Neurobioquímica

Funciones de los astrocitos
       Los astrocitos diferenciados tienen distintas funciones entre las que se destacan: regulación de la composición iónica del líquido extracelular del sistema nervioso central, inducción de la formación de la barrera hematoencefálica (BHE), actuar de soporte y guía de las neuronas durante la migración y ayudar a mantener los niveles de los intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos en las neuronas (Kimelberg y Norenberg, 1989; Miller y col., 1989).

    Durante el desarrollo embrionario una de las funciones principales de los astrocitos es la de servir de soporte y guía en la migración de las neuronas postmitóticas, así como, conducir la emisión de prolongaciones axónicas. En el cerebro adulto, los astrocitos realizan esta misma función durante la regeneración axonal y la formación de nuevas sinapsis. Parece ser que entre las sustancias implicadas en este mecanismo están las moléculas de adhesión celular nerviosa  (NCAM) y las N-caderinas (Edelman, 1983; Takeichi, 1988). En cocultivos de neuronas con astrocitos tipo 1 ó astrocitos tipo 2 se ha demostrado que el crecimiento axonal se favorece cuando se emplean cultivos de células neonatales en vez de células adultas. De estas observaciones se concluye que las diferencias en la composición molecular de las membranas astrocíticas, son las responsables del crecimiento de las neuritas (Geisert, 1991; Smith, 1993).
    Los capilares cerebrales están rodeados, casi en su integridad, por los pies terminales de las fibras astrocíticas.  A diferencia de los que ocurre en otros tejidos, las células endoteliales de los capilares cerebrales están fuertemente conectadas por uniones estrechas (tight junctions). Este hecho impide el transporte paracelular de muchas sustancias. En este sentido, los astrocitos inducen a las células endoteliales de los capilares cerebrales a formar las uniones estrechas y a sintetizar las enzimas carácteristicas de la barrera hematoencefálica (Janzer y Raff, 1987).
    Las neuronas debido a la transmisión sinaptica liberan una serie de neurotransmisores al medio (glutamato, aspartato, GABA, etc.). Este hecho trae consigo una disminución de la concentración de intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, principalmente oxalacetato y a-cetoglutarato, que son fundamentalmente, los precursores de estos neurotransmisores. En este sentido, estudios recientes han puesto de manifiesto que los astrocitos podrían estar implicados en el mantenimiento de los niveles de los intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos en las neuronas (Kaufman y Driscoll, 1992).
    Los niveles de sodio y potasio deben estar regulados muy estrictamente en el espacio que rodea las neuronas, de manera que pueda llevarse a cabo los potenciales de acción. En otros tejidos, los iones externos residen en el espacio intersticial, que en el cerebro, está ocupado por las finas prolongaciones astrocíticas. Este hecho dió lugar a la hipótesis llamada amortiguación espacial de potasio (Orkand y col., 1966).  Esta hipótesis propone que los astrocitos retiran el potasio sobrante del espacio extracelular procedente de la actividad neuronal y los transfieren a zonas con baja concentración de potasio. La fuerza determinante de este proceso sería el aumento local de potasio extracelular puesto que, los astrocitos captarían el potasio debido a la alta permeabilidad que presentan a este ión (Erecinska, 1993; Kuffler, 1966a). Más tarde lo transmitirian de unos astrocitos a otros a través de las llamadas uniones comunicantes  (gap junctions) (Gardner-Medwin, 1986; Sáez y col., 1993). En efecto, el acoplamiento entre astrocitos a través de las uniones comunicantes aumenta su capacidad de amortiguar espacialmente el potasio (Mobbs y col., 1988).
    Recientemente se ha comenzado a conjeturar sobre la posibilidad de que los astrocitos tengan una función mucho más activa en el SNC y no un papel meramente protector de las neuronas. Se ha propuesto que los astrocitos presentan un tipo de excitabilidad basada directamente en la dinámica del ión calcio intracelular y que es esencialmente independiente del potencial de membrana (Cornell-Bell y Finkbeiner, 1991; Cornell-Bell y col., 1990). Así, en los astrocitos se expresan una amplia variedad de receptores funcionales para agentes neuroactivos (Dermietzel, 1991a; Cornell-Bell y col., 1990; Jensen, 1990; Salm y McCarthy, 1990).  En estos estudios se ha establecido que el glutamato y otros neurotransmisores pueden provocar oscilaciones en los niveles del ión calcio intracelular y la propagación de estas ondas de calcio, creando en definitiva una forma de exitabilidad, basada en las corrientes de Ca⁺² (Cornell-Bell y col., 1990; Jensen y Chiu, 1991b; Jensen y col., 1991a). Esta forma de excitabilidad comienza con la liberación de iones calcio de los depositos intracelulares (Cornell-Bell y Finkbeiner, 1991) y continua con la oscilación en los niveles de calcio, que se propaga dentro del astrocito exitado a los astrocitos adyacentes, a través de las uniones comunicantes. Recientemente, se ha demostrado que las inervaciones aferentes de las neuronas glutaminérgicas provocan la formación de las ondas de calcio en los astrocitos (Dani y col., 1992; Nedergaard, 1994).  
 

Los astrocitos con sus prolongaciones ramificadas forman un marco de sostén para las células nerviosas y las fibras nerviosas. En el embrión funcionan como un riel para la migración deneuronas inmaduras. Al cubrir los contactos sinápticos entre las neuronas pueden servir como aislantes eléctricos que impiden que las terminaciones axónicas influyan en las neuronas vecinas y no relacionadas. Incluso pueden formar barreras para impedir la diseminación de sustancias neurotransmisoras liberadas en las sinapsis. Se demostró que los astrocitos absorben el ácido gammaaminobutírico (GABA) y el ácido glutámico secretado por las terminaciones nerviosas y de ese modo limitan la influencia de estos neurotransmisores. Los astrocitos son capaces de captar el exceso de iones de potasio del espacio extracelular de modo que pueden cumplir una función importante durante la descarga repetitiva de una neurona. Almacenan glucógeno dentro de su citoplasma. El glucógeno puede ser degradado a glucosa e incluso a lactato y ser liberado hacia las neuronas circundantes en respuesta a la noradrenalina.

Los astrocitos pueden funcionar como fagocitos al captar las terminaciones axónicas sinápticas en degeneración. Cuando hay muerte neuronal debido a una enfermedad los astrocitos proliferan y llenan los espacios que antes ocupaban las neuronas, un proceso denominado gliosis de reemplazo.

Es posible que los astrocitos puedan servir como conducto para el pasaje de metabolitos o materias primas desde los capilares sanguíneos hasta las neuronas a través de sus células basales perivasculares. El hecho de que los astrocitos estén vinculados por uniones en hendidura permitiría que los iones pasaran de una célula a la otra sin necesidad de entrar en el espacio extracelular. Los astrocitos pueden producir sustancias que tienen una influencia trófica sobre las neuronas vecinas.

La investigación reciente ha sugerido la posibilidad de que los astrocitos secreten citosinas que regulen la actividad de las células inmunitarias que entran en el sistema nervioso en caso de enfermedad. Por último, los astrocitos desempeñan un papel importante en la estructura de la barrera hematoencefálica.

Oligodendrocitos y células de Swhann. Organización de las membranas de mielina.

    Los axones de las neuronas estan rodeados de una capa lipídica, la mielina, que favorece la propagación de los potenciales de acción. Dentro del SNC, los oligodendrocitos son las células encargadas de formar la mielina. Esta capa lipídica deriva de la membrana plasmática de los oligodendrocitos, aunque su composición difiere de la que presenta la membrana progenitora. En peso seco, la mielina esta compuesta por un 70-75% de lípidos y un 25-30% de proteínas. La mielinización comienza, en la rata, aproximadamente una semana después del nacimiento, siendo más activa a la tercera semana postnatal declinando después progresivamente. En el hombre, el proceso de mielinización abarca desde las 25 semanas de gestación hasta los 20 años de edad (Bourre, 1989; Gould, 1985; Martínez, 1989).
    La mielinización requiere la interacción entre los axones y las membranas plasmáticas de los oligodendrocitos.     Parece que la producción de mielina por los oligodendrocitos empieza cuando los axones alcanzan un cierto díametro. Cronológicamente la mielinización coincide en parte, con el proceso de sinaptogénesis. Se ha sugerido que las neuronas estimulan la diferenciación de los oligodendrocitos y su capacidad para formar mielina (Vernadakis, 1988). No obstante, parece que los oligodendrocitos están intrínsicamente programados para formar membranas mielinizantes, aunque este proceso se estimula por las neuronas (Lopes-Cardozo, 1989).
     Los oligodendrocitos diferenciados presentan como marcadores los galactocerebrósidos y la proteína básica de mielina (MBP). Asimismo, durante la diferenciación de los oligodendrocitos aumentan las actividades de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (EC 1.1.1.8) y de la fosfodiesterasa (EC 3.1.4.1). Probablemente, estas enzimas están implicadas en la mielogénesis (Saneto, 1985). Los glucocorticoides favorecen la direnciación de los oligodendrocitos y la mielinización, ya que inducen la expresión de la MBP, de la proteína proteolipídica y de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (Kumar, 1989).
    Asimismo, las hormonas tiroideas favorecen la mielinización (Dussault y Ruel, 1987; Ferreiro y col., 1990), mientras que la insulina y el factor de crecimiento insulínico estimulan el desarrollo de los oligodendrocitos en cultivo, favoreciendo la expresión de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (Lopes-Cardozo, 1989).

Los oligodendrocitos La función principal de los oligodendrocitos es la de suministrar un soporte a los axones y de producir la vaina de mielina que aisla los axones. La mielina es una sustancia compuesta de un 20% de proteína y un 80% de lípidos que permite la conducción eficiente de los potenciales de acción a los largo del axón A diferencia de las células de Schwann, los oligodendrocitos producen segmentos de mielina para varios axones al mismo tiempo. Oligodendrocitos Figura 1 Son más pequeños y con menos prolongaciones que la astroglía (Fig. 1). Su núcleo es rico en heterocromatina y su citoplasma contiene ergastoplasma, polirribosomas libres, un aparato de Golgi desarrollado y un alto contenido n microtúbulos, tanto en el citoplasma que rodea al núcleo como en sus prolongaciones. Su función más notable es la formación de la mielina, que rodea a los axones del SNC. El proceso de mielinización del axón por el oligodendrocito es similar al de la célula de Schwann. Sin embargo una oligodendroglia puede formar mielina en cada una de sus prolongaciones que se adhieren inicialmente a un axón, de modo que internodos mielinizados de varios axones dependen un oligodendrocito. Tras dejar el espacio pericelular en nuestro viaje hacia la célula tropezamos con la membrana plasmática de la célula. Ésta es una estructura vital. La rotura de la membrana plasmática durante más de unos pocos segundos lleva irremisiblemente a la muerte celular. Es una barrera física que separa el medio celular interno del externo. En las células eucariotas, y en algunas procariotas, también hay membranas intracelulares que delimitan a los orgánulos, separando el medio interno del orgánulo del citosol. Función. Cada tipo de membrana está especializada en una o varias funciones dependiendo del compartimento celular del que forme parte. Entre las múltiples funciones necesarias para la célula que realizan las membranas están la creación y mantenimiento de gradientes iónicos, los cuales hacen sensible a la célula frente a estímulos externos, permiten la transmisión de información y la producción de ATP, son necesarios para la realización del transporte selectivo de moléculas , etcétera. Las membranas también hacen posible lacreación de compartimentos intracelulares donde se realizan funciones imprescindibles o laenvuelta nuclear que encierra al ADN. En las membranas se disponen múltiples receptoresque permiten a la célula "sentir" la información que viaja en forma de moléculas por el medio extracelular. Por ejemplo, dan a las neuronas sus propiedades y capacidades, también a las musculares. Tambén poseen enzimas asociadas que realizan numerosas actividades metabólicas, como la síntesis de celulosa o de ácido hialurónico, fosforilaciones, producción de energía, síntesis de lípidos, etcétera. Como hemos visto en el apartado anterior, laadhesividad celular a la matriz extracelular o a otras células en los tejidos animales se debe a las moléculas presentes en la membrana plasmática. Propiedades. Parte de las funciones de las membranas son debidas a sus propiedades físico-químicas: a) es una estructura fluida que hace que sus moléculas tengan movilidad lateral, como si de una lámina de líquido viscoso se tratase; b) es semipermeable, por lo que puede actuar como una barrera selectiva frente a determinadas moléculas; c) posee la capacidad de romperse y repararse de nuevo sin perder su organización, es una estructuraflexible y maleable que se adapta a las necesidades de la célula; d) está en permanente renovación, es decir, eliminación y adición de moléculas que permiten su adaptación a las necesidades fisiológicas de la célula. Composición y estructura. Las membranas celulares están formadas por lípidos,proteínas y, en menor medida, por glúcidos. La estructura y la organización de las membranas celulares, así como sus propiedades, están condicionadas fundamentalmente por los lípidos. Éstos son moléculas anfipáticas, con una parte hidrofílica y otra hidrofóbica, que se disponen formando una bicapa lipídica donde las partes hidrofóbicas se encuentran en el centro de la membrana y las hidrofílicas en contacto con el agua. Entre los lípidos se anclan las proteínas denominadas integrales. Las proteínas transmembrana son proteínas integrales que poseen secuencias de aminoácidos hidrofóbicos entre las cadenas de los ácidos grasos de los lípidos, y dominios hidrofílicos que están en contacto con la solución acuosa intra y extracelula. También hay proteínas asociadas a una u otra superficie de la bicapa lipídica y que pueden disociarse de ella. Los glúcidos no aparecen en todas las membranas, por ejemplo en algunas intracelulares, pero son abundantes en la que delimita la célula con el medio externo, la membrana plasmática. Se localizan en la superficie extracelular. Los glúcidos se encuentran unidos covalentemente a los lípidos o a las proteínas. Esquema de la organización de una membrana plasmática según la visión actual del modelo de mosaico fluido de Singer y Nicolson (1972). Es una bicapa fluida estructurada por los lípidos pero heterogénea en su organización. Determinados lípidos se asocian entre sí para formar agrupaciones más densas denominadas balsas de lípidos, en la cuales se sitúan ciertas proteínas por afinidad eléctrica. El colesterol se localiza entre las cadenas de ácidos grasos, cerca de la zona hidrofílica ("cabezas" de los lípidos). Las proteínas transmembrana comunican el exterior (arriba) con el interior (abajo) de la célula. Los glúcidos se localizan en la parte extracelular formando el glucocálix. En este esquema no se muestran las interacciones con la matriz extracelular ni con las moléculas del citoesqueleto. (Modificado de Edidin, 2003 y Nicolson 2014) Modelos de membrana Por tanto las membranas son como láminas extensas que cuando se observan en secciones transversales, perpendiculares a sus superficies, con el microscopio electrónico presentan un aspecto trilaminar: dos franjas oscuras que corresponden con las partes hifrofílicas de los lípidos y una franja clara más ancha entre ellas que son sus cadenas de ácidos grasos. A esto se denomina unidad de membrana y es así para todas las membranas celulares. El espesor de las membranas varía entre los 6 y los 10 nm, lo cual indica que no todas las membranas son exactamente iguales.   Vainas de mielina en un nervio periférico. Las propiedades fisiológicas y estructurales de las membranas dependen de la proporción y del tipo de moléculas que las componen: lípidos, proteínas y glúcidos. Así, la membrana de los eritrocitos de rata contiene un 50 % de lípidos, un 40 % de proteínas y un 10 % de glúcidos. Una proporción similar a ésta es la más común entre las membranas plasmáticas de todas las células animales, con algunas excepciones. Por ejemplo, la mielina formada por las membranas plasmáticas de las células de Schwan, que rodean a los axones situados fuera del sistema nervioso central, contienen un 80 % de lípidos y un 20 % de proteínas. Las membranas intracelulares suelen contener una mayor proporción de proteínas que la membrana plasmática. La mayor diferencia la encontramos en las mitocondrias donde el porcentaje de proteínas de su membrana interna llega hasta el 80 %. Por supuesto, lípidos, proteínas y glúcidos son grupos heterogéneos de moléculas y también las membranas celulares se diferencian en la composición y en la proporción de distintos tipos de lípidos, de proteínas y de glúcidos. Además, como dijimos anteriormente, las membranas están en una constante renovación que permite a la célula cambiar su composición. En los siguientes apartados veremos los componentes moleculares, para después tratar las propiedades de las membranas celulares y algunas de sus funciones más importantes. En capítulos posteriores veremos que las membranas celulares de los orgánulos participan de forma determinante en sus funciones, en el trasiego de moléculas en el interior de la célula mediante el denominado tráfico vesicular, así como en la incorporación y liberación de macromoléculas entre el interior y el exterior celular en los procesos de endocitosis y exocitosis, respectivamente.