pacientes con miastenia grave. La mayoría  de los reportes no correlacionan la severidad de la debilidad antes de la cirugía y el timo o grado de mejoría después de la timectomia. La máxima respuesta favorable generalmente ocurre 2 a 5 años después de la  cirugía.  Sin embargo, la respuesta es relativamente impredecible y significativamente el daño puede continuar por meses  o años después de la cirugía.  La mejor respuesta a la timectomia es en gente joven.  Los pacientes con la enfermedad detectada después de los 60 años raramente muestran sustancialmente mejoría a partir de al timectomia. Los pacientes con timoma no responden tan bien a la  timectomia, como los pacientes sin timoma.
Corticosteroides
    Marcada mejoría o completo alivio de síntomas ocurre en más de 75% de pacientes tratados con prednisona.  Muchas de las mejorías ocurren a las 6 u 8 semanas pero la fuerza puede incrementar en los meses siguientes.  La mejor respuesta ocurre en los pacientes con los síntomas tempranos, pero pacientes con la enfermedad crónica también puedan responder.
    Los pacientes con timoma tienen una excelente respuesta a prednisona antes o después de remover el tumor alrededor de un tercio de los pacientes llegan a presentar mayor debilitamiento y lentamente se van minimizando; la mayor desventaja de la terapia crónica con corticosteroides  son los efectos secundarios.
Drogas inmunosupresantes
    La Azathioprina genera síntomas contrarios en la mayoría de los pacientes, pero el efecto tarda 4 a 8 meses, los síntomas regresan 2 a 3 meses después de que la droga ha sido descontinuada.  Algunos pacientes responden mejor al tratamiento cuando la azathioprina se usa junto con corticosteroides.  En formas más graves de la enfermedad, a menudo resistentes a prednisona y Azathioprina, se benefician con la combinación de ambos fármacos, pero en estos casos deben vigilarse la función hepática y la cantidad de leucocitos.
    La Cyclosporina inhibe predominantemente T-linfocitos inmunodependientes y algunas veces es benéfico en el tratamiento de miastenia grave.  La mayoría de pacientes con miastenia grave mejoran después de 1 a 2 meses de iniciado el tratamiento y dura mientras es administrada la droga; es importante advertir de las reacciones adversas como toxicidad renal, e hipertensión, por lo que se encuentra restringido además tiene un costo elevado.  La cyclosporine ha sido usada intravenosa y oralmente.
Cambio de plasma
    El intercambio de plasma es usado a corto termino, cuando se presenta un súbito empeoramiento (crisis miastenica) de los síntomas  por alguna razón.  Casi todos los pacientes con miastenia grave mejoran temporalmente después de un cambio de plasma.  Los cambios repetitivos no tienen efectos acumulativos.
Inmunoglobina intravenosa (IVIG) 

    Muchos grupos tienen efectos favorables después de una dosis alta de inmunoglobinas intravenosas (IVIG) el posible mecanismo de acción incluye directamente una baja en la regulación de anticuerpos contra AChR y la introducción de anticuerpos anti-idiotypic. El mejoramiento ocurre en un 50 a 100% de los pacientes, después de  semanas o meses. El común efecto adverso de IVIG esta relacionado con la tasa de infusión.  El mecanismo de acción no se conoce pero probablemente baja la regulación de producción de anticuerpos.



Enfermedad de Alzheimer. 
    Toda enfermedad bien delimitada se caracteriza por unos síntomas concretos y definidos, unas lesiones específicas y una causa que origina tanto aquéllos como éstas. 
    La enfermedad que el neuropsiquiatra alemán Alois Alzheimer describió por primera vez en 1906 es al día de hoy la causa más frecuente de demencia entre las personas mayores. El Alzheimer es una enfermedad progresiva y todavía incurable que destruye la inteligencia y produce efectos desastrosos en el enfermo, su familia y la sociedad. 
    La enfermedad de Alzheimer (AD) es un desorden neurodegenerativo en el sistema nervioso central (SNC) que ocurre por lo general en personas de avanzada edad, caracterizado por el progresivo deterioro en las funciones mentales, que aflige en sólo los Estados Unidos a 2.5 millones de personas y se calcula que para el año 2040,  5 millones  sufrirán esta enfermedad. El costo que se invierte por año en E.U. en el tratamiento a las personas que padecen AD es de 40.000 millones de dólares, por lo que se realizan numerosas investigaciones en ésta enfermedades para disminuir el costo social que ésta representa. 
    Existen diferentes hipótesis acerca de las posibles causas de AD y que están siendo estudiadas, pero  parece confirmarse que está constituida por un grupo de desordenes, en el cuál cada uno de los cuales tiene una causa diferente.

CAUSAS
    Existen diferentes posibles causas que se manejan en este momento, estas son:

Hipótesis Genética
   Si AD fuera causada exclusivamente pon causas genéticas, podría esperarse que cerca del 100 % de los gemelos monocigotos con alteraciones en sus cromosomas presentaran la enfermedad y fuera más elevada que en gemelos dicigóticos. Estudios muestran porcentajes del 41% en gemelos monocigotos y 42 % en gemelos dicigóticos, lo que permite plantear otras hipótesis para explicar las causas de AD.
    El mapeo genético y estudios moleculares han proporcionado los loci en donde se encuentran los genes implicados en AD. Las mutaciones se desarrollan en los cromosomas 21, 14 y 1. Los individuos de familias portadoras de mutaciones idénticas presentan modificaciones en la edad y en el perfil sintomatológico, lo que sugiere la influencia de factores medio ambientales.

Síndrome de Down
    El síndrome de Down fue el primero ligado a AD, en su gran mayoría los pacientes con éste síndrome que tienen más de 30 años presentan la patología tipo AD  y la prevalescencia de esta patología se incrementa con la edad. Los pacientes con síndrome de Down  presentan tres copias del cromosoma 21, los cuales portan el gen de la proteína precursora de amiloide ( APP) y tienen incremento en la producción de proteína Ab.

Mutación en el Cromosoma 21
    Varias mutaciones del gen APP en el cromosoma 21, se han descrito en ataques  temprano familiar de AD. Estas mutaciones ocurren cerca del inicio y fin del péptido Ab. Estas mutaciones afectan el procesamiento de APP en diferentes vías, pero todas incrementan la producción de Ab, particularmente la forma con 42 aminoácidos, la cual tiene gran asociación con neurotoxicidad.

Mutaciones en el Cromosoma 14
    Varias mutaciones del gen preselina en el cromosoma 14 han sido descritas y su aparición  se ha estimado en la mayoría de causa familiar con temprana aparición de A.D. Estas mutaciones también incrementan la producción de Ab42.

Mutaciones en el Cromosoma 1
    Se han encontrado en un pequeño grupo de familias provenientes de Alemania. Al igual que las mutaciones del gen  de la preselina 1, este gen también esta asociado con el incremento de la producción de Ab. Los dos genes de preselina son similares, sus productos son proteínas transmembranales con 6 a 9 dominios transmembranales y un alto grado de secuencias con aminoácidos homólogos.
   El efecto común de todas las mutaciones es  la sobreproducción de Ab, siendo el péptido de 42 aminoácidos el más tóxico que otras formas de amiloide. Las mutaciones se presentan en una proporción mayor al 5 % de los pacientes con AD.

Circunferencia de la cabeza (HC) y medida del cerebro
 

    Individuos con cabeza pequeña tienen un incremento en el riesgo de padecer AD. Una pequeña medida en el cerebro también se ha asociado con temprano ataque de AD. Cerebros grandes tienen más células nerviosas con un mayor número de conecciones sinápticas las cuales pueden conferir protección hacia los síntomas de esta enfermedad.
    En un estudio realizado con 649 personas con AD, se aplicó un análisis de regresión logística para evaluar la asociación entre AD y HC ajustando los datos a sexo, edad, educación, género, peso, etnia y se sugirió lo expuesto anteriormente, entre la relación  de alto riesgo de AD con pequeña circunferencia de la cabeza. La materia gris puede decrecer como mucho un 15 %  y la materia blanca de los hemisferios puede ser similar o superior a la materia gris. Los lóbulos frontal temporal y parietal, la amigdala y el hipocampo se reducen significativamente.

Inteligencia
    Baja función cognocitiva ha sido asociado con alto riesgo de padecer AD; mayor inteligencia está asociado a un cerebro grande y una conducción nerviosa más rápida, estos factores pueden incrementar la reserva cognocitiva por lo que puede proteger de esta enfermedad.

Historia de trauma en la cabeza
    Algunos estudios han mostrado que golpes previos en la cabeza son un factor de riesgo, aunque unos pocos casos confirman esta asociación, esto puede ser explicado por la interacción sinergísteica del trauma de cabeza , genotipo e-4 y deposición de amiloide y encefalopatía post-traumática. Esto se debe a la deposición de inmunoactivo A!después de un trauma de cabeza, este proceso parece  ser amplificado si el paciente tiene el genotipo Apoe-4. La sinapsis entre neuronas puede verse afectada tiempo por la interrupción en la difusión axonal.

Edad
    La edad es un factor  muy importante en el padecimiento de AD, la prevalescencia y la incidencia se duplica aproximadamente cada 5 años, después de los 60 años. La prevalescencia aumenta en un 1 % aproximadamente entre 60-64 años, a 2 % en personas con 65-69 años, 4 % de 70-74 años, 8 % de 75 a 79, 10 % en 80-85 años y aproximadamente de 35-40 % sobre los 85 años. La incidencia se incrementa de un 2.5 % en personas con 75-79 años a un 5 % en personas con 80-85 años y aproximadamente a 10 % en personas con más de 85 años.
 Dentro de los cambios normales relacionados con la edad , los que pueden contribuir a incrementar los riesgos son la pérdida de neuronas, sinapsis y de los dominios dendríticos de neuronas, reducción en el número y medidas en los núcleos basales de Meynert, disminución en la acetilcolina cortical, las placas neuríticas, y raros “enredos” neurofibrilares confinados en el hipocampo.

Historia familiar de AD
    La historia familiar es un factor de riesgo del desarrollo de la enfermedad y el riesgo se extiende a los familiares con riesgos identificados de mutaciones o del genotipo Apo e-4 . La frecuencia de la incidencia en personas que tiene antecedentes familiares es de 2-4 veces mayor.

Hipótesis metabólica
    Actividad metabólica anormal ha sido observada en tejidos no neuronales en pacientes con AD. La absorción de calcio se incrementa y los procesos en los cuales se requiere la  función de la mitocondrial para la oxidación de la glucosa y glutamina para la formación de proteínas, declina rápidamente en personas con AD que en personas con mayor edad.La presencia de peróxidos y radicales libres altera el buen funcionamiento del genoma de la mitocondria por lo que la producción  de NADP y citocromo C se ve alterada y por lo tanto el mecanismo de la respiración, de igual manera la producción del cofactor AcCoA.

Hipótesis inmune
     Los pacientes presentan en general un aumento de anticuerposautoinmune y sufren proporcionalmente más desordenes de este tipo que otras personas de avanzada edad, esto aún no ha sido bien estudiado para determinar si constituye una causa primaria de esta enfermedad. El aumento de tamaño en el cerebro en algunas áreas que se produce durante la enfermedad puede ser causada por la acción de anticuerpos. Las neuronas especialmente las colinérgicas pueden ser atacadas por los anticuerpos durante el proceso de inflamación.

Toxinas y otros agentes externos
    Aluminio, baja ingesta de calcio, solventes orgánicos, malnutrición, cigarrillo, enfermedad de la tiroides y trauma en la cabeza han sido implicados como posibles factores de riesgo en esta enfermedad.

Las lesiones del Alzheimer
    El diagnóstico de certeza de enfermedad de Alzheimer requiere realizar la autopsia cerebral. Exige la comprobación microscópica de las lesiones características. Macroscópicamente, en el cerebro hay disminución del peso y volumen, aumento del tamaño de los ventrículos y de la profundidad de los surcos. La atrofia es particularmente llamativa en la base de los lóbulos temporales, hipocampos, circunvoluciones parahipocámpicas, lóbulos parietales y frontales.
    La patología microscópica incluye:

• Placas seniles (PS), (difusas y clásicas).
• Ovillos neurofibrilares (DNF).
• Hilos del neurópilo (HN).
• Pérdida neuronal y de sinapsis (degeneración neuronal).
• Depósitos de amiloide en el cerebro y vasos sanguíneos cerebrales y meníngeos.
• Degeneración gránulo-vacuolar en las células piramidales del hipocampo.
• Presencia de cuerpos de Hirano.
• Gliosis reactiva.
• Aumento de las células de la microglía.
• Alteraciones pseudo-espongiformes.

    Microscópicamente se comprueba atrofia y pérdida neuronal, disminución de sinapsis, placas seniles, ovillos neurofibrilares, neuritas distróficas, degeneración gránulovacuolar, cuerpos de Hirano, marcada reacción inflamatoria glial con astrocitosis reactiva y angiopatía amiloide.    En el Alzheimer hay una intensa pérdida de neuronas y sinapsis y una gran atrofia cerebral. Las lesiones características que se ven al examinar el tejido cerebral con el microscopio son conocidas con el nombre de placas seniles o neuríticas esparcidas abundantemente en la corteza cerebral y situadas fuera de las neuronas y ovillos neurofibrilares que aparecen dentro de las neuronas. 
    Se presenta pérdida de neuronas y de conexiones neuronales, pérdida de peso y aumento de contenido de agua en el cerebro, disminuye la densidad de terminales presinápticas, disminución de acetilcolina transferasas (CAT) en el núcleo basal de Meynert además se pierden otros neurotransmisores como serotonina en un 70 %, GABA en 5 %, somatostatina en 40-60 % y glutamato. 
    La causa de la enfermedad de Alzheimer no está perfectamente aclarada pero cada vez hay más argumentos para aceptar que todo es debido a la acumulación excesiva de una proteína en el cerebro. Esta proteína se llama amiloide beta (abreviadamente, Ab) que o bien se produce en exceso o bien se deposita exageradamente en el cerebro. Ab es el componente fundamental de las placas. Esta Ab deteriora el funcionamiento de otras proteínas cerebrales, concretamente de la proteína conocida con otra letra griega (tau) que es responsable del normal mantenimiento del esqueleto de cada neurona. Tau, cargada de fósforo, da origen a los ovillos responsables de que las neuronas primero comiencen a funcionar mal y luego se mueran. 
    Ab parece que daña en primer lugar el funcionamiento de las sinapsis. De ahí que se produzcan alteraciones químicas en los neurotrasmisores tales como falta de acetilcolina y exceso de glutamato. Los medicamentos en uso para el Alzheimer tratan de corregir estos defectos procurando aumentar la acetilcolina con los inhibidores de acetilcolinesterasa y atenuar la acción del glutamato con memantina. 
    La otra lesión característica del Alzheimer son los ovillos neurofibrilares. Las neuronas en estado normal tienen una estructura interna formada por microtúbulos que actúan como caminillos por donde discurren las sustancias nutritivas y las moléculas que van desde el cuerpo o citoplasma neuronal hacia los axones o desde el final de éstos hacia el cuerpo neuronal. Ya se dijo que la proteína que mantiene la estabilidad de estos microtúbulos es la proteína tau. En el Alzheimer se produce un cambio químico anormal de la proteína tau, probablemente inducido por el depósito de amiloide. Las placas y los ovillos aparecen en el cerebro del enfermo con Alzheimer de una manera selectiva en zonas preferentes muy concretas. Al inicio de todo estas lesiones aparecen en la región que se llama corteza entorrinal en la cara interna del lóbulo temporal. Estas estructuras son las responsables del aprendizaje de nueva información. En esos circuitos es donde se codifica y consolida el recuerdo. Si no funcionan bien, no podemos retener lo que en cada momento estamos aprendiendo. Por ejemplo, al desayunar cada día en condiciones normales nos acordamos bien que lo hemos hecho. Pero en la enfermedad de Alzheimer el paciente no retiene en su memoria tal circunstancia por lo que al cabo de ciertos minutos puede pedir de nuevo el desayuno. Estos cambios en la corteza entorrinal pueden aparecer a partir de los 40 años aunque los síntomas no aparezcan hasta los 65 años porque las lesiones no alcanzan la necesaria intensidad. Se entiende así que el primer síntoma del Alzheimer suele ser la aparición de problemas de memoria porque la formación del hipocampo se va destruyendo. A medida que la enfermedad avanza a lo largo de los años los síntomas se van agravando porque las lesiones se van extendiendo a otras zonas de la corteza cerebral que son las responsables de controlar el lenguaje y el razonamiento. 

   También se presentan placas neuríticas y “enredos “ neurofibrilares, estos últimos consisten en filamentos helicales pareados que se encuentran en el cuerpo celular y que se pueden extender dentro de las dendritas, nunca se han encontrado en el axón, estos filamentos consisten en protofilamentos   que contienen proteína fosforilada anormal. Estos enredos presentan  inmunorreactivo contra el antígeno A-68, caseina quinasa-2, proteasa nexina-1, factor de crecimiento de fibroblastos, proteína–5 asociada a microtúbulos (MAP-5), ubicuitina y  amiloide (Ab). Estos han sido encontrados en células del cortex y representan un residuo insoluble en las neuronas muertas, aunque esta muerte celular también ocurre en regiones con pocos “enredos “ neurofibrilares y no solo se presentan en Alzheimer pues tambien se han viso en otras patologías como Parkinson, demencia Pugilistica, entre otras.

PATOLOGIA
    Los síntomas son de tres tipos: déficits de funciones intelectuales, mentales o cognitivas: trastornos de memoria, lenguaje y razonamiento, incapacidad para realizar actos conforme a una intención y para reconocer lo que se ve, oye o palpa e imposibilidad para tomar decisiones y ejecutar una acción; trastornos psiquiátricos: cambio profundo de personalidad, apatía, desinterés, ansiedad, depresión, beligerancia, agitación, agresividad, insomnio, ideas delirantes, alucinaciones y delirios; y dificultades para realizar las actividades cotidianas perdiéndose primero la capacidad de uso de instrumentos (teléfono, electrodomésticos, manejo de dinero, ordenador, tareas domésticas y culinarias y, en general, todo tipo de actividad profesional) y más tarde lo que es más básico en la vida individual (aseo, vestido y la propia alimentación). Todo ello determina una discapacidad progresiva del enfermo y su dependencia creciente de un cuidador apropiado.
    Se han identificado tres estados, pero la duración de cada uno de ellos varía en cada paciente. Los estados son, amnésico, demencia y vegetativo.

Amnésico
    Se caracteriza por desórdenes de la memoria, sin embargo una persona que presente estos síntomas no necesariamente padece AD.

Demencia
    Se caracteriza por marcada deficiencia en la memoria, desorientación, desórdenes en el lenguaje, incapacidad de concentración, apraxia, angosia y pérdida en la capacidad intelectual y de razonamiento.

Vegetativo
    Los pacientes pierden la capacidad de comunicación, de autocuidarse no pueden alimentarse y presentan incontinencia. Los pacientes deben estar con una persona que se encargue de su cuidado personal.
    Entre un 15% a un 57% de los pacientes  presentan depresión, lo que significa 10 veces que la población de mayor edad. Los pacientes tienen incapacidad de expresar sus emociones, presentan disminución del apetito y de sueño, esto se debe tratar con medicamentos entre los cuales se encuentran los inhibidores de recaptadores de serotonina (SSRIs), pero causan otros efectos colaterales como nauseas y pérdida de peso.Algunos estudios han mostrado que los pacientes que tienen una persona que constantemente se encuentre a su lado como por ejemplo una enfermera y que desarrolle un gran vínculo afectivo con ellos, presentan menor posibilidad de presentar depresión y además el deterioro en sus funciones es mucho menor.

DIAGNOSIS
    El paciente es sometido inicialmente ha diferentes pruebas para determinar el grado de pérdida de memoria y evaluar si realmente está en riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer o presenta otras enfermedades; si el paciente presenta indicios de presentar AD, se somete a diferentes pruebas para determinar el grado de avance de la enfermedad, estas pruebas son:

• Tomografía con emision de positrones (PET): esta prueba tiene por objeto determinar el metabolismo de glucosa.
• MRI: En esta prueba se toman imágenes detalladas del cerebro con gran sensibilidad en los cambios de la materia blanca.
• Single Photon Emission Computarized Tomography: Por medio de la emisión de fotones se mide el flujo sanguíneo que irriga el cerebro.

TRATAMIENTO
    Los tratamientos iniciales se basaban en medicamentos que incluían colina y lecitina para la síntesis de acetilcolina, pero dado que el cofactor AcCoA, sintetizado en el proceso de glicolisis, también disminuía en gran proporción, la síntesis no se realizaba satisfactoriamente. Los medicamentos actuales se hacen en base de fisogtigmina, tetrahidroaminoacridina, los que funcionan como inhibidores de colinesterasas para evitar que ésta absorba la acetilcolina que se libera en el medio, estos medicamentos se conocen como tacrina y donepezil; estos medicamentos detienen el proceso de muerte neuronal y en algunos casos hacen que se mejoren los efectos cognocitivos. Otros medicamentos que se usan de manera complementaria son diferentes vasodilatadores con lo que se busca mejorar la irrigación sanguínea en el cerebro.
    Recientemente se están utilizando estrógenos en el tratamiento de los pacientes  pero no se conoce cual es el efecto que causa en las neuronas.

Epidemiología
    Hasta los años de 1970 se creyó que el Alzheimer era una enfermedad propia de las edades preseniles (antes de los 65 años) y de aparición poco frecuente. En esa década se descubrió que esta afección es la causa del 50-70 % de las demencias que ocurren en los mayores de 65 años, además de constituir la tercera causa de muerte. Así la enfermedad se ha convertido en un problema mayor de salud pública por cuanto, dentro de un mundo de longevos, la edad avanzada es el factor de riesgo más importante para sufrirla.
    La prevalencia (número de casos en un momento dado) es del 5-10 % entre las personas mayores de 65 años. Este índice se duplica en progresión aritmética en la población si se estudia en grupos de edad con intervalos de cinco en cinco años: 2% en la población de 65 a 69 años y 32 % o más en los mayores de 85 años. Hay autores que afirman que una de cada dos personas mayores de 80 años padece Alzheimer incipiente o ya declarado.
    Se estima que la incidencia (número de casos nuevos cada año por cada 1000 personas) es de 1 entre las de 65 años, 10 entre las de 75 y 100 entre las de 85 años. O sea que con lápiz y papel (u ordenador) cualquiera podría dar una cifra aproximada de cuántos enfermos de Alzheimer hay hoy en España. Habría que aplicar los porcentajes antedichos a la pirámide (¿) de población que facilita el Instituto Nacional de Estadística. La cifra que aparece habitualmente en los medios de comunicación se quedaría muy chica.

Clasificación de la enfermedad. Causas y factores de riesgo.
    Todo paciente con enfermedad de Alzheimer se ha de encuadrar en uno de los grupos que se indican a continuación. Si tiene antecedentes de la misma enfermedad en la familia (uno o más casos de parientes de primer grado correctamente diagnosticado), se habla en sentido laxo de Alzheimer familiar. Si esta condición no se cumple porque no hay antecedentes familiares, se dice que se trata de Alzheimer esporádico. A su vez, dentro de las formas familiares o esporádicas, cabe que los síntomas comiencen antes de los 65 años, lo que se denomina inicio precoz, o que, como ocurre en la inmensa mayoría de los casos, los síntomas primeros aparezcan después de los 65 años y entonces hablamos de Alzheimer tardío. En Japón, y probablemente también en España, las cifras estimadas para cada grupo son las siguientes:
           - Alzheimer esporádico de inicio tardío: 1-2 millones (99% de los casos).
           - Alzheimer familiar de inicio tardío: no hay cifras disponibles.
           - Alzheimer esporádico de inicio precoz: 14.000 enfermos aproximadamente.
           - Alzheimer familiar de inicio precoz: 1.800 enfermos.
    La forma de Alzheimer familiar y precoz representa un 1% o menos de todos los casos. Se hereda con carácter autosómico dominante. En el 50% de estas familias se detecta una mutación genética causal. Hay que pensar en esta forma de causa genética cuando se compruebe que en la historia familiar del paciente haya al menos tres afectados, familiares de primer grado, pertenecientes a dos generaciones distintas. Se conocen alrededor de 1000 familias en todo el mundo con mutación demostrada. Los síntomas se inician tempranamente entre los 30 y los 60 años, el curso clínico es rápido, las manifestaciones son graves y la muerte llega en pocos años. En el otro 50% de casos de Alzheimer de inicio precoz con antecedentes familiares no se detectan estas mutaciones por lo que cabe esperar que en el futuro se descubran otras nuevas. Lo mismo puede ocurrir en las formas de Alzheimer precoz esporádico no causado por las mutaciones conocidas hasta ahora.
    La importancia de los descubrimientos de mutaciones en el Alzheimer precoz familiar es que ha conducido al estudio de las relaciones genotipo a fenotipo, al conocimiento de los mecanismos que producen la enfermedad y a la fabricación de modelos en ratones transgénicos que expresan tales mutaciones. Forma presenil o temprana (EA de inicio precoz): generalmente con agregación familiar; comienza antes de los 65 años de edad y constituye el 5 al 10% de todos los casos.
    El Alzheimer de inicio tardío es la forma prototípica de la afección. Supone el 99% de todos los casos. La forma tardía familiar (con al menos un familiar de primer grado también afectado) se comprueba en un 40% de casos pero no ocurre con carácter autosómico dominante. El análisis genético de esta forma es sugestivo de que hay diversos genes de susceptibilidad para padecerla pero no mutaciones determinantes. El más robusto de todos ellos es el alelo E4 del gen APOE que codifica la apolipoproteína E (ApoE). La ApoE es una proteína plasmática que se sintetiza en el hígado, astrocitos, y oligodendrocitos. Transporta el colesterol y los lípidos intercelularmente, juega un papel en el mantenimiento neuronal y tiene una importante función en el desarrollo del proceso. El hecho de que aproximadamente un 50% de casos de Alzheimer tardío, familiar o no, no tienen alelo E4 lleva a pensar en que pueden existir otros polimorfismos genéticos de susceptibilidad. Forma senil o tardía (EA de inicio tardío): aparece después de los 65 años de edad; en su mayor parte esporádica, y representa entre el 90 y 95% de todos los casos.
    Entre los factores de riesgo de naturaleza no genética ya demostrados están: la edad avanzada, historia familiar de demencia en uno o más miembros de primer grado, género femenino (sobre todo después de los 80 años), padecer síndrome de Down y haber sufrido un traumatismo cerebral con pérdida de conciencia de más de una hora de duración. 

    Otros factores de riesgo más o menos admitidos son: un bajo nivel de escolaridad y cociente intelectual, infección herpética, exposición a agentes anestésicos, diabetes, tabaquismo, alcoholismo, comidas hipercalóricas y ricas en grasas saturadas y trans-no saturadas, menopausia temprana espontánea o quirúrgica, deficiencia en folatos, hiperhomocisteinemia, hipertensión arterial en la edad adulta, hipotensión en la edad senil, elevación de colesterol total y colesterol LDL así como otros factores de enfermedad cardiovascular.