Neurobioquímica

 Sistema de aminoácidos neurotransmisores.

Sistemas de neurotransmisores centrales y comportamiento.
    Las neuronas se comunican entre sí por medio un lenguaje químico llamado neurotransmisión; que se lleva a cabo en una estructura anatómica bien definida, la sinapsis. Las piezas esenciales de esa comunicación son los neurotransmisores y se caracterizan por hallarse presentes en el sistema nervioso central, poseer sus propios mecanismos de síntesis, almacenamiento, degradación, recaptura e inactivación, y receptores específicos susceptibles de ser bloqueados por fármacos. Los neurotransmisores son sintetizados mediante enzimas y luego almacenados en células especializadas, las que a menudo se hallan restringidas a zonas específicas del sistema nervioso central. Tras la llegada del impulso nervioso, la membrana se despolariza y se produce liberación de neurotransmisores secundaria a la entrada de Ca++. Una vez liberados a la hendidura sináptica, interaccionan a nivel postsináptico con receptores específicos que generan una señal celular.5.1. Sistema de aminoácidos neurotransmisores.
    Al menos cuatro aminoácidos se han identificado como posibles neurotransmisores: Aspartato, GABA, Glicina y Glutamato. Debido a que los aminoácidos forman parte de las actividades metabólicas de las células, muchos autores se resisten a aceptar que estos puedan funcionar como neurotransmisores específicos. Una teoría conciliadora supone que el aminoácido usado como neurotranamisor puede ser separado del aquél que es utilizado en el metabolismo general, para ser incluido en las vesículas y posteriormente liberado en el espacio sináptico.

5.1.1. Aminoácidos exitadores (glutamato y aspartato)
    EL L-glutamato es el mayor neurotransmisor excitatorio en el Sistema Nervioso Central. Está involucrado en funciones cognitivas altas. Por tanto, un desequilibrio en sus acciones puede llevar a procesos excitotóxicos que contribuyen a una gran variedad de condiciones neurodegenerativas. El L-Aspartato actualmente no se le reconoce su papel como neurotransmisor pues no se han encontrado receptorers específicos en neuronas postsinápticas.Concentraciones del glutamato: En condiciones de reposo, la concentración de glutamato en el espacio extracelular es de un micromol, en el citoplasma presináptico es de diez milimoles y en las vesículas de almacenamiento es de cien milimoles. El gradiente entre el espacio extracelular y el citoplasma presináptico es sostenido por un mecanismo sodio dependiente. El gradiente entre las vesículas de almacenamiento y el citoplasma celular depende de una bomba ATPasa.
Receptores para glutamato y Fármacos relacionados
Receptores NMDA (N-metil-D-Aspartato)

Son receptores Ionotrópicos cuyo agonista es el NMDA. La sobreactivación de los receptores NMDA puede causar daño por exitotoxicidad. La activación de estos receptores abren el canal de Calcio. En una sobreestimulación, el Calcio puede ser tóxico para las neuronas. La muerte celular parece contribuir con daños cerebralespatológicos que incluyen ischemia y posiblemente la enfermedad de Alzheimer. Como antagonistas e encuentran el Acido D-2-amino-5-fosfopentanóico (D-AP5) y el CPP: Acido 3-(2-carboxipiperazin-4)propil 1-fosfónico.
Estructura del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato):

• Presenta el sitio del agonista glutamato.
• Presenta el sitio del coagonista glicina, indispensable para la regulación del canal iónico.
• Presenta el sitio de las poliaminas moduladoras positivas, espermina, espermidina y arcaina.
• Presenta el sitio de los antagonistas 2 amino 5 fosfovalerato, 7 cloroquinuretano y zinc.
• Presenta el sitio del canal iónico por el que penetra calcio en gran cantidad y sodio en menor grado y sale potasio.
• Presenta los bloqueadores del canal iónico: competitivo magnesio y no competitivo memantine y MK801. El MK801 nunca pasó de la fase de experimentación in vitroya que al presentar muy alta afinidad por el receptor no lo liberaba rápidamente y resultaba neurotóxico. En cambio la memantina presenta baja afinidad por el receptor NMDA liberándolo rápidamente lo que permite su acción de neuroprotección y aumento de la potenciación a largo plazo de la memoria y de la plasticidad neuronal.
• Este receptor tiene cinco subtipos a saber: NMDAR1 con ocho isoformas: NMDAR1A hasta NMDAR1H.  NMDAR2A-NMDAR2B-NMDAR2C y NMDAR2D, éste último con dos isoformas: NMDAR2D-1 y NMDAR2D-2.

Receptores No-NMDA
    También son receptores Ionotrópicos cuyo agonista es el KA: Kainato
Como antagonistas se encuentran los derivados de la dihidroxiquinoalina: CNQX, DNQX y NBQX.
Estructura del receptor AMPA (ácido propionico de alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol) :

• Presenta el sitio para el agonista glutamato.
• Presenta el sitio para los moduladores positivos ciclotiazida y aniracetam.
• Presenta los sitios para los antagonistas NBQX, GYKI y zinc.
• Presenta el sitio del canal iónico por el que entra mayormente sodio y sale potasio, entrando sólo determinada cantidad de calcio en el grupo de la subfamilia GluR2.
• Presenta el bloqueador del canal iónico toxina de araña venenosa.
• Este receptor tiene cuatro subtipos a saber: GluR1-GluR2-GluR3-GluR4.
• Solamente el GluR2 presenta una isoforma Q/R.

Receptores metabotrópicos (mGluRs)
    Se sabe que son acoplados con   una variedad de vías por transducción de señales, mediadas por proteínas G. Se producen principalmente la siguiente cascada.
Hidrólisis de Fosfatidil Inositol: El receptor activado, activa proteínas G las cuales activan fosfolipasa C. La fosfolipasa C activada inicia la cascada de rompimiento de PI en diacil glicerol  e IP3. IP3 libera calcio de retículo, el cuál permite la activación de numerosos procesos entre los cuales están la expresión genética y la activación de vías metabólicas para la producción de energía.Estructura del receptor metabotrópico:

• El glutamato como neurotransmisor excitatorio llega al glicocálix de la neuroteca del receptor, se une a él como un electroimán y se combina con la adenil ciclasa.
• Esta interactúa sobre el sistema adenosin trifosfato activando al adenosin monofosfato cíclico poniéndose en marcha el segundo mensajero por interacción de la fosfodiesterasa.
• Prosigue la cascada molecular activando a la proteínquinasa inactiva a proteínquinasa activa.
• Se moviliza el tercer mensajero cuya energía depende de la degradación de adenosin trifosfato a adenosin difosfato con participación del magnesio.
• Posteriormente entra en acción el sistema flavinquinasa que de inactiva pasa a ser activa quedando fósforo libre y engarzando con el sistema de microtúbulos y filamentos.
• La flavinquinasa inactiva o defosforilada facilita la actividad de los microtúbulos como respuesta funcional y la flavinquinasa activa o fosforilada inhibe la actividad de los microtúbulos como respuesta funcional.
• Todo este proceso está activado por el calcio que desde el complejo receptor iónico interviene y actúa en todos los niveles de la cascada estimulando a los tres mensajeros.
• Es importante tener en cuenta la relación existente entre la proteína asociada a los microtúbulos y neurofilamentos y la proteína TAU para luego entender la génesis de las demencias degenerativas, y la participación de los ovillos neurofibrilares en el Alzheimer.

Síntesis y degradación de Glutamato y Aspartato
    El glutamato es principalmente obtenido por desaminación de la glutamina mediante la enzima Glutaminasa. La glutamina  utilizada es proporcionada por las células gliales. Es tambien posible obtener glutamato mediante transaminaciones en las que son utilizados alfa cetoácidos involucrados en el ciclo de Krebs. Específicamente, el alfa cetoglutarato es aminado  a partir del Aspartato , para convertirse en glutamato. Así mismo  el esqueleto carbonado del aspartato, una vez desaminado, es convertido en oxalacetato, tambien intermediario del ciclo de Krebs. Esta es una reacción mediada por una transaminasa. El glutamato es obtenido por una tercera vía mediante la aminación directa del alfa cetoglutarato. Esta reacción es catalizada por la ácido glutámico deshidrogenasa.
    El ácido glutámico obtenido por cualquiera de estas vías es introducido en vesículas, las cuales serán liberadas al espacio intercelular. El glutamato no  ligado es recaptado tanto por  la neurona presináptica como por las células de la glía. En las células gliales, el glutamato es metabolizado a glutamina mediante la glutamina sintetasa.
    El aspartato es así mismo formado por una transaminasa en la que ahora el oxalacetato es aminado por transaminación del grupo amino del glutamato (que es otra forma de degradación del glutamato) . El esqueleto carbonado del glutamato es ahora convertido en a-cetoglutarato.

Glutamina
        El aminoácido glutamina es el vehículo principal de nitrógeno fisiológico no-tóxico entre tejidos, siendo además un substrato energético esencial para las células muy proliferativas. Este aminoácido es el más abundante en el plasma de mamíferos. Además de su papel como transportador de carbono y nitrógeno entre tejidos, la glutamina se ha revelado como una poderosa señal celular. Es interesante notar que células de rápido crecimiento como enterocitos, linfocitos, y en general todas las células transformadas presentan un elevado consumo de glutamina, de tal manera que la glutaminolisis, junto con la glucolisis, son los procesos que más claramente definen su metabolismo. Muchos datos experimentales soportan la evidencia de que la reacción presidida por la glutaminasa activada por fosfato, el primer paso del proceso glutaminolítico, está relacionada con la malignidad en tumores. Esta enzima está muy regulada en su funcionamiento y su actividad alcanza un máximo durante la fase exponencial de crecimiento de las células tumorales. La glutaminolisis supone un aporte de energía y de substratos para reacciones biosintéticas.
    Así pues, muchos procesos celulares parecen estar regulados por la glutamina, como son: la expresión génica, la síntesis y degradación de proteínas especialmente en el músculo, la síntesis de ácidos nucleicos, etcétera. La glutamina es usada para la síntesis hepática de urea, para la amoniogénesis renal y para la gluconeogénesis en hígado y riñón, así como en el metabolismo energético y nitrogenado de las células de rápido crecimiento.
    Además en el sistema nervioso central la glutamina juega un papel como antecesor del neurotransmisor inhibidor g-aminobutirato, y en la recuperación de la glutamina en la reacción presidida por la glutamina sintetasa. Las enzimas glutaminasa y la glutamina sintetasa regulan las concentraciones cerebrales de glutamina y glutamato, lo cual es muy importante en la desintoxicación del amonio. De esta manera se define un ciclo intercelular de glutamina y glutamato entre las neuronas y las células de la glía.
Neurotransmisión glutamatérgica
        La glutamina se transforma en glutamato por acción de la glutamina sintetasa o glutaminasa en las vesículas de almacenamiento de las neuronas presinápticas las cuales migran hacia la membrana celular y por un proceso de exocitosis es excretado a la hendidura sináptica.
Desde allí el glutamato puede seguir los siguientes caminos:

• Recaptación glial: vuelve a formar glutamina en la glía, por acción de la glutamina transferasa y se almacena cómo reserva en las mitocondrias de la primer neurona. Desde allí el ácido alfa ceto glutárico atraviesa la membrana mitocondrial y constituye el ciclo de la glutamina que tiene como función la energía neuronal.
• Recaptación presináptica: mediante una bomba Na/K reingresa a la célula, pero una porción de lo recaptado, por proceso de recaptación reversa y acción de una bomba K/Na, vuelve a salir a la hendidura con gran liberación de radicales libres.
• Agonismo AMPA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor ácido propiónico alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol, abriendo el canal de sodio.
• Agonismo NMDA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor n-metil d-aspartato, intentando estimular el canal iónico para la entrada de calcio.
• Agonismo de otros receptores: se ubica en el sitio de los agonistas glutamato de los receptores kainato y quisqualato.
• Agonismo metabotrópico: a este nivel el glutamato actúa como aminoácido excitatorio a nivel del receptor proteico en el glicocálix de la neuroteca y se combina con la adenil ciclasa para activar el segundo mensajero: cAMP.

    Los transportadores para Glutamato presentes en neuronas y glía se encargan de secuestrar activamente Glutamato y Aspartato liberados en una sinapsis aminoácido excitatoria.
    La transmisión glutaminérgica se ha asociado con los procesos cerebrales implicados en el aprendizaje y la memoria. Sin embargo, concentraciones elevadas de Glutamato pueden inducir lesiones excitatorio-tóxicas en neuronas que podrían asociarse a varias enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington y, probablemente, enfermedad de Alzheimer) y lesiones cerebrales (por ejemplo, isquemia, hipoxia, hipoglucemia y estado epiléptico). Si se inhibe la recaptación de Glutamato, se induce la muerte en neuronas corticales. Además, si fracasa el suministro energético ya sea por isquemia o hipoglucemia, el gradiente electroquímico desaparece o se reduce drásticamente, y el transportador puede actuar en situación inversa, sacando Glutamato al exterior celular e incrementando los niveles tóxicos del mismo. Cuando se reduce la expresión de alguno de los transportadores axolemales tras una isquemia cerebral transitoria existe un aumento significativo de los niveles extracelulares de Glutamato.
    En la esclerosis lateral amiotrófica esporádica se ha encontrado una relación directa entre un defecto del transportador y la degeneración nerviosa. Existe una disminución selectiva del transportador GLT1 en la médula espinal dorsal y en la corteza motora en los pacientes que padecen esta enfermedad. Aun cuando los niveles de mRNA son normales, parece ser que se trata de un mRNA anormal; por tanto se codifican proteínas inestables que se degradan rápidamente y/o producen un efecto negativo dominante en el transportador GLT1 normal.El glutamato actúa como neurotransmisor fisiológico.
    Desde el punto de vista fisiológico, el glutamato es el neurotransmisor excitatorio del cerebro más importante. Se une a diferentes subtipos de receptores glutaminérgicos, los cuales se denominan según sus agonistas específicos:

• AMPA (propionato de alfa amino 3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol.
• NMDA (N-metil-D-aspartato).
• Kainat (kainato).

    Una neurotransmisión glutamatérgica fisiológica, en la cual están involucrados los receptores NMDA y AMPA, es la base para una normal transmisión sináptica, para el desarrollo de la memoria a través de la llamada potenciación a largo plazo (LTP) y para el desarrollo de la plasticidad sináptica cerebral.
    El receptor AMPA regula la entrada de Na+ en la célula. La unión del glutamato al receptor AMPA, provoca la abertura del canal iónico asociado. Por la entrada de Na+ resulta un potencial excitatorio postsináptico (EPSP).
    El receptor NMDA regula la entrada de Ca++. En caso de una liberación reducida y frecuente de glutamato, el canal iónico asociado al receptor NMDA, que está bloqueado por el Mg++, no se abre. El Ca++ no puede entrar en la neurona postsináptica.
    Los procesos que en el desarrollo de la memoria trascurren por la vía LTP, se han descubierto mediante estudios electrofisiológicos. A través de estímulos tetánicos puede simularse una situación de aprendizaje. A partir de la neurona presináptica, se libera gran cantidad de glutamato. Bajo éstas condiciones la unión del glutamato al receptor AMPA provoca una repetida despolarización. Debido a la permanente modificación del potencial en la célula, desaparece el bloqueo del canal NMDA por el Mg++. Ahora puede entrar el Ca++ en la célula a través dal canal NMDA e inducir en la neurona activada los procesos dependientes del Ca++, hasta llegar a la transcripción y translocación del DNA en mRNA y proteínas. Por una modificación a largo plazo del receptor AMPA, el suceso puede ser recordado con posterioridad. Si a continuación aparece un estímulo aislado del mismo tipo, se intensifica el potencial excitatorio postsináptico. Este efecto puede observarse varias horas después del primer estímulo permanente (LTP).El glutamato como excitotoxina.
    Mientras que una liberación sináptica de glutamato de corta duración origina procesos tan importantes como el aprendizaje y la memoria, la larga liberación de glutamato no fisiológica provoca enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas como la hipoxia, isquemia, apoplegía y demencia del tipo Alzheimer y vascular. En los estados hipóxicos e isquémicos, la concentración extracelular de glutamato está crónicamente aumentada.
    Junto a una entrada de Ca++, desaparece el bloqueo del receptor NMDA y se origina un aumento de la entrada de Ca++ con sus consecuencia neurológicas. La hiperactivación de diversos sistemas enzimáticos provocada por el Ca++, termina por originar una lesión y finalmente una degeneración de las células nerviosas. Como consecuencia de esta lesión neuronal, el glutamato, sólo se libera en cantidades reducidas por la neurona afectada. La neurona que seguidamente ha de entrar en acción, recibe solo una pequeña cantidad de Na+. La comunicación neuronal antes intacta está alterada.
    La concentración de glutamato extracelular está aumentada, la entrada masiva de Ca++ conduce a una degeneración de la neurona 1, ésto disminuye la liberación de glutamato por la neurona 1, lo que conduce a una reducida estimulación de la neurona 2 trayendo como consecuencia la disminución de la neurotransmisión y la aparición de la demencia. Aparecen las alteraciones cognitivas, la falta de impulso y la alteración de las funciones motoras. Los controles autoradiográficos demuestran, que en pacientes con demencia del tipo Alzheimer existen alteraciones de la trasmisión neuronal. En comparación con las personas sanas, en el hipocampo de pacientes con demencia de Alzheimer avanzada casi no existen receptores de glutamato.
    La causa de las enfermedades demenciales son las alteraciones en el sistema neurotransmisor. Como han demostrado los estudios realizados en los últimos años, a lo largo de la evolución de la demencia aparece una alteración en la neurotransmisión glutamatérgica. Mediante la administración de antagonistas de la NMDA puede detenerse la destrucción neuronal progresiva.
       Paralelamente es importante también compensar la falta de glutamato consecuente a la destrucción de las neuronas presinápticas, con el objeto de contrarrestar la sintomatología de la demencia. Este objetivo no puede alcanzarse solamente con un bloqueante de los receptores NMDA, ya que éste agravaría los síntomas de la demencia. Por ello se postuló en 1988, que los agonistas parciales del glutamato, sustancias que actúan tanto como agonistas como tambien antagonistas, podrían cumplir con las exigencias de un tratamiento neuroprotector y al mismo tiempo sintomático. En este sentido actúa la Memantina como modulador del glutamato sobre la neurotransmisión glutamatérgica. La Memantina es un antagonista NMDA no competitivo y dependiente de los factores de utilidad y carga local, que por una parte disminuye el efecto neurotóxico del glutamato y por otra intensifica la transmisión dependiente de AMPA por lo que se explica la mejoría sintomática de la demencia.

Aminoácidos inhibidores (GABA y glicina)

7.2.2.1. Síntesis de GABA
    Es claro que los aminoácidos están entre los neurotransmisores mas abundantes en el Sistema Nervioso Central, y que la mayoría de las neuronas utilizan ácido g-amino butírico (GABA) y glutamato como neurotransmisores. GABA y glutamato regulan la excitabilidad  de muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un excitador) y por tanto están implicados en importantes procesos fisiológicos así como en eventos patofisiológicos. Los fármacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen  los eventos excitatorios  regulados por Glutamato. Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de células excitadas. Las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino también las inhiben. La inhibición está mediada por el GABA, que fue identificado como constituyente químico único del encéfalo y considerado como transmisor inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema nervioso central no fue reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores inhibitorios: inhibe el encendido neuronal. Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por su rol en la génesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquiátricas.
    El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi. Las neuronas GABAérgicas están localizadas en la corteza, hipocampo y las estructuras límbicas; son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su cuerpo celular y sus axones están contenidos dentro de cada una de las estructuras. La acción de las neuronas GABAérgicas es importante en neuropsiquiatría porque un buen número de ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen su acción farmacológica al actuar sobre sus receptores.
Los haces GABAérgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales que se encuentran en el estriado y envían sus fibras hacia la substancia nigra y los cuerpos neuronales de las células de Purkinje que se encuentran en la corteza cerebelosa y emiten proyecciones al núcleo dorsal de Dieters, así como a los núcleos intercerebelares, interpósito y fastigial.
        Otros investigadores confirman la existencia de neuronas GABAérgicas en la glía, hipófisis anterior, hipotálamo y células beta de los islotes del páncreas. Se han demostrado presuntas sinapsis GABAérgicas inhibitorias con mayor claridad entre las neuronas de Purkinje cerebelosas y sus efectores en el núcleo de Deiters, entre las pequeñas neuronas intercalares y las principales células eferentes de la corteza cerebral, bulbo olfatorio, núcleo cuneiforme, hipocampo y núcleo septal lateral y entre el núcleo vestibular y las neuronas trocleares.Síntesis y degradación de GABA
       El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilación del Glutamato, mediada por la enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD) Una vez sintetizado, el GABA es introducido en vesículas y está listo para salir de la neurona presináptica. Cuando se produce el estímulo nervioso, GABA es liberado de la neurona presináptica y llega hasta la neurona postsináptica donde es reconocido por los receptores GABAA y GABAB. El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las células gliales. Una vez allí, mediante la GABA Transaminasa es degradado a semialdehído succínico que lo convierte a Succinato. La glutamato descarboxilasa se halla en interneuronas, riñón, hígado, páncreas, ganglios autónomos, epífisis e hipófisis posterior; mientras la distribución de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO: mitocondrias, médula espinal, nervios craneales, cerebelo, células gliales y células ependimarias productoras de líquido cefalorraquídeo.
Neurotransmisión GABAérgica
El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-8S y del sistema estrio palidal. De allí parten fibras gabaérgicas inhibidoras destinadas al locus niger y al núcleo interpeduncular. Desde el núcleo arcuato hipotalámico parte el haz túbero infundibular gabaérgico que por el fórnix integra el circuito mnémico. A nivel del tálamo óptico existen dos subnúcleos GABAérgicos, el núcleo neurorreticular central y el núcleo geniculado lateral. Del núcleo del rafe caudal parten fibras gabaérgicas que ascienden por el haz procencefálico dorsomedial. En cuanto al cerebelo, las neuronas de Purkinje son GABAérgicas, mientras que las neuronas en cesto, las estrelladas y las de Golgi son ricas en glutamico amino descarboxilasa.
Sinapsis GABAérgica
        En la glía la glucosa mitocondrial origina el ciclo de Krebs, dando orígen al shunt GABAérgico: glutamina-glutamato-GABA. El GABA actúa sobre los receptores postsinápticos de alta afinidad al sodio y los receptores de baja afinidad, abriendo los canales ionóforos de cloro e hiperpolarizando la membrana logra inhibir la estimulación postsináptica.
 Receptores para GABA
    Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrópicos (GABA-A) y los metabotrópicos (GABA-B y GABA-C).
        El receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD. Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores benzodiazepínicos.
   Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta, transmiten la señal por medio de segundos mensajeros. Están asociados a proteínas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsináptica se incrementa, y así la célula se vuelve menos propensa a "disparar".
    Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de GABA que sólo reconocen uno de los dos. Este hecho permitió diferenciar los dos tipos de receptores para GABA. Por ejemplo; el baclofén (Beta-p-Cloro fenil GABA), un análogo del  GABA, es inactivo en los receptores GABA-A,   pero activo en los receptores GABA-B.
    Los receptores GABA-A forman canales de cloro que están formados de varias subunidades. Gracias a los avances recientes en la clonación molecular, se ha logrado determinar que los receptores GABA-A contienen múltiples subunidades de receptores µ5. Asimismo, se ha sugerido que los múltiples receptores GABA-B son responsables de varias funciones metabotrópicas en el cerebro para la transmisión inhibitoria gracias a su acoplamiento con proteínas de unión GTP.Estructura del receptor GABA-A
Es un complejo oligomérico que tiene:

• Sitio para el canal iónico que es un canal de cloro.
• Sitios alostéricos adicionales de unión de otras drogas: benzodiazepinas, barbitúricos, esteroides, zinc y etanol.
• Sitio del agonista endógeno GABA: donde se une el ligando endógeno GABA y el cual es modulado por las drogas que se unen a los sitios alostéricos adicionales.
• Sitio de reconocimiento de baja afinidad preferentemente antagonizado por las benzodiazepinas.
• Sitio de reconocimiento de alta afinidad que es una forma desensibilizada del receptor.
• Sitio del agonista exógeno: sería el sitio de las BZD, las cuales aumentarían la unión del GABA con el sitio de reconocimiento del receptor GABA a.
• Sitio de los agonistas inversos: reducen el flujo de cloro inducido por GABA y son las beta carbolinas.
• Sitio de los agonistas parciales: poseen afinidad y actividad menor que el agonista total y son las ciclopirrolonas.
• Sitio del coagonista: es inhibitorio y es la glicina.
• Sitio de los antagonistas selectivos: bicuculina y SR95531.
• Sitio de los antagonistas no selectivos: tienen afinidad pero su actividad es nula, no influyendo sobre el canal de cloro, pero si antagonizan las acciones de los agonistas. Es el flumazenil.

        El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta, gamma, delta y epsilon.
La subunidad alfa presenta seis isoformas.

• La subunidad beta presenta cuatro isoformas.
• La subunidad gamma presenta tres isoformas.
• La subunidad delta presenta una isoforma.
• La subunidad epsilon presenta dos isoformas.

Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar canales de cloro. La composición de cada subunidad cambia la afinidad para los sitios alostéricos adicionales y la eficacia del sitio del agonista GABA. Para cada subunidad existen cuatro dominios trasmembrana: M1, M2, M3 y M4, con propiedades hidrofóbicas que permiten su inclusión en la bicapa lipídica.Estructura del receptor GABA-B

        Se encuentra en la membrana plasmática tanto del terminal presináptico como del terminal postsináptico. No está emparentado con canales de cloro como el receptor GABA-A, sino que modulan canales de calcio y de potasio por una interacción con la proteina G y la adenil ciclasa. La unión de un agonista al receptor GABA-B presináptico disminuye la entrada de calcio originando de esta forma menor liberación de glutamato y de monoaminas. La unión de un agonista al receptor GABA-B postsináptico aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un potencial inhibitorio lento.
Además del canal iónico presenta:

• Sitio para el agonista no selectivo GABA.
• Sitio para el agonista selectivo 3APPA.
• Sitio para el antagonista no selectivo FACLOFEN.
• Sitio para el antagonista selectivo CGP35384.

Fármacos relacionados
    La ausencia de inhibición neuronal mediada por GABA puede desencadenar en numerosos procesos patológicos como los estados epilépticos. Existen numerosos fármacos que potencian la acción de GABA desde diferentes frentes: Existen los agonistas de los receptores GABA-A como las benzodiazepinas, los barbituratos, los esteroides neuroactivos, el alcohol y los anestésicos. El valproato sódico, es un inhibidor de la semialdehido succínico deshidrogenasa y de la GABA transaminasa, su mecanismo de acción consiste en inhibir enzimas que están relacionadas con la degradación de GABA y mantiene por tanto los niveles de GABA necesarios. Otra estrategia consiste en bloquear la recaptación de GABA por las neuronas presinápticas; jugando este papel se encuentra el ácido diaminobutírico, el ácido nipocótico y la guvacina.
    Así mismo, existen los antagonistas de los receptores GABA que, contrariamente producirían estados convulsivos: la Picrotoxina.Si bien el GABA es el mayor aminoácido neurotransmisor inhibitorio del cerebro, muchas células GABAérgicas se hallan inhibidas por otras similares; fármacos como las benzodiacepinas o Ácido valproico, al estimular el GABA, pueden aumentar la inhibición (retroalimentación negativa) y disminuir la inhibición de otras interneuronas con la consiguiente activación paradojal. En tal sentido se han identificado tres categorías de ligandos con efectos radicalmente diferentes: agonistas (como el Diazepam y otros ansiolíticos), antagonistas (como el Flumazenil) y agonistas inversos que son ansiogénicos, proconvulsivantes y estimulantes de la alerta (como las Betacarbolinas); por analogía con el sistema opioide se ha propuesto la existencia de un posible ligando endógeno, el cual de existir realmente podría ser un importante apoyo biológico para la regulación de la ansiedad; con este propósito se han sugerido numerosos compuestos como la Etilbetacarbolina, el N-desmetildiazepam y el inhibidor de la unión al Diazepam; de los cuales, el último es un candidato importante que posee actividad como agonista inverso y se ha hallado en el organismo humano, aunque su rol como modulador de la transmisión GABAérgica es cuestionado.
    Los receptores para el GABA-A, de los que el Muscinol es un potente antagonista, la Bicuculina, un antagonista competitivo y la unión al GABA se puede aumentar con benzodiacepinas, barbitúricos, etanol y algunos esteroides; las Beta carbolinas pueden bloquear estos efectos, produciendo convulsiones y ansiedad. Y los receptores GABA-B, donde el Baclofeno es un antagonista, y el GABA tiene una potencia relativamente baja que no es afectada por las benzodiacepinas.
    Los tejidos cerebrales y líquidos corporales de animales deprivados y no deprivados de sueño contienen factores activos inductores del sueño, como la substancia promotora del sueño que posee dos componentes (Uridina y Glutatión oxidado) que parecen regular el sueño fisiológico. La Uridina puede facilitar la neurotransmisión inhibitoria a nivel sináptico del complejo receptor GABA-A-Uridina. En contraste, el Glutatión oxidado puede inhibir la neurotransmisión excitatoria a nivel sináptico del receptor de Glutamato. De tal manera, los dos componentes de la substancia promotora del sueño, promueven el sueño ejerciendo una acción complementaria en los dos sistemas neurotransmisores mayores en el cerebro, que tienen funciones mutuamente recíprocas. Así, a través de las funciones multidimensionales del sueño, la Uridina puede contribuir a recuperar la actividad de las neuronas, mientras el Glutatión puede contrarrestar los eventos excitotóxicos. En otras palabras, el sueño, a nivel conductual, es un proceso de restricción neuronal y de destoxificación a nivel celular
    Recientemente, el GABA ha sido implicado en la fisiopatología de la Esquizofrenia. Estudios recientes obtenidos de autopsias indican que la función del GABA se halla disminuida en áreas cerebrales que involucran cambios estructurales bien descritos que se han observado en Tomografía axial computarizada y resonancia magnética en la esquizofrenia; estos cambios estructurales se ha reportado que se hallan asociados con síntomas negativos, pobre funcionamiento premórbido y con disminución del turnover de la Dopamina y la Serotonina
    En base a la influencia putativa de estos compuestos en la neurotransmisión cerebral, varios neurotransmisores cerebrales (como GABA, Serotonina y Noradrenalina) han sido implicados en la fisiopatología del trastorno de pánico.
    Estudios en humanos han mostrado que la expresión del transportador para el GABA se halla disminuida en el hipocampo de pacientes epilépticos. Hecho que podría deberse al funcionamiento del transportador en forma retrógrada, debido a que la membrana está despolarizada. Todo ello disminuiría el riesgo de hiperactividad glutaminérgica neuronal, que, tras alcanzar un determinado umbral, causaría convulsiones. Por este motivo existe gran interés en encontrar fármacos que inhiban el transportador de GABA.
    En la médula y tallo cerebral, el aminoácido Glicina, además de otras funciones metabólicas, parece ser transmisor inhibidor post-sináptico, y es liberado por axones cortos de células regionales, con un porcentaje de sinapsis aproximadamente similar al GABA. Se conoce aún menos la identidad de los transmisores excitadores; sin embargo, los ácidos aspártico y glutámico, que excitan las neuronas, satisfacen muchas de las características exigidas a los neurotransmisores excitadores y están involucrados en la transmisión de señales entre las fibras aferentes primarias de la piel y los receptores musculares y las neuronas del Sistema nervioso central. Por aparte, las acciones químicas del Glutamato han despertado en años recientes gran interés clínico. Es considerado un estimulador en las células piramidales en la corteza y el hipocampo. En el cerebelo sirve como neurotransmisor de las células granulares y en los tractos sensorios aferentes primarios, sólo o en combinación con neuropéptidos como la Substancia P o la Bradicinina.
    A nivel clínico se ha propuesto que los efectos disiociativos y psicomiméticos de la Fenciclidina se deben a su interferencia con la acción del Glutamato en las neuronas piramidales de la Corteza y el Hipocampo. Los efectos neurobiológicos del alcoholismo, como intoxicación, convulsiones, delirium tremens, síndrome de Wernicke-Korsakoff y síndrome alcohólico-fetal, pueden comprenderse como un espectro de las consecuencias de los efectos del etanol sobre el sistema glutamatérgico. El consumo agudo de etanol facilita la transmisión GABAérgica (por incremento de la conductancia del cloro a través del receptor GABA) e inhibe la función glutamatérgica (por disminución de la conductancia catónica a través del receptor NMDA); inversamente, el desarrollo de tolerancia asociado con el consumo crónico de etanol, lleva a una reducción de la función GABAérgica y a un incremento de la glutamatérgica. La inhibición prolongada del receptor NMDA por el etanol resulta en el desarrollo de supersensibilidad, la retirada aguda del etanol causa aumento marcado de la actividad de las neuronas post-sinápticas como en el sistema noradrenérgico y en forma extrema exitotoxicidad inducida por Glutamato.

Taurina 
    La taurina (ácido 2-aminoetanosulfonico) se halla muy concentrada en el tejido nervioso , posee efectos inhibitorios. La enzima clave en la síntesis de al taurina es la cisteina sulfinato descarboxilasa, produce la hipotaurina y después la taurina. 
    La taurina es un aminoácido neutro en cuya composición entra a formar parte el azufre. Su nombre se deriva de Bos Taurus (bilis de buey) de la cual fue por primera vez aislada hace más de 150 años. La Taurina difiere de la mayoría de los otros aminoácidos, en que no se incorpora a las proteínas. Existe como un aminoácido libre en la mayoría de los tejidos animales y es uno de los aminoácidos más abundantes en el músculo, las plaquetas, y en el sistema nervioso en desarrollo. Se sintetiza a partir de la cisteína, que es otro aminoácido azufrado, por acción de una descarboxilasa similar a la GAD. 
        Parece que su papel inhibitorio se reduce a una actuación en la médula espinal, como la glicina. En comparación con la intensa actividad inhibitoria del GABA en el cerebro, la taurina solo tiene una débil acción depresora. Además de cómo neurotransmisor, actúa como un regulador de la sal y del equilibrio del agua dentro de las células y como un estabilizador de las membranas celulares. La taurina participa en la desintoxicación de químicos extraños y también está involucrada en la producción y la acción de bilis. 
    Una parte significativa de al taurina se halla en el cerebro y en otros órganos es probablemente de origen dietético y otra parte se forma del pool de aminoácidos sulfurados como la cisteina y la metionina. 
    Las concentraciones de taurina son elevadas en la médula espinal, cuerpo estriado, músculo, pulmón, hígado, riñón, vesícula seminal y en otros órganos. Los niveles elevados de taurina indican que lleva a cabo alguna función distinta a al de neurotransmisor.  La liberación es inducida por despolarización con dependencia parcial de calcio.     La taurina es neurotransmisor dudoso, a favor de que sea un neurotransmisor se encuentra lo siguiente: 
1. Deprime la actividad nerviosa, en muchas regiones del sistema nerviosos central. 
2.  Se halla en los terminales nerviosos y en vesículas sinápticas. 
3.  Su principal enzima de síntesis se halla concentrada en terminales nerviosos. 
4.  Se libera a partir de terminales nerviosos que dependen en parte del calcio. 
5.  Existe un sistema de captación de alta afinidad que indica que podría inactivar al  compuesto liberado. 
    En contra de que la taurina sea un neurotransmisor se dice que no se han sintetizado agonistas sobre antagonistas específicos que posibilitarían una detección de los receptores de taurina. 
Se ha demostrado que la taurina posee una gran significación en el tratamiento de varias enfermedades comunes. 
    En relación a las enfermedades cardíacas, podemos decir que la taurina comprende más de 50% de los aminoácidos libres en el corazón. La taurina mejoró la fuerza del músculo del corazón, previno el desarrollo de una cardiomiopatía en animales. 
    En las enfermedades oculares, se sabe que existen altas concentraciones de taurina en la retina del ojo, donde parece que funciona como un buffer celular protegiendo a las células retinales de los efectos dañinos de la luz ultravioleta y las sustancias tóxicas. 
    Este aminoácido resulta eficaz también en el tratamiento de la diabetes y en los cálculos biliares, donde la taurina es un componente normal de la bilis (no hay que olvidar que la glicina y la metionina son los otros aminoácidos esenciales para funcionamiento adecuado de la vesícula biliar). Se sabe que la taurina se enlaza a ciertas sales biliares, y por ello mejora su habilidad para digerir la grasa. Los estudios animales han demostrado que la complementación con taurina puede inhibir la formación de cálculos biliares, aunque aún no ha sido probado en humanos. 
    Otro ejemplo de la importancia de la taurina lo encontramos en la fibrosis quísticaesta enfermedad frecuentemente conduce a una deficiencia de ácidos grasos esenciales y otros nutrientes solubles en grasa. Estas deficiencias pueden a veces ser corregidas mediante la administración de enzimas pancreáticas. Sin embargo, algunos pacientes con fibrosis quística también tienen una anormalidad de la función biliar que resulta en una mala absorción de las grasas. Esta anormalidad parece ser debida en parte a una deficiencia de taurina, la cual juega un papel clave en la acción digestiva de la bilis. 
    Otra enfermedad en la que puede emplearse la taurina como terapia nutricional, es en la epilepsia donde se ha demostrado que la taurina disminuye la frecuencia de las crisis convulsivas de la epilepsia en varios modelos animales. La taurina ha demostrado también una actividad anti-epiléptica definitiva potente y de larga duración en un grupo de epilépticos que no respondieron a los medicamentos convencionales. Este efecto antiepiléptico fue visto en la taurina a dosis entre 200 y 1500 mg. al día. La taurina se encuentra principalmente en las áreas de alta actividad eléctrica, tales como el ojo, el cerebro y el corazón. La función más importante de la taurina, es estabilizar las membranas de las células nerviosas. Si la membrana de la célula está eléctricamente inestable, la célula nerviosa puede disparar demasiado rápido y erráticamente, lo cual puede causar algunas formas de epilepsia. Otra teoría de la epilepsia sostiene que es causada por cantidades anormales de ácido glutámico en el cerebro. De acuerdo con esta teoría, la taurina trabajaría normalizando los niveles de ácido glutámico. 
    Algunos estudios han demostrado que la falta de taurina durante las 2 primeras semanas de vida afecta permanentemente el nivel de algunos aminoácidos en el cerebro. El nivel aumentado de ácido glutámico puede hacer a un organismo más propenso a las crisis convulsivas durante ciertas situaciones de estrés, tales como una fiebre alta, estimulación excesiva, trauma, cambios dietéticos o cualquiera de estas circunstancias en combinación con factores genéticos o daño cerebral. Sin embargo, existe controversia a este respecto, puesto que hay trabajos que han encontrado que la taurina no produce beneficio ninguno en algunos casos de epilepsia. Se requiere de investigación adicional para determinar cuáles de los muchos tipos de epilepsia que existen, pueden responder a la taurina y cuales son las dosis óptimas. 
    También se han hecho estudios en relación con el uso de la taurina en el síndrome de abstinencia del alcohol con resultados muy positivos en lo tocante al desarrollo de algunos de los síntomas más graves de este tipo de trastorno, tales como el delirio y las alucinaciones. La taurina también disminuye las molestias en el síndrome de abstinencia por adicción a la morfina. 
    En lo referente a su toxicidad, la taurina es generalmente bien tolerada. No se conocen serios efectos colaterales a las dosis terapéuticas usuales de 1-3 gramos al día. Los pacientes con enfermedad hepática han sido tratados con taurina con hasta 18 gramos durante 6 meses (para aliviar los calambres musculares, dolorosos), sin problemas aparentes. 
    A pesar de los muchos estudios clínicos, la verdad es que la dosis óptima de taurina no se conoce. Los médicos orientados en la nutrición generalmente prescriben de 500 a 1000 mg, 2 a 3 veces al día, para adultos. 
    En palabras sencillas se puede afirmar que se ha demostrado que la taurina es segura y también es un tratamiento efectivo para la insuficiencia cardíaca congestiva. La investigación adicional sugiere que puede ayudar a prevenir la degeneración macular, los cálculos biliares, y las complicaciones de la diabetes. La taurina mejora la absorción de grasas en algunos individuos con fibrosis quística. La taurina puede prevenir las crisis epilépticas en algunos casos, pero la investigación es conflictiva. Los vegetarianos, los ancianos y la gente con síndromes de mala absorción pueden necesitar taurina adicional.



 Histamina. 
    La historia de la b-aminoetilimidazol o histamina es paralela a la de la acetilcolina (ACh). Los dos compuestos fueron sintetizados como curiosidades químicas antes de identificarse su importancia biológica; se detectaron por primera vez como sustancias que estimulaban al útero, en los extractos del cornezuelo de centeno, de los cuales fueron más tarde aislados; ambos resultaron ser contaminantes del cornezuelo por acción bacteriana. Dale y Laidlaw (1910, 1911) efectuaron estudios farmacológicos intensivos con la histamina y descubrieron que ésta estimulaba muy diversos músculos lisos y tenía intensa acción vasodepresora. En 1927, Best y colaboradores aislaron la histamina de muestras frescas de hígado y pulmón, y así advirtieron que dicha amina era un constitutivo natural del organismo.Lewis y colaboradores habían acumulado pruebas de que las células de la piel después de estímulos lesivos liberaban una sustancia con las propiedades de la histamina (sustancia H), incluida la reacción de antígeno y anticuerpo. Ante las pruebas químicas de la presencia de la histamina en el organismo, la sustancia H de Lewis era la propia histamina. Se sabe ahora que dicha sustancia producida por el organismo (endógena) interviene en la respuesta alérgica inmediata y es una reguladora importante de la secreción ácida por el estómago; también se ha definido su participación corno neurotransmisora en el sistema nervioso central (SNC). 
    Se han identificado cuatro clases de receptores diferentes llamados H1, H2,  H3 y H4 . Los receptores H1 son bloqueados de modo selectivo los clásicos antihistamínicos (como la pirilamina) obtenidos hacia 1940. Los antagonistas de receptores H2 fueron introducidos en clínica en los comienzos del decenio de 1970. El descubrimiento de dichos antagonistas contribuyó en gran medida a renovar el interés por la histamina en biología y medicina clínica. En el decenio de 1980, se descubrieron los receptores H3 y su inhibición retroalimentaria por acciones mediadas por receptores H1.  La expresión del H4 parece estar restringida a la médula ósea y a los eosinófilos. Los actuales medicamentos específicos de los 3 receptores de histamina previamente conocidos no bloquean la unión de la histamina al H4. Dado el importante papel que tiene la histamina en las reacciones alérgicas, el receptor H4 puede aportar nueva información a las enfermedades alérgicas. 
    La histamina  es una molécula hidrófila compuesta de un anillo imidazol y un grupo amino unidos por dos grupos metileno. Está distribuida en forma amplia (aunque quizá desigual) en todo el reino animal y forma parte de muchos venenos, bacterias y plantas. Las concentraciones en plasma y otros líquidos corporales por lo común son pequeñísimas, pero en líquido cefalorraquídeo humano se halla en cantidades importantes. La célula cebada es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina en casi todos los tejidos; la concentración de esta sustancia es particularmente grande en tejidos que contienen gran número de dichas células, como piel y mucosa del árbol bronquial y de las vías intestinales.

Síntesis, almacenamiento y degradación
    La histamina ingerida o formada por bacterias de vías gastrointestinales es metabolizada rápidamente y eliminada por la orina. Todos los tejidos de mamíferos que la contienen son capaces de sintetizarla a partir de la histidina, gracias a su contenido de L-histidina descarboxilasa. El sitio principal de depósito de la histamina en casi todos los tejidos es la célula cebada, y en la sangre, el basófilo. Una y otra sintetizan histamina y la depositan en sus gránulos secretores. La rapidez de recambio de la histamina en los gránulos secretores es pequeña, y cuando los tejidos en que abundan las células cebadas agotan sus reservas de dicho compuesto, se necesitan semanas para que se normalicen las concentraciones del autacoide en cuestión. Los sitios de formación o almacenamiento de histamina fuera de las células cebadas incluyen células de epidermis, mucosa gástrica, neuronas en el sistema nervioso central (SNC), y células de tejidos en regeneración o con proliferación rápida. El recambio es acelerado en dichos sitios porque se libera continuamente histamina en vez de ser almacenada. Los sitios de producción de la sustancia fuera de las células cebadas contribuyen en grado significativo a la excreción diaria de histamina y a sus metabolitos por la orina. Dado que la L-histidina descarboxilasa es una enzima inducible, la capacidad histaminógena de los sitios fuera de las células cebadas está sometido a regulación por factores fisiológicos y de otra índole.
    Se conocen dos vías importantes del metabolismo de la histamina en seres humanos; la más notoria de ellas incluye la metilación del anillo, y es catalizada por la enzima histamina-N-Metiltransferasa, que ha sido clonada recientemente y que tiene amplia distribución. Gran parte del producto, N-metilhistamina, es transformado por la monoaninooxidasa (MAO) a ácido N- metilimidazol acético; dicha reacción puede ser bloqueada por los inhibidores de la MAO. En la otra vía, la histamina es sometida a desaminación oxidativa, que es catalizada más bien por la diaminooxidasa (DAO), enzima inespecífico; los productos son el ácido imidazol acético y, al final, su ribósido. Los metabolitos poseen poca o nula actividad y son excretados por la orina.

Funciones de la histamina endógena
    La histamina es liberada en la piel como resultado de una lesión y que posee además poder estimulante de la secreción gástrica e hipotensor entre otros. La histamina desempeña actividades fisiológicas importantes. Dado que es uno de los mediadores preformados almacenados en la célula cebada, su liberación como consecuencia de la interacción del antígeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha célula interviene decisivamente en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alérgicas. Las acciones de la histamina en músculo liso de bronquios y de vasos sanguíneos explican en parte los síntomas de la reacción alérgica. Además, algunos fármacos de utilidad clínica actúan directamente en las células cebadas para liberar histamina, y así se explican algunos de sus efectos adversos. La histamina interviene de manera importante en la regulación de la secreción de ácido gástrico y en fecha reciente se ha identificado su función como neurotransmisor en el sistema nervioso central.
    La descarga de histamina explica, sólo en parte, los diversos efectos que surgen por las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Con la activación de las células cebadas, se libera toda una gama de mediadores de la inflamación.
    La estimulación de los receptores IgE además de activar la fosfolipasa C y la hidrólisis de los fosfolípidos de inositol, también activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy diversos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas (PAF) y metabolitos del ácido araquidónico. El leucotrieno D4, generado por esta vía, es un constrictor potente del músculo liso del árbol bronquial. Las cininas también son generadas durante algunas respuestas alérgicas; de este modo, las células cebadas secretan muy diversos compuestos inflamatorios además de la histamina, y cada une contribuye en medida diversa a los síntomas principales de la respuesta alérgica: constricción bronquial, hipotensión arterial, mayor permeabilidad capilar y formación de edema.
    La gran variedad de mediadores liberados durante la reacción alérgica explica la ineficacia de fármacos orientados contra un solo mediador. Se ha dado gran importancia a la regulación de la descarga de mediadores desde las células cebadas y los basófilos, y ellas contienen receptores vinculados con sistemas de envíos de señales que intensifican o bloquean la liberación de mediadores inducida por IgE.
    Los compuestos que actúan en los receptores muscarínicos y a-adrenérgicos intensifican la liberación de mediadores, si bien dicho efecto tiene poca importancia en seres humanos. Puede lograrse inhibición notable de la respuesta secretora con adrenalina y fármacos afines que actúan en receptores b-adrenérgicos. El efecto es el resultado de la acumulación de AMPc. Sin embargo, los efectos beneficiosos de los agonistas b-adrenérgicos en estados alérgicos como el asma dependen más bien de su efecto relajante en el músculo liso de bronquios.
 
Sinapsis histaminérgica 

    Hay pruebas abundantes de que la histamina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC). En dicho sistema están distribuidos de manera irregular la histamina, histidina descarboxilasa y las enzimas que catalizan la degradación de histamina, y éstas se hallan concentradas en las fracciones sinaptosómicas de homogeneizados cerebrales. Los receptores de H1 están distribuidos en todo el SNC y se concentran densamente en el hipotálamo. La histamina intensifica el estado de vigilia por medio de los receptores H1, lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos clásicos. La histamina actúa en los receptores H1 e inhibe el apetito. Las neuronas que contienen histamina pueden participar en la regulación de la ingestión de líquidos, temperatura corporal y secreción de hormona antidiurética, así como en el control de la presión arterial y percepción del dolor. En las respuestas mencionadas, al parecer, intervienen los receptores H1 y H2 .  La secrección ácida del estómago es producida porque las células que hacen HCl reciben histamina. Estas secreciones ayudan a digerir. La histamina tiene 2 receptores postsinápticos (H1 y H2). El fenergán es un antagonista de H1. Las secreciones ácidas del estómago son inhibidoras o bloqueadoras de H2. La histamina es responsable de las reacciones inflamatorias y las picaduras. La histamina sale de la histidina mediante una histidindescarboxilasa, que forma la histamina. La histamina se degrada por la histaminasa, que oxida la cadena lateral para convertirse en ácido imidazolacético. Un tercer receptor cerebral de histamina (H3) afecta a la síntesis y liberación presinápticas de histamina, así como a la de otros neurotransmisores.