Es el primer neurotransmisor descubierto. Se sintetiza a partir de la colina sérica. La acetilcolina esta formada por dos componentes acetato y colina, los cuales se unen mediante la acción de al acetilcolina transferasa, esta reacción tienen lugar en su mayor parte en los terminales nerviosos más que en otras regiones neuronales. Neurotransmisor de fórmula química CH3-CO-O-CH2-CH2-N-(CH3)3 que se libera de las vesículas sinápticas para propagar impulsos por la brecha sináptica perteneciente a axones de motoneuronas y neuronas colinérgicas, tanto pre y postgangliónicas, como parasimpáticas. Se encuentra en las neuronas motoras de la espina dorsal, en las neuronas preganglionares del SNA y en las neuronas postganglionares del SNP. Las vías colinérgicas se proyectan desde los núcleos basales de Meynert, situados en el pálido, al córtex (frontal y parietal principalmente), y al tálamo, amígdala e hipocampo. Los receptores colinérgicos se dividen en nicotínicos y muscarínicos. Los receptores nicotínicos se unen a los canales iónicos, son más rápidos y generalmente excitatorios, se bloquean por el curare y se estimulan por la nicotina y la acetilcolina. Los receptores muscarínicos se unen a la proteína G, son más lentos, son excitatorios o inhibitorios, son bloqueados por la atropina y estimulados por la muscarina, pilocarpina y acetilcolina.La Colina es transportada del plasma a las neuronas gracias a la actividad de sistemas de transporte de alta y baja afinidad; el de alta afinidad es exclusivo de neuronas colinérgicas y dependiente del Sodio extracelular. La Colina puede desempeñar un rol importante en procesos neuroquímicos relacionados con la regulación del afecto. Se han reportado altos niveles cerebrales de Colina asociados a ánimo depresivo. Basados en estudios de resonancia magnética electroscópica, se ha intentado probar si los bipolares cicladores rápidos y resistentes al Litio presentaban niveles bajos de Colina en los ganglios basales pero, aunque los resultados fueron positivos, los estudios no alcanzan niveles de significancia estadística.
La Acetilcolina es la substancia encargada de la transmisión de impulsos nerviosos de las neuronas pre a las postganglionares, en los ganglios del sistema nervioso autónomo. A nivel del sistema nervioso parasimpático también media la transmisión entre la neurona postganglionar y el órgano efector. Además, es el mediador de la transmisión nerviosa de la placa motora terminal.
Existen grandes diferencias en los efectos que desencadena la Acetilcolina en diferentes sitios de transmisión colinérgica:
FUNCIONES MOTORAS: La inyección intraarterial cercana de Acetilcolina, produce contracción muscular similar a la causada por estimulación del nervio motor. Disminución del potencial de reposo en músculo intestinal aislado y aumento en la frecuencia de producción de espigas, acompañado de incremento en la tensión. En el sistema de conducción cardíaca, nodos S-A y A-V, produce inhibición e hiperpolarización de la membrana de la fibra; y disminución pronunciada en la velocidad de despolarización. Regulación central de la función motora extrapiramidal. Efecto excitador de los ganglios basales que contrarresta la acción inhibidora de la Dopamina. A pesar de que la inervación colinérgica de los vasos sanguíneos es limitada, los receptores muscarínicos colinérgicos se presentan en los nervios vasoconstrictores simpáticos. El efecto vasodilatador sobre los vasos sanguíneos aislados requiere la presencia de un endotelio intacto. La activación de los receptores muscarínicos produce liberación de una substancia vasodilatadora —Factor relajante derivado del endotelio— que difunde hasta el músculo liso produciendo relajación.
FUNCIONES NEUROENDOCRINAS: Aumenta la secreción de vasopresina por estimulación del lóbulo posterior de la hipófisis. Disminuye la secreción de prolactina de la hipófisis posterior.
FUNCIONES PARASIMPATICAS: Interviene en la ingestión de alimentos y en la digestión, en los procesos anabólicos y el reposo físico. Aumenta el flujo sanguíneo del tracto gastrointestinal. Aumenta el tono muscular gastrointestinal. Aumenta las secreciones endocrinas gastrointestinales. Disminuye la frecuencia cardíaca.
FUNCIONES SENSORIALES: Las neuronas colinérgicas cerebrales forman un gran sistema ascendente cuyo origen se halla en el tronco cerebral e inerva amplias áreas de la corteza cerebral y es probablemente idéntico al sistema activador reticular, además de mantener la consciencia parecen intervenir en la transmisión de información visual, tanto en el colículo superior como en la corteza occipital. La acetilcolina también interviene en la percepción del dolor y la memoria.
Síntesis y almacenamiento de acetilcolina.
La Acetilcolina, éster acético de la Colina, es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la unión de Colina con Ácido acético, en presencia de Acetil-CoA; y, posteriormente, es almacenada en las vesículas sinápticas, en las que se transporta a las terminaciones nerviosas donde se utiliza para la transmisión del impulso nervioso. De sus precursores, la Colina es un alcohol nitrogenado, Trimetilamincefanol, sintetizado en el hígado y luego transportado a la neurona por vía hemática; y el Ácido acético proviene de la Acetil-CoA formada primordialmente a nivel mitocondrial.
La Acetil-CoA se origina de 2 fuentes: puede provenir del Piruvato, gracias a la acción de la Piruvato deshidrogenasa; o ser sintetizada por laAcetil-CoA sintetasa (Acetatotiocinasa).
La enzima acetilcolintransferasa (ChAT) al parecer es sintetizada en el cuerpo de a la neurona y es transportada mediante flujo axoplasmico hasta los terminales, donde se activa. Esta enzima es específica de las terminaciones nerviosas colinérgicas. La Acetilcolina sintetizada es transportada y almacenada en las vesículas sinápticas. Se estima que cada vesícula contiene 1,000 a 50,000 moléculas de Acetilcolina; y una sóla terminación nerviosa motora contiene 300,000 o más vesículas.
La colina es sintetizada, en primer lugar en el hígado y es transportada a otros órganos por vía sanguínea. La colina libre se capta específicamente en los terminales nerviosos colinérgicos mediante una bomba de alta afinidad, dependiente de Na.
La colina esta presente en el espacio extracelular como resultado de la hidrólisis externa de la acetilcolina previamente liberada. En todos las neuronas incluso en algunas células gliales parece existir un sistema de captación de Colina de baja afinidad. La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor específico en las sinapsis del sistema nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autónomo (SNA), así como en los órganos diana de la división parasimpática. Esta situación ha permitido una amplia dedicación científica y, por tanto, un extenso conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobación del papel excitatorio de la sinapsis colinérgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el concepto que anteriormente expresábamos sobre la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales iónicos controlados por los receptores colinérgicos postsinápticos. En la musculatura esquelética el control se ejerce sobre el canal iónico del sodio y en la musculatura cardiaca sobre el canal iónico del potasio.
La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el encéfalo y es un neurotransmisor clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes áreas de asociación.
El acetato se deriva de la glucosa por vía del piruvato y del complejo piruvato deshidrogenasa mitocondrial que genera acetil CoA.
La acetilcolina transferasa es una proteína globular, se encuentra en el cerebro. La regulación de al síntesis se debe al hecho de que la bomba de colina de alta afinidad resulta inhibida por un exceso de acetilcolina y acelerada por bajos niveles lo que hace que resulte como punto de control.
Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la síntesis exige la incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema enzimático acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato.
En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT, que ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el coenzima y da como resultado el producto final de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina.
Esta actividad enzimática fue ensayada por primera vez en una preparación libre de células por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentración en el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas colinérgicas, ChAT está concentrada en los terminales nerviosos, aunque también se encuentra en los axones.
En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para la catabolización, es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica, que se une específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas, liberando los propios precursores de su síntesis, es decir, el acetato y la colina.
La importancia del Ca+2 en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el punto que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca+2 para abrir una vesícula colinérgica y que es imprescindible mantener una concentración de calcio extracelular mínima de 10-4 M para que la conducción de un impulso nervioso termine con la liberación de acetilcolina. Por tanto, la eliminación del Ca+2 extracelular o el bloqueo de su acción, por ejemplo con la competencia del magnesio (Mg+2), disminuye e incluso inhibe la liberación de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulínica.
La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su significación es diversa y multifacética. En el tronco cerebral responden a la acción colinérgica entre otros, los núcleos cocleares; los centros respiratorios; muchos de los pares craneales aferentes; la propia formación reticular, que responde con activación en una tercera parte de la misma y en una décima parte con inhibición; las estructuras subtalámicas que son colinérgicas y responden con una activación descendente y una inhibición ascendente; el núcleo cuneiforme y los núcleos tegmentales son también colinérgicos y están implicados en los reflejos condicionados y en las respuestas de orientación.
A nivel subcortical cabe reseñar el papel colinérgico de los núcleos grises basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activación y otras con inhibición.
El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el hipotálamo, la activación colinérgica puede provocar hipotermia. También parece ser responsabilidad de la acción colinérgica la liberación de neurohormonas, como la antidiurética y la oxitocina. En el tálamo, parece prioritaria la actividad colinérgica en el funcionamiento del sistema talámico difuso y, consecuentemente, en la regulación del nivel de vigilancia de la corteza cerebral.
Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con síndromes característicos como pérdida de memoria y atención, habla confusa y ataxia, confusión y desorientación.
La Acetilcolina, éster acético de la Colina, es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la unión de Colina con Ácido acético, en presencia de Acetil-CoA; y, posteriormente, es almacenada en las vesículas sinápticas, en las que se transporta a las terminaciones nerviosas donde se utiliza para la transmisión del impulso nervioso. De sus precursores, la Colina es un alcohol nitrogenado, Trimetilamincefanol, sintetizado en el hígado y luego transportado a la neurona por vía hemática; y el Ácido acético proviene de la Acetil-CoA formada primordialmente a nivel mitocondrial.La Acetil-CoA se origina de 2 fuentes: puede provenir del Piruvato, gracias a la acción de la Piruvato deshidrogenasa; o ser sintetizada por laAcetil-CoA sintetasa (Acetatotiocinasa).
La enzima acetilcolintransferasa (ChAT) al parecer es sintetizada en el cuerpo de a la neurona y es transportada mediante flujo axoplasmico hasta los terminales, donde se activa. Esta enzima es específica de las terminaciones nerviosas colinérgicas. La Acetilcolina sintetizada es transportada y almacenada en las vesículas sinápticas. Se estima que cada vesícula contiene 1,000 a 50,000 moléculas de Acetilcolina; y una sóla terminación nerviosa motora contiene 300,000 o más vesículas.
La colina es sintetizada, en primer lugar en el hígado y es transportada a otros órganos por vía sanguínea. La colina libre se capta específicamente en los terminales nerviosos colinérgicos mediante una bomba de alta afinidad, dependiente de Na.
La colina esta presente en el espacio extracelular como resultado de la hidrólisis externa de la acetilcolina previamente liberada. En todos las neuronas incluso en algunas células gliales parece existir un sistema de captación de Colina de baja afinidad. La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor específico en las sinapsis del sistema nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autónomo (SNA), así como en los órganos diana de la división parasimpática. Esta situación ha permitido una amplia dedicación científica y, por tanto, un extenso conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobación del papel excitatorio de la sinapsis colinérgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el concepto que anteriormente expresábamos sobre la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales iónicos controlados por los receptores colinérgicos postsinápticos. En la musculatura esquelética el control se ejerce sobre el canal iónico del sodio y en la musculatura cardiaca sobre el canal iónico del potasio.La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el encéfalo y es un neurotransmisor clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes áreas de asociación.
El acetato se deriva de la glucosa por vía del piruvato y del complejo piruvato deshidrogenasa mitocondrial que genera acetil CoA.
La acetilcolina transferasa es una proteína globular, se encuentra en el cerebro. La regulación de al síntesis se debe al hecho de que la bomba de colina de alta afinidad resulta inhibida por un exceso de acetilcolina y acelerada por bajos niveles lo que hace que resulte como punto de control.
Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la síntesis exige la incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema enzimático acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato.
En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT, que ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el coenzima y da como resultado el producto final de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina.
Esta actividad enzimática fue ensayada por primera vez en una preparación libre de células por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentración en el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas colinérgicas, ChAT está concentrada en los terminales nerviosos, aunque también se encuentra en los axones.
En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para la catabolización, es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica, que se une específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas, liberando los propios precursores de su síntesis, es decir, el acetato y la colina.
La importancia del Ca+2 en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el punto que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca+2 para abrir una vesícula colinérgica y que es imprescindible mantener una concentración de calcio extracelular mínima de 10-4 M para que la conducción de un impulso nervioso termine con la liberación de acetilcolina. Por tanto, la eliminación del Ca+2 extracelular o el bloqueo de su acción, por ejemplo con la competencia del magnesio (Mg+2), disminuye e incluso inhibe la liberación de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulínica.
La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su significación es diversa y multifacética. En el tronco cerebral responden a la acción colinérgica entre otros, los núcleos cocleares; los centros respiratorios; muchos de los pares craneales aferentes; la propia formación reticular, que responde con activación en una tercera parte de la misma y en una décima parte con inhibición; las estructuras subtalámicas que son colinérgicas y responden con una activación descendente y una inhibición ascendente; el núcleo cuneiforme y los núcleos tegmentales son también colinérgicos y están implicados en los reflejos condicionados y en las respuestas de orientación.
A nivel subcortical cabe reseñar el papel colinérgico de los núcleos grises basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activación y otras con inhibición.
El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el hipotálamo, la activación colinérgica puede provocar hipotermia. También parece ser responsabilidad de la acción colinérgica la liberación de neurohormonas, como la antidiurética y la oxitocina. En el tálamo, parece prioritaria la actividad colinérgica en el funcionamiento del sistema talámico difuso y, consecuentemente, en la regulación del nivel de vigilancia de la corteza cerebral.
Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con síndromes característicos como pérdida de memoria y atención, habla confusa y ataxia, confusión y desorientación.
La formación de la acetilcolina está limitada por la concentración intracelular de colina, la cual está determinada por la recaptura de colina dentro del terminal nervioso.Las neuronas no pueden sintetizar colina de novo; por tanto es suministrada o desde el plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al menos la mitad de la colina empleada en la síntesis de ACh se cree que proviene directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a la liberación local de ACh. La colina derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y está hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metabólicas de colina pueden ser particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la barrera hematoencefálica. Así, en el sistema nervioso central, la recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinérgicas no puede saturarse, y la síntesis de ACh puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las causas por las que no hay una mejora en demencias con precursores de colina como la lecitina.
La liberación de ACh requiere la presencia de Ca+2 extracelular, el cual entra en la neurona cuando está despolarizada. La mayoría de los investigadores creen que una corriente de Ca+2 dependiente del voltaje es el hecho inicial responsable de la liberación de transmisor. Toda la acetilcolina contenida dentro de la neurona colinérgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento único. Hay al menos dos fuentes distinguibles de ACh; se han llamado fuentes de disposición rápida o depósito y fuentes reserva o estacionarias.
Liberación de Acetilcolina
Una amplia serie de agentes despolarizantes inducen la liberación de acetilcolina a partir de una serie de preparaciones nerviosas mediante mecanismos que requieren la presencia de calcio. La liberación de al acetilcolina viene seguida por el comienzo de su síntesis en el tejido para rellenar los depósitos.
En un cerebro normal, los niveles de dopamina y acetilcolina, se encuentran en equilibrio e igualados en sus funciones inhibitorias y excitatorias. Cuando se reducen los niveles de dopamina, se rompe dicho equilibrio pues la acetilcolina comienza a tener un exceso en su actividad excitatoria, lo que provoca enfermedad de Parkinson. La dopamina se encuentra en la pars compacta de la sustancia negra y se ignoran las causas por las que sus neuronas mueren y dejan de mantener el sistema en equilibrio sobre el cuerpo estriado.
Desde el núcleo caudado y el putamen, existe una vía hacia la sustancia negra que segrega el neurotransmisor inhibitorio GABA (ácido gamma aminobutírico). A su vez, una serie de fibras originada en la sustancia negra envía axones al caudado y al putamen, segregando un neurotransmisor inhibitorio en sus terminaciones, la dopamina. Esta vía mutua mantiene cierto grado de inhibición de las dos áreas y su lesión provoca una serie de síndromes neurológicos, entre los que se encuentra la enfermedad de Parkinson. Las fibras provenientes de la corteza cerebral segregan acetilcolina, neurotransmisor excitatorio, sobre el neoestriado. Las causas de las actividades motoras anormales que componen la enfermedad de Parkinson se relacionan con la pérdida de la secreción de dopamina por las terminaciones nerviosas de la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto nigroestriatal) al que deja de inhibirlo. De esta forma, predominan las neuronas que segregan acetilcolina, emitiendo señales excitatorias a todos los núcleos de la base, responsables en conjunto, del planeamiento motor y algunas funciones cognitivas. Se requiere una pérdida de aproximadamente el 80% de la dopamina estriatal para que aparezcan los síntomas. Histológicamente, la enfermedad se caracteriza por la presencia de los cuerpos de Lewy en la sustancia negra y el locus coeruleus, aunque también pueden aparecer en otras localizaciones del sistema extrapiramidal. Se trata de inclusiones intracitoplasmáticas compuestas por proteínas, ácidos grasos libres, esfingomielina y polisacáridos.
En un cerebro normal, los niveles de dopamina y acetilcolina, se encuentran en equilibrio e igualados en sus funciones inhibitorias y excitatorias. Cuando se reducen los niveles de dopamina, se rompe dicho equilibrio pues la acetilcolina comienza a tener un exceso en su actividad excitatoria, lo que provoca enfermedad de Parkinson. La dopamina se encuentra en la pars compacta de la sustancia negra y se ignoran las causas por las que sus neuronas mueren y dejan de mantener el sistema en equilibrio sobre el cuerpo estriado.
Desde el núcleo caudado y el putamen, existe una vía hacia la sustancia negra que segrega el neurotransmisor inhibitorio GABA (ácido gamma aminobutírico). A su vez, una serie de fibras originada en la sustancia negra envía axones al caudado y al putamen, segregando un neurotransmisor inhibitorio en sus terminaciones, la dopamina. Esta vía mutua mantiene cierto grado de inhibición de las dos áreas y su lesión provoca una serie de síndromes neurológicos, entre los que se encuentra la enfermedad de Parkinson. Las fibras provenientes de la corteza cerebral segregan acetilcolina, neurotransmisor excitatorio, sobre el neoestriado. Las causas de las actividades motoras anormales que componen la enfermedad de Parkinson se relacionan con la pérdida de la secreción de dopamina por las terminaciones nerviosas de la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto nigroestriatal) al que deja de inhibirlo. De esta forma, predominan las neuronas que segregan acetilcolina, emitiendo señales excitatorias a todos los núcleos de la base, responsables en conjunto, del planeamiento motor y algunas funciones cognitivas. Se requiere una pérdida de aproximadamente el 80% de la dopamina estriatal para que aparezcan los síntomas. Histológicamente, la enfermedad se caracteriza por la presencia de los cuerpos de Lewy en la sustancia negra y el locus coeruleus, aunque también pueden aparecer en otras localizaciones del sistema extrapiramidal. Se trata de inclusiones intracitoplasmáticas compuestas por proteínas, ácidos grasos libres, esfingomielina y polisacáridos.
Inactivación de la Acetilcolina
El sistema de transporte vesicular de la Acetilcolina, responsable de la concentración de Acetilcolina en las vesículas sinápticas, ha sido caracterizado recientemente, a nivel molecular y funcional, e involucra un sistema torpedo electromotor especializado; la comparación del transporte de la Acetilcolina con los de las monoaminas demuestra la existencia de una nueva familia de genes; el mapeo de genes ha mostrado una única relación entre los genes para el transporte vesicular de la Acetilcolina y para la Colina-acetil-transferasa.
Una vez liberada a al hendidura sináptica, la acetilcolina se une durante un tiempo muy corto a sus receptores postsinápticos antes de ser degradada por la acetilcolinesterasa (AchE) que esta concentrada en la hendidura.
La AchE es una glucoproteína globular que esta presente en los nervios, músculos y eritrocitos de los vertebrados y es especifica para la misma aceticolina. Esta enzima se sintetiza en el cuerpo celular y se distribuye a través de al neurona mediante flujo axoplasmico.
La degradación hidrolítica de la Acetilcolina se lleva a cabo a nivel extracelular, en la proximidad de la terminación nerviosa, gracias a la acción de la Acetilcolinesterasa, que desdobla la Acetilcolina a sus componentes originales. Las aminas biogénicas en su mayoría son desactivadas por recaptación en las terminaciones nerviosas por las cuales fueron descargadas. Se ha demostrado la existencia de sistemas de captación altamente efectivos y específicos en todos los neurotransmisores del sistema nervioso central (Noradrenalina, Dopamina, Serotonina, GABA, Glutamato, Aspartato, Glicina), pero no para la Acetilcolina. Sin embargo, pese a que la Acetilcolina no tiene transportador, si existe un transportador de alta afinidad para su precursor, la Colina. Al parecer es probable que la desactivación por recaptura sea el mecanismo universal para la desactivación de las aminas y aminoácidos neurotransmisores; y que la degradación enzimática en el caso de la Acetilcolina es una excepción a la regla.
La Acetilcolinesterasa se localiza primordialmente en neuronas colinérgicas (dendritas, pericariones y axones), en la proximidad de las sinapsis colinérgicas, y otros tejidos. De modo predominante, se localiza en las uniones neuromusculares, ganglios vegetativos, terminaciones nerviosas parasimpáticas y núcleo caudado. El plasma sanguíneo contiene un tipo inespecífico de la misma enzima conocido como Pseudocolinesterasa (Colinesterasa, Esterasa sérica o Butiril Colinesterasa).
El sistema de transporte vesicular de la Acetilcolina, responsable de la concentración de Acetilcolina en las vesículas sinápticas, ha sido caracterizado recientemente, a nivel molecular y funcional, e involucra un sistema torpedo electromotor especializado; la comparación del transporte de la Acetilcolina con los de las monoaminas demuestra la existencia de una nueva familia de genes; el mapeo de genes ha mostrado una única relación entre los genes para el transporte vesicular de la Acetilcolina y para la Colina-acetil-transferasa.
Una vez liberada a al hendidura sináptica, la acetilcolina se une durante un tiempo muy corto a sus receptores postsinápticos antes de ser degradada por la acetilcolinesterasa (AchE) que esta concentrada en la hendidura.
La AchE es una glucoproteína globular que esta presente en los nervios, músculos y eritrocitos de los vertebrados y es especifica para la misma aceticolina. Esta enzima se sintetiza en el cuerpo celular y se distribuye a través de al neurona mediante flujo axoplasmico.La degradación hidrolítica de la Acetilcolina se lleva a cabo a nivel extracelular, en la proximidad de la terminación nerviosa, gracias a la acción de la Acetilcolinesterasa, que desdobla la Acetilcolina a sus componentes originales. Las aminas biogénicas en su mayoría son desactivadas por recaptación en las terminaciones nerviosas por las cuales fueron descargadas. Se ha demostrado la existencia de sistemas de captación altamente efectivos y específicos en todos los neurotransmisores del sistema nervioso central (Noradrenalina, Dopamina, Serotonina, GABA, Glutamato, Aspartato, Glicina), pero no para la Acetilcolina. Sin embargo, pese a que la Acetilcolina no tiene transportador, si existe un transportador de alta afinidad para su precursor, la Colina. Al parecer es probable que la desactivación por recaptura sea el mecanismo universal para la desactivación de las aminas y aminoácidos neurotransmisores; y que la degradación enzimática en el caso de la Acetilcolina es una excepción a la regla.
La Acetilcolinesterasa se localiza primordialmente en neuronas colinérgicas (dendritas, pericariones y axones), en la proximidad de las sinapsis colinérgicas, y otros tejidos. De modo predominante, se localiza en las uniones neuromusculares, ganglios vegetativos, terminaciones nerviosas parasimpáticas y núcleo caudado. El plasma sanguíneo contiene un tipo inespecífico de la misma enzima conocido como Pseudocolinesterasa (Colinesterasa, Esterasa sérica o Butiril Colinesterasa).
Receptores postsinápticos
En cuanto a la organización del sistema nervioso colinérgico, la subtipificación de los receptores en este sistema se basó inicialmente en la actividad farmacológica de dos alcaloides: nicotina y muscarina. Esta clasificación se dio mucho antes de la determinación de las estructuras de estos antagonistas que se dan de forma natural. Las actividades diferentes de los antagonistas atropina en los receptores muscarínicos y d-tubocurarina en los receptores nicotínicos apoyaron el argumento de que existen múltiples clases de receptores para la ACh. No todos los receptores nicotínicos son iguales, aquellos encontrados en la unión neuromuscular se indican como los receptores N1, muestran selectividad por el feniltrimetilamonio como agonista. Los agentes biscuaternarios, siendo el decametonium el más potente; son bloqueados preferentemente por el antagonista competitivo d-tubocurarina; y son bloqueados irreversiblemente por las a-toxinas de serpiente. Los receptores nicotínicos en los ganglios, receptores N2, son estimulados preferentemente por fenilpiperazina, bloqueados competitivamente por trimetapan, bloqueados por agentes biscuaternarios, siendo el hexametonio el más potente y son resistentes a las a-toxinas de serpiente.
Los receptores muscarínicos también tienen distintos subtipos. El antagonista pirencepina (PZ), tiene la mayor afinidad por un subtipo llamado M1, el cual se encuentra principalmente en los tejidos neuronales. Otro antagonista, AFDX-116 tiene la mayor afinidad por los receptores M2, predominante en el corazón de los mamíferos. Los antagonistas piridina son relativamente selectivos para los receptores M3 presentes en el músculo liso y glándulas, mientras la himbacina muestra alta afinidad por los receptores M4.
La complejidad intrínseca y la multiplicidad de receptores colinérgicos se hacen evidentes tras la dilucidación de sus estructuras primarias. En el SNC, se han identificado al menos seis secuencias distintas de las subunidades a del receptor nicotínico. Se han clonado y secuenciado al menos cinco genes diferentes de los receptores muscarínicos, de M1 a M5. Los subtipos difieren en su capacidad de acoplamiento a diferentes proteínas G, generando desde aquí distintos procesos celulares.
En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisión colinérgica, los subtipos individuales de receptores frecuentemente muestran localizaciones anatómicas discretas en el sistema nervioso periférico. Los receptores nicotínicos se encuentran en los ganglios periféricos y en los músculos esqueléticos. En la enervación del músculo esquelético, los receptores se congregan en la unión o en el área postsináptica de la placa terminal. En la denervación, los receptores están distribuidos a lo largo de la superficie del músculo.
Los receptores nicotínicos de los ganglios se encuentran en las neuronas postsinápticas tanto en los ganglios simpáticos como en los parasimpáticos y en la glándula adrenal. Los receptores muscarínicos son responsables de la neurotransmisión parasimpática postganglional. Algunas reacciones simpáticas, como la sudoración y piloerección, son también mediadas a través de los receptores muscarínicos.
En el SNC se han caracterizado unos pocos caminos centrales colinérgicos específicos. Por ejemplo, las células de Renshaw en la médula espinal tienen un papel en la modulación de la actividad de las motoneuronas por un mecanismo de feedback. El transmisor es la ACh que actúa sobre los receptores nicotínicos. Algunas áreas del cerebro, como el tectum óptico cuentan principalmente en las reacciones nicotínicas. Los receptores muscarínicos con alta afinidad por PZ parecen predominar en el hipocampo y corteza cerebral, mientras los receptores con baja afinidad por PZ predominan en el cerebelo y tronco cerebral.
Respecto a la neurotransmisión en los ganglios autonómicos, hay que resaltar varios aspectos. El hecho electrofisiológico primario que sigue a la estimulación nerviosa preganglionar, es la despolarización rápida de los lugares postsinápticos por liberación de ACh que actúa en los receptores nicotínicos. Su activación da lugar a un potencial sináptico excitatorio (PEPS) inicial, lo cual es debido a una corriente interna a través de un canal catiónico. Este mecanismo es virtualmente idéntico al que se da en la unión neuromuscular, con un comienzo inmediato de la despolarización y decaimiento en unos pocos milisegundos. Los antagonistas nicotínicos bloquean competitivamente la transmisión ganglionar, mientras que agentes como el hexametonio producen bloqueo por oclusión del canal.
Varios hechos secundarios amplían o suprimen esta señal. Éstos incluyen el lento PEPS; el PEPS tardío lento; y un potencial postsináptico inhibitorio (PIPS). El PEPS lento es generado por ACh actuando sobre los receptores muscarínicos, y proviene de la disminución de la conductancia a K+ y se cree que regula la sensibilidad de la neurona postsináptica a despolarizaciones repetidas. EL PIPS parece ser mediado por la catecolaminas, dopamina, y/o noradrenalina. El PIPS es bloqueado por los antagonistas a-adrenérgicos y la atropina. La acetilcolina liberada desde los terminales presinápticos puede actuar sobre una interneurona que contiene catecolaminas para estimular la liberación de noradrenalina o dopamina. Como en el caso del PEPS lento, el PIPS tiene una mayor latencia y duración de acción que el PEPS rápido. Estos hechos secundarios varían dependiendo de los ganglios individuales y se cree que modulan la sensibilidad al hecho principal. Por eso, sustancias que bloquean selectivamente el PEPS lento, como la atropina, disminuirán la eficiencia de la transmisión ganglionar más que eliminarla completamente. De forma semejante, sustancias como muscarina y los agonistas muscarínicos selectivos de los ganglios McN-A-343 no se consideran estimulantes ganglionares primarios. Más bien, aumentan el PEPS inicial bajo condiciones de estimulación repetida.
En cuanto a la organización del sistema nervioso colinérgico, la subtipificación de los receptores en este sistema se basó inicialmente en la actividad farmacológica de dos alcaloides: nicotina y muscarina. Esta clasificación se dio mucho antes de la determinación de las estructuras de estos antagonistas que se dan de forma natural. Las actividades diferentes de los antagonistas atropina en los receptores muscarínicos y d-tubocurarina en los receptores nicotínicos apoyaron el argumento de que existen múltiples clases de receptores para la ACh. No todos los receptores nicotínicos son iguales, aquellos encontrados en la unión neuromuscular se indican como los receptores N1, muestran selectividad por el feniltrimetilamonio como agonista. Los agentes biscuaternarios, siendo el decametonium el más potente; son bloqueados preferentemente por el antagonista competitivo d-tubocurarina; y son bloqueados irreversiblemente por las a-toxinas de serpiente. Los receptores nicotínicos en los ganglios, receptores N2, son estimulados preferentemente por fenilpiperazina, bloqueados competitivamente por trimetapan, bloqueados por agentes biscuaternarios, siendo el hexametonio el más potente y son resistentes a las a-toxinas de serpiente.
Los receptores muscarínicos también tienen distintos subtipos. El antagonista pirencepina (PZ), tiene la mayor afinidad por un subtipo llamado M1, el cual se encuentra principalmente en los tejidos neuronales. Otro antagonista, AFDX-116 tiene la mayor afinidad por los receptores M2, predominante en el corazón de los mamíferos. Los antagonistas piridina son relativamente selectivos para los receptores M3 presentes en el músculo liso y glándulas, mientras la himbacina muestra alta afinidad por los receptores M4.La complejidad intrínseca y la multiplicidad de receptores colinérgicos se hacen evidentes tras la dilucidación de sus estructuras primarias. En el SNC, se han identificado al menos seis secuencias distintas de las subunidades a del receptor nicotínico. Se han clonado y secuenciado al menos cinco genes diferentes de los receptores muscarínicos, de M1 a M5. Los subtipos difieren en su capacidad de acoplamiento a diferentes proteínas G, generando desde aquí distintos procesos celulares.
En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisión colinérgica, los subtipos individuales de receptores frecuentemente muestran localizaciones anatómicas discretas en el sistema nervioso periférico. Los receptores nicotínicos se encuentran en los ganglios periféricos y en los músculos esqueléticos. En la enervación del músculo esquelético, los receptores se congregan en la unión o en el área postsináptica de la placa terminal. En la denervación, los receptores están distribuidos a lo largo de la superficie del músculo.
Los receptores nicotínicos de los ganglios se encuentran en las neuronas postsinápticas tanto en los ganglios simpáticos como en los parasimpáticos y en la glándula adrenal. Los receptores muscarínicos son responsables de la neurotransmisión parasimpática postganglional. Algunas reacciones simpáticas, como la sudoración y piloerección, son también mediadas a través de los receptores muscarínicos.
En el SNC se han caracterizado unos pocos caminos centrales colinérgicos específicos. Por ejemplo, las células de Renshaw en la médula espinal tienen un papel en la modulación de la actividad de las motoneuronas por un mecanismo de feedback. El transmisor es la ACh que actúa sobre los receptores nicotínicos. Algunas áreas del cerebro, como el tectum óptico cuentan principalmente en las reacciones nicotínicas. Los receptores muscarínicos con alta afinidad por PZ parecen predominar en el hipocampo y corteza cerebral, mientras los receptores con baja afinidad por PZ predominan en el cerebelo y tronco cerebral.Respecto a la neurotransmisión en los ganglios autonómicos, hay que resaltar varios aspectos. El hecho electrofisiológico primario que sigue a la estimulación nerviosa preganglionar, es la despolarización rápida de los lugares postsinápticos por liberación de ACh que actúa en los receptores nicotínicos. Su activación da lugar a un potencial sináptico excitatorio (PEPS) inicial, lo cual es debido a una corriente interna a través de un canal catiónico. Este mecanismo es virtualmente idéntico al que se da en la unión neuromuscular, con un comienzo inmediato de la despolarización y decaimiento en unos pocos milisegundos. Los antagonistas nicotínicos bloquean competitivamente la transmisión ganglionar, mientras que agentes como el hexametonio producen bloqueo por oclusión del canal.
Varios hechos secundarios amplían o suprimen esta señal. Éstos incluyen el lento PEPS; el PEPS tardío lento; y un potencial postsináptico inhibitorio (PIPS). El PEPS lento es generado por ACh actuando sobre los receptores muscarínicos, y proviene de la disminución de la conductancia a K+ y se cree que regula la sensibilidad de la neurona postsináptica a despolarizaciones repetidas. EL PIPS parece ser mediado por la catecolaminas, dopamina, y/o noradrenalina. El PIPS es bloqueado por los antagonistas a-adrenérgicos y la atropina. La acetilcolina liberada desde los terminales presinápticos puede actuar sobre una interneurona que contiene catecolaminas para estimular la liberación de noradrenalina o dopamina. Como en el caso del PEPS lento, el PIPS tiene una mayor latencia y duración de acción que el PEPS rápido. Estos hechos secundarios varían dependiendo de los ganglios individuales y se cree que modulan la sensibilidad al hecho principal. Por eso, sustancias que bloquean selectivamente el PEPS lento, como la atropina, disminuirán la eficiencia de la transmisión ganglionar más que eliminarla completamente. De forma semejante, sustancias como muscarina y los agonistas muscarínicos selectivos de los ganglios McN-A-343 no se consideran estimulantes ganglionares primarios. Más bien, aumentan el PEPS inicial bajo condiciones de estimulación repetida.
Receptores NicotinicosSon proteínas pentaméricas compuestas de subunidades heterólogas. Hay varios subtipos, de estos, los del sistema nervioso central existen también como pentámeros, pero compuestos por subunidades a, b, g y d; y cada sub-unidad parece estar codificada por genes diferentes. El receptor nicotínico de la ACh consta de cinco subunidades ordenadas alrededor de un pseudoeje de simetría. Las subunidades muestran secuencias de aminoácidos homólogas con un 30 a 40% de identidad en los residuos de aminoácidos. Una de las subunidades, llamada a se expresa en dos copias; las otras tres b, g y d, se presentan como copias únicas. Se han identificados al menos dos tipos de receptores nicotínicos: Los N1 presentes en los ganglios del Sistema Nervioso Autónomo, y los N2 en la placa terminal muscular.
Se caracterizan por una respuesta rápida, actúa mediante despolarización directa de al membrana postsináptica, a la activar canales de sodio. Es un receptor ionotropico; las sinapsis nicotinicas colinérgicas actúan en las uniones neuromusculares en ciertos ganglios y en lugares centrales del sistema nerviosos central. El receptor nicotínico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisión mejor caracterizado. Se ha establecido que las toxinas de serpiente, como a-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la función de receptor en el músculo esquelético intacto, y este descubrimiento llevó directamente a la identificación y consecuente aislamiento del receptor nicotínico de la ACh en el pez torpedo.
La cavidad central, se cree que es el canal iónico, el cual en estado de descanso es impermeable a iones; en activación, no obstante, se abre de forma selectiva para cationes. Las subunidades a forman el lugar para adherencia de agonistas y antagonistas competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente se asocian.
La exposición continuada de receptores nicotínicos a agonistas lleva a una disminución de la respuesta, incluso aunque la concentración de agonistas disponible al receptor no varíe. La pérdida de respuesta por una exposición previa al agonista se llama desensibilización.
Receptores MuscarinicosConstituyen el tipo predominante de receptor colinérgico en el cerebro, donde parecen hallarse involucrados en la memoria y aprendizaje; se ha reportado que estos receptores están involucrados en los trastornos afectivos, como depresión y manía. Estos receptores son glucoproteínas pertenecientes a una superfamilia de glucoproteínas receptoras cuyas funciones están mediadas por interacción con Proteínas G. Gracias a la clonación molecular se han detectado 5 subtipos de receptores muscarínicos, de estos los más conocidos son el M1 y el M2.
Son más lentos en su respuesta y parecen actuar a través de GMP cíclico como segundo mensajero, por lo que se denomina un receptor metabotrópico.
Las sinápsis muscarinicas se hallan en el músculo liso, músculo cardiaco, ganglios y muchas otras regiones del sistema nerviosos central, los receptores muscarinicos superan a los nicotinicos en número, en un factor de 10 a 100.
En cuanto a los receptores muscarínicos, hay que decir que el receptor nicotínico es más semejante a otros canales iónicos asociados a ligandos (ej. el receptor del GABA) que al receptor muscarínico. El receptor muscarínico pertenece a la misma familia, como cantidad de otros receptores, de la superficie de la célula (ej. los receptores adrenérgicos), el cual transduce su señal a través de las membranas por interacción con proteínas adheridas a GTP.
Las respuestas celulares a la estimulación del receptor muscarínico incluyen inhibición de la adenil ciclasa, estimulación de la fosfolipasa C y regulación de canales iónicos. La inhibición muscarínica de la formación de AMPc es más aparente cuando la adenil ciclasa se estimula, por ejemplo, por activación de receptores adrenérgicos con catecolaminas. La adición simultánea de agonistas colinérgicos disminuye la cantidad de AMPc formado en respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente. El resultado es una disminución de la activación de la proteína quinasa dependiente de AMPc y una disminución de la fosforilación del sustrato catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor muscarínico inhibe la adenil ciclasa es a través de la activación de una proteína inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta molécula compite con la proteína G activada por agonistas estimuladores (Gs) para la regulación de la adenil ciclasa.
Bloqueo de la transmisión neuromuscular
Existen tres tipos de receptores nicotínicos en la unión neuromuscular, dos situados en la superficie muscular y uno en la terminación del nervio parasimpático.
A la llegada del impulso nervioso se liberan moléculas de acetilcolina a partir de la terminación nerviosa presináptica, cruza el espacio sináptico y estimula los receptores postsinápticos permitiendo el flujo de iones a través de ellos despolarizando la placa terminal, luego es hidrolizada por la enzima acetilcolinesterasa.
Los receptores postsinápticos están situados justo al lado opuesto de donde se liberan las moléculas de acetilcolina, estos, en número de cinco, tienen las denominaciones de a, b, d y e, distribuidas concéntricamente existen dos subunidades a, una molécula de acetilcolina ocupa estos dos receptores a y cuando dos moléculas de acetilcolina estimulan simultáneamente a las dos unidades alfa, se abre un canal en el receptor permitiendo el paso de sodio y calcio hacia el miocito y potasio hacia fuera, se ha estimado que 400000 receptores se abren para crear el estímulo suficiente para crear el potencial que desencadena la contracción muscular.
Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la acetilcolina, por lo que estimulan inicialmente los canales de sodio y calcio produciendo contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas drogas no son afectadas por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades por mucho más tiempo causando despolarización y posteriormente el bloqueo neuromuscular.
Las drogas no despolarizantes compiten con la acetilcolina para ocupar una subunidad alfa por lo menos, inhibición competitiva, lo que causa que no haya apertura del canal iónico, no se despolarizará la membrana y el músculo quedará flácido.
Existen dos clases de agentes relajantes musculares por lo anteriormente descrito:
Existen tres tipos de receptores nicotínicos en la unión neuromuscular, dos situados en la superficie muscular y uno en la terminación del nervio parasimpático.
A la llegada del impulso nervioso se liberan moléculas de acetilcolina a partir de la terminación nerviosa presináptica, cruza el espacio sináptico y estimula los receptores postsinápticos permitiendo el flujo de iones a través de ellos despolarizando la placa terminal, luego es hidrolizada por la enzima acetilcolinesterasa.
Los receptores postsinápticos están situados justo al lado opuesto de donde se liberan las moléculas de acetilcolina, estos, en número de cinco, tienen las denominaciones de a, b, d y e, distribuidas concéntricamente existen dos subunidades a, una molécula de acetilcolina ocupa estos dos receptores a y cuando dos moléculas de acetilcolina estimulan simultáneamente a las dos unidades alfa, se abre un canal en el receptor permitiendo el paso de sodio y calcio hacia el miocito y potasio hacia fuera, se ha estimado que 400000 receptores se abren para crear el estímulo suficiente para crear el potencial que desencadena la contracción muscular.Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la acetilcolina, por lo que estimulan inicialmente los canales de sodio y calcio produciendo contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas drogas no son afectadas por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades por mucho más tiempo causando despolarización y posteriormente el bloqueo neuromuscular.
Las drogas no despolarizantes compiten con la acetilcolina para ocupar una subunidad alfa por lo menos, inhibición competitiva, lo que causa que no haya apertura del canal iónico, no se despolarizará la membrana y el músculo quedará flácido.
Existen dos clases de agentes relajantes musculares por lo anteriormente descrito:
- Despolarizantes.
- No Despolarizantes.
La succinilcolina es la única droga no despolarizante disponible, posee una estructura similar a la de dos moléculas de acetilcolina. El inicio de acción de esta droga, es rápido, alrededor de 1 minuto y su duración es cortas 17 a 8 minutos, por las características de la succinilcolina, esta es utilizada para intubaciones traqueales rápidas lo que es esencial si se quiere disminuir el riesgo de aspiración gástrica. Los efectos colaterales son clínicamente importantes, entre ellos destacan el dolor muscular, la hipercalemia y el aumento de las presiones intraoculares e intragástrica. Se ha asociado al uso de esta droga la hipertermia maligna un desorden hereditario raro pero potencialmente fatal, se estima una incidencia de 1 en 50000 adultos, la crisis hipermetabólica puede ser controlada con la infusión de Dantrolene lo que demostró una reducción a menos del 10% de la mortalidad. Se atribuye a una mutación gen receptor de rianodina, responsable del control del flujo de calcio en el músculo esquelético como causante de este desorden.
Drogas No Despolarizantes
Estas drogas se desarrollaron a partir del año 1942, son compuestos derivados del amonio cuaternario y poseen en su estructura moléculas por lo menos un átomo de nitrógeno cargado positivamente.
Se pueden dividir en:
Estas drogas se desarrollaron a partir del año 1942, son compuestos derivados del amonio cuaternario y poseen en su estructura moléculas por lo menos un átomo de nitrógeno cargado positivamente.
Se pueden dividir en:
Bencilisoquinolinas: D-tubocurarina, Metocurina, Alcuronio, Atracurio, Doxacurio, Mivacurio, y cisatracurio.Por su mecanismo de acción, estas drogas no tienen los mismos efectos colaterales que la succinilcolina por lo que su efecto de acción es más lento, tienen un mayor tiempo de duración lo que las hace más aptas para su uso en procedimientos que requieren uso prolongado de relajación muscular como cirugías prolongadas.
Aminas Cuaternarias: Galamina
Amino esteroides: Pancuronio, Pipecuronio, Vecuronio y Rocuronio.
Agonistas muscarínicos
Los agonistas muscarínicos estimulan la hidrólisis de fosfoinositol por activación de una fosfolipasa C específica de fosfoinositol. La activación de la fosfolipasa C puede ser mediada a través de una proteína adherida a GTP. La hidrólisis de fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros potenciales, inositol trifosfato (InsP3) y diacilglicerol. El diacilglicerol aumenta la actividad de Ca2+ y de la proteína quinasa dependiente de fosfolípidos (proteína quinasa C). El inositol trifosfato moviliza Ca2+ desde las vesículas intracelulares en el retículo endoplasmático y de ahí eleva el Ca2+ libre citosílico. Las respuestas subsiguientes son disparadas por efectos directos del Ca2+ sobre proteínas reguladas por Ca2+ y por fosforilación mediada a través de las quinasas y proteína quinasa C dependiente de Ca2+/calmodulina. La estimulación de una fosfolipasa D que hidroliza fosfatidilcolina también se da en respuesta a la activación del receptor muscarínico. Esto parece ser secundario a la activación de la proteína quinasa C y contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol.
Los agonistas muscarínicos también aumentan la conductancia específica a K+ y por eso hiperpolarizan membranas celulares cardíacas.
Los agonistas varían en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia. Algunos, como ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen con alta afinidad a un gran porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y pilocarpina, se unen a una única clase de lugares, y pueden mostrar relativamente poca adherencia a afinidades altas.
Los agonistas muscarínicos estimulan la hidrólisis de fosfoinositol por activación de una fosfolipasa C específica de fosfoinositol. La activación de la fosfolipasa C puede ser mediada a través de una proteína adherida a GTP. La hidrólisis de fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros potenciales, inositol trifosfato (InsP3) y diacilglicerol. El diacilglicerol aumenta la actividad de Ca2+ y de la proteína quinasa dependiente de fosfolípidos (proteína quinasa C). El inositol trifosfato moviliza Ca2+ desde las vesículas intracelulares en el retículo endoplasmático y de ahí eleva el Ca2+ libre citosílico. Las respuestas subsiguientes son disparadas por efectos directos del Ca2+ sobre proteínas reguladas por Ca2+ y por fosforilación mediada a través de las quinasas y proteína quinasa C dependiente de Ca2+/calmodulina. La estimulación de una fosfolipasa D que hidroliza fosfatidilcolina también se da en respuesta a la activación del receptor muscarínico. Esto parece ser secundario a la activación de la proteína quinasa C y contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol.
Los agonistas muscarínicos también aumentan la conductancia específica a K+ y por eso hiperpolarizan membranas celulares cardíacas.
Los agonistas varían en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia. Algunos, como ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen con alta afinidad a un gran porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y pilocarpina, se unen a una única clase de lugares, y pueden mostrar relativamente poca adherencia a afinidades altas.
- Metacolina. Es más estable a la hidrólisis al incorporar un nuevo metilo a la acetilcolina y mantiene la actividad muscarínica, pero no tiene actividad nicotínica.
- Carbacol. Es un carbamato de colina; es también más resistente a la hidrólisis que la acetilcolina y se emplea tópicamente en el tratamiento del glaucoma.
- Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atonía gastrointestinal y urinaria, sobre todo en el tratamiento post-operatorio.
- Muscarina. Aunque define al propio receptor colinérgico no se utiliza por ser muy tóxico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta venenosa más característica.
- Pilocarpina. Es también un alcaloide natural, en este caso del arbusto Pylocarpus y se utiliza como miótico en el tratamiento del glaucoma. Entre sus efectos autónomos se observa rápidamente la hipersecreción salivar y la sudoración.
- Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se está empleando en los tratamientos de las demencias, cuya primera sintomatología es la pérdida de la capacidad mnésica. Sin embargo, ofrece muchos problemas ante los efectos secundarios autónomos como las náuseas, diarrea, broncoconstricción, hipotensión, etc.
- Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilénicos de síntesis que producen temblor, por lo que son utilizados para comprobar la efectividad de los fármacos anticonvulsivantes.
Son fundamentalmente los ésteres de la colina con ácidos que en vez de ser el acético son carboxílicos. No obstante, tienen poca transcendencia terapéutica. La propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona.
Antagonistas muscarínicos
Como aproximación general podemos referirnos a su acción como antiespasmódicos y parasimpaticolíticos. Como podríamos esperar, disminuyen la secreción salivar, lacrimal, bronquial y gástrica; es decir, presentan un claro efecto autónomo típicamente parasimpaticolítico. En su uso terapéutico destacan en el tratamiento del glaucoma y de las úlceras pépticas.
Como aproximación general podemos referirnos a su acción como antiespasmódicos y parasimpaticolíticos. Como podríamos esperar, disminuyen la secreción salivar, lacrimal, bronquial y gástrica; es decir, presentan un claro efecto autónomo típicamente parasimpaticolítico. En su uso terapéutico destacan en el tratamiento del glaucoma y de las úlceras pépticas.
- Atropina y escopolamina. Son antagonistas M1 y M2. Se emplean como antiespasmódicos en diarrea y cólicos y como antídoto de los efectos anticolinesterásicos.
- Pirenzepina. Es un antagonista típico M1, lo que le define como un anticolinérgico puro sin efectos secundarios de tipo autónomo, como sequedad de la boca, midriasis, etc.
Pueden ser bloqueantes ganglionares y bloqueantes neuromusculares. Entre los primeros podemos citar el hexametonio y la mecamilamina. El problema que presentan es que afectan tanto a los receptores simpáticos como parasimpáticos, de ahí que su uso en el tratamiento de la hipertensión haya sido sustituido por el empleo de bloqueantes b-adrenérgicos. Entre los segundos se encuentran la tubocurarina, que es el típico veneno de las flechas paralizantes de algunos indios amazónicos; la succinilcolina que, al igual que el curare, bloquea los receptores y los músculos no responden a la acción de la acetilcolina; y el decametonio, que tiene los mismos efectos, pero muy prolongados, al ser menos fácil de hidrolizar que la succinilcolina. La Acetilcolina ha sido considerada mediador de los procesos de aprendizaje y memoria en el sistema nervioso central. Ha sido vinculada con los procesos cognitivos como la atención, el aprendizaje y las funciones mnémicas, aunque otros sistemas neurotransmisores, como el serotoninérgico, que aisladamente sólo posee efectos menores sobre la función cognitiva, al actuar con la función colinérgica y combinar sus efectos, pueden tener una marcada acción conductual. La deficiencia de Acetilcolina se ha vinculado con la demencia de Alzheimer. Estudios neuroquímicos de la patología de la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson revelan una pérdida severa y específica de receptores colinérgicos nicotínicos a nivel central. La administración aguda de Nicotina mejora el funcionamiento cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer, sin embargo tiene sus desventajas. Un nuevo agonista nicotínico (activador de los canales colinérgicos) ha sido desarrollado para producir estimulación nicotínica con menos efectos colaterales; la estimulación aguda de los receptores nicotínicos del sistema nervioso central con ABT-418, nuevo agonista selectivo activador de los canales colinérgicos, parece tener efectos positivos sobre la enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, la degeneración de las neuronas colinérgicas del núcleo basal de pacientes con enfermedad de Alzheimer ha generado una serie de terapias encaminadas a incrementar la disponibilidad de Acetilcolina en la hendidura sináptica de estas terminaciones. Un estudio realizado en cerebros obtenidos en autopsias rápidas (unas dos horas desde el fallecimiento) ha demostrado un incremento significativo del transportador de alta afinidad para la Colina en distintas zonas de la corteza cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con controles. El incremento de actividad y expresión del transportador de Colina en estos enfermos indican que existe una clara descompensación entre las necesidades de Acetilcolina y su síntesis.
La Colina desempeña un rol importante como precursor del neurotransmisor Acetilcolina y en la formación de CDP-colina (o Citicolina), precursor de Fosfatidilcolina un componente esencial de las membranas celulares. Durante los procesos de isquemia se ha observado que la Fosfatidilcolina se metaboliza formando ácidos grasos libres, que pueden generar radicales libres y agravar la situación de isquemia ya existente. En modelos animales de isquemia se ha observado que la administración exógena de Citicolina incrementa la síntesis de Fosfatidilcolina y, por tanto, se reduce la formación de ácidos grasos libres; ello va acompañado de una mejora en los síntomas neurológicos, en el aprendizaje y en la supervivencia de estos animales. Estos resultados se han corroborado en diversos ensayos clínicos, donde se ha observado que la CDP-colina en dosis de 250 a 1000 mg/día mejora la función global y neurológica de pacientes que han padecido un ictus. En resumen, se puede decir que la Citicolina se muestra beneficiosa en pacientes con ictus debido a sus propiedades: Neuroprotectoras (al disminuir el nivel de ácidos grasos libres), Neurorreparadoras (al aumentar la biodisponibilidad de fosfolípidos y acelerar la reparación de la membrana neural) y Neurocognitiva (al incrementar la síntesis de Acetilcolina) .
Adrenalina y Noradrenalina.
El primer lugar de síntesis de adrenalina es en la médula suprarrenal, partir de al cual se libera directamente sobre el torrente sanguíneo, la síntesis es llevada a cabo por metilación de al noradrenalina mediante al enzima adrenalina n-metiltransferasa utilizando la s-adenosilmetionina como cofactor. La liberación se da por despolarización por el potasio y por otros tratamientos despolarizantes, este mecanismo es dependiente de calcio. El transporte de alta afinidad de la adrenalina hasta los terminales nerviosos y células gliales, es casi con certeza el método principal mediante el cual se inactiva la adrenalina liberada en las sinapsis. Aun no se ha logrado desarrollar un fármaco que posee una especificidad adecuada con respecto a los sistemas adrenérgicos.
La adrenalina esta involucrada en:
- Mecanismos centrales de control vasomotor y respiración
- Termoregulación
- Regulación de al ingesta de alimentos y agua
- Control de la secreción pituitaria
Aunque la adrenalina puede funcionar como neurotransmisor, su papel en el funcionamiento del SNC queda en realidad completamente relegado por la acción de la noradrenalina; si bien utilizamos generalmente el termino adrenérgico. Esta paradoja se debe a que la potente producción de adrenalina desde la médula de las glándulas suprarrenales, como consecuencia de la activación simpática, tiene unas consecuencias generalizadas e iguales que las de la acción de la noradrenalina liberada por la neurona postsináptica de una vía autónoma.La noradrenalina es, por tanto, la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC), y podemos decir que la masa más compacta y densa de neuronas adrenérgicas la constituye el locus ceruleus, el cual está perfectamente identificado en el tronco cerebral.
Precisamente es desde el locus ceruleus, y también desde otras áreas noradrenérgicas inferiores como el núcleo del tracto solitario o los núcleos reticulares laterales, desde donde surgen dos grandes fascículos de proyección ascendente: el fascículo noradrenérgico dorsal y el fascículo noradrenérgico ventral. Ambos fascículos tienen una especial implicación en el nivel de actividad córtico-subcortical precisamente por su proyección al córtex, al sistema límbico (hipocampo, amígdala y septum) y al diencéfalo, tálamo e hipotálamo. Asimismo, se proyectan descendentemente a la formación reticular de la médula, con lo que su principal papel estriba en la regulación de los niveles de vigilancia y, particularmente, en la actividad mínima de la vigilia, definiendo claramente los niveles de atención, emoción e hiperexcitabilidad; por lo que su repercusión conductual es tremendamente significativa, si bien es cierto que la división simpática del sistema nervioso autónomo también tiene una especial relevancia.
Metabolismo y distribución
La dopa decarboxilasa es un enzima piridoxinodependiente que cataliza la eliminación del grupo carboxilo de la dopa para formar dopamina. La dopa decarboxilasa puede también decarboxilar el 5-hidroxitriptófano, precursor de la serotonina, así como otros aminoácidos aromáticos. La dopa decarboxilasa se encuentra ampliamente distribuida por todo el cuerpo, donde se puede hallar tanto en neuronas que contienen catecolaminas como en aquellas que contienen serotonina, y en tejidos no neuronales, tales como el riñón o los vasos sanguíneos. La a-metildopa inhibe la DDC in vitro, e induce a una reducción en la presión sanguínea, tras ser convertida en el falso transmisor a-metil-norepinefrina.
Para las neuronas que sintetizan adrenalina o noradrenalina, la dopamina-b-hidroxilasa es el siguiente paso en la ruta biosintética.
Al igual que la TH, la dopamina-b-hidroxilasa (DBH) es una oxidasa de función combinada que usa el oxígeno molecular para formar el grupo hidroxilo añadido al b-carbono en la cadena lateral de la dopamina. La dopamina-b-hidroxilasa contiene Ca+2, el cual está impolicado en la transferencia de electrones en la reacción; así, los quelatos de cobre tales como el dietilditiocarbonato son potentes inhibidores de la DBH.
En las células cromafínicas que sintetizan adrenalina, el paso final de la ruta está catalizado por el enzima feniletanolamina N-metiltransferasa.
La feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) transfiere un grupo metilo desde la S-adenosilmetionina al nitrógeno de la noradrenalina, formando una amina secundaria. La actividad de la PNMT está regulada por los corticoesteroides. La alta actividad de la PNMT en la médula adrenal refleja las altas concentraciones de corticoesteroides liberados dentro de los senos venosos que irrigan el cortex adrenal. La hipofisectomía, que causa una disminución en el nivel de corticoesteroides, conduce a marcadas reducciones en la cantidad de este enzima; inversamente, la administración de grandes cantidades de corticoesteroides, conlleva a la síntesis de PNMT en las neuronas simpáticas.
Generalmente encontramos catecolaminas en una baja concentración de forma libre en el citosol, donde pueden ser metabolizadas por diversos enzimas incluyendo las monoaminooxidasas (MAO). De esta forma la conversión de tirosina a L-dopa, y de L-dopa a dopamina, tiene lugar en el citosol; tras esto, la dopamina es recogida por las vesículas de almacenamiento.
La b-hidroxilación final se produce en el interior de estas vesículas. El mecanismo que concentra a las catecolaminas en el interior de las vesículas es un proceso dependiente del adenosín-trifosfato (ATP) ligado a una bomba de protones. El proceso de recaptación vesicular tiene una amplia especificidad de substrato y es capaz de transportar varias aminas biogénicas, incluyendo a la triptamina, la tiramina y a las anfetaminas; estas aminas pueden competir con las catecolaminas endógenas por ocupar un lugar en las vesículas de almacenamiento. La reserpina es un inhibidor específico e irreversible de la bomba de aminas vesicular que acaba con la capacidad de estas vesículas para concentrar las aminas. El tratamiento con reserpina provoca una profunda reducción de catecolaminas endógenas en las neuronas. El efecto de la reserpina es el de inhibir la recaptación de dopamina y otras catecolaminas en el interior de las vesículas.
Cuando un potencial de acción alcanza el terminal nervioso, se abren los canales de Ca+2, permitiendo un influjo del catión en el terminal; el incremento del Ca+2 intracelular promueve la fusión de las vesículas con la membrana neuronal. Entonces las vesículas descargan sus contenidos solubles, incluyendo noradrenalina, ATP y DBH dentro del espacio extraneuronal. La liberación exocitótica desde las neuronas simpáticas podría ser el orígen de algunas de las DBH que se han encontrado en el plasma y en el fluido cerebroespinal de animales y humanos.
Simpaticomiméticos de acción indirecta, como la tiramina y la anfetamina, liberan catecolaminas por un mecanismo que ni depende del Ca+2 ni se encuentra asociado con la liberación de DBH.
Hay mecanismos reguladores que operan eficientemente para modular la proporción de síntesis de catecolaminas. Un proceso de larga duración que afecte a la síntesis de catecolaminas trae consigo alteraciones en las concentraciones de TH y DBH presentes en los terminales nerviosos. Cuando el nivel de actividad neuronal de las neuronas simpáticas es incrementado durante un largo periodo de tiempo, las concentraciones de ARNm que codifican la TH y la DBH se incrementan en la pericarión neuronal.
Dos son los enzimas principalmente responsables de la inactivación de las catecolaminas: las monoamino oxidasas y la catecol-Oxi-metiltransferasa.
Las monoamino oxidasas y la catecol-Oxi-metiltransferasa (COMT) se encuentran ampliamente distribuidas por todo el cuerpo. La monoamino oxidasa es un enzima que contiene flavina localizada sobre la membrana exterior de la mitocondria. Este enzima deaminado oxidativamente las catecolaminas a sus correspondientes aldehídos; estos pueden ser convertidos, alternativamente, por aldehído deshidrogenasa en ácidos, o por aldehído reductasa para formar glicoles. Debido a su localización intracelular, la MAO desmpeña un papel estratégico en la inactivación de las catecolaminas que se encuentran líbremente dentro del terminal nervioso y no están protegidas por las vesículas de almacenamiento. De acuerdo con esto, las drogas que interfieran con el almacenamiento vesicular, como la reserpina, anfetaminas, que desplazan a las catecolaminas de las vesículas, provocan un incremento significativo en los metabolitos deaminados. La MAO-A preferentemente deamina a la noradrenalina y a la serotonina, y es selectivamente inhibida por la clorgilina, mientras que la MAO-B actúa sobre un amplio espectro de feniletilaminas, entre las que se incluye la b-feniletilamina. La monoamino oxidasa B es selectivamente inhibida por el deprenil. La monoamino oxidasa desmpeña una importante función protectora en el tracto gastrointestinal y en el higado, previniendo el acceso de las aminas de acción indirecta que se encuentran en la comida, tales como la tiramina y la feniletilamina, a la circulación general; de esta forma los pacientes tratados de depresión o hipertensión con inhibidores de la MAO no gozarían de esta protección y podrían sufrir graves crisis hipertensivas tras la ingestión de alimentos que contengan grandes cantidades de tiramina, alimentos como el queso, los arenques y el vino de Oporto. Si sustituímos por un metilo el a-carbono de la cadena lateral de la feniletilamina, éste protegerá contra la deaminación por la MAO; la acción prolongada de las anfetaminas y otros estimulantes de acción indirecta es en parte una consecuencia de la presencia de un grupo a-metilo, el cual previene su inactivación por la MAO.
La catecol-O-metiltransferasa se encuentra en casi todas las células, entre las que se incluyen a los eritrocitos. De esta forma, la COMT actúa sobre las catecolaminas extraneuronales. El enzima, que requiere Mg+2, transfiere un grupo metilo desde el cosubstrato S-adenosilmetionina al grupo 3-hidroxi en el anillo de la catecolamina.
El ácido 4-hidroxi-3-metoxi-fenilacético, más conocido comúnmente como ácido homovanílico (HVA), es un metabolito principal de la dopamina. Los niveles de este ácido en el líquido cefalorraquídeo (LCR) proporcionan una idea acerca de la renovación de la dopamina en el estriado. Los niveles de HVA disminuyen, por ejemplo, en el fluido cerebroespinal de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Un metabolito de la noradrenalina formado de manera relativamente selectiva en el cerebro es el 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol (MHPG). Se estima que entre un 30 y un 50% del MHPG excretado en la orina se deriva del cerebro.
El proceso de recaptación de catecolaminas fue originalmente descrito por Axelrod, y depende de la energía, ya que puede ser inhibido por incubación a baja temperatura o por inhibidores metabólicos. Los requerimientos energéticos reflejan un acoplamiento del proceso de captación con el gradiente de Na+ a lo largo de la membrana neuronal; algunas drogas que inhiben la Na, K-ATPasa, u otras como la veratridina, que abre los canales de Na+ puede tener significancia fisiológica ya que el transporte cesa al mismo tiempo que la liberación de catecolaminas inducida por despolarización. La captación de catecolaminas puede inhibirse selectivamente por drogas tales como los antidepresivos tricíclicos y la cocaína, además de varias feniletilaminas, tales como las anfetaminas ligadas al portador; de esta forma, pueden estar concentradas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y pueden competir con las catecolaminas por el transporte. La captación a través de la membrana de la vesícula requiere Mg+2.
Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas están agrupados en la médula oblongada, el puente y el cerebro medio, y se considera que son anatómicamente una parte de la formación reticular.
Las fibras noradrenérgicas pueden dividirse dentro de dos vías fundamentales: el haz dorsal y el ventral. Los cuerpos celulares originados en el haz dorsal se encuentran contenidos en un denso núcleo conocido como locus coeruleus, situado lateralmente sobre el cuarto ventrículo.
La noradrenalina se biosintetiza en las terminaciones sinápticas a partir del aminoácido tirosina por acción de la tirosina hidroxilasa, produciéndose la dopa la cual, mediante la dopa descarboxilasa se convierte en dopamina (DA), la primera de las catecolaminas. La dopamina, por hidroxilación con la b-hidroxi-dopamina se transforma en noradrenalina (NA), que es la segunda de las catecolaminas. Finalmente, la NA, por una metilación con la feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT), se convierte en adrenalina (A).
La diferenciación de las neuronas por su actividad dopaminérgica, noradrenérgica o adrenérgica ha de basarse, en primer lugar, en la existencia de una actividad enzimática tirosina hidroxilasa, y en segundo lugar en la ausencia de dopamina b-hidroxilasa, para las neuronas dopaminérgicas, o en ausencia de actividad PNMT para las neuronas noradrenérgicas. Lógicamente, la presencia de estas actividades enzimáticas caracteriza a la neurona como adrenérgica.
Por lo que respecta a su almacenamiento en el botón terminal, hay una clara diferencia con respecto a las vesículas sinápticas conocidas para la acetilcolina, y es que las catecolaminas se almacenan conjugadas a una proteína ácida, la cromogranina, que protege al neurotransmisor de la acción de las enzimas degradantes; pero que, sin embargo, es fácilmente separable y reparable por la intervención del ATP.
En este proceso es importante el significado funcional de la tirosina hidroxilasa, puesto que por una parte, es el punto de retroalimentación en la homeostasis de las catecolaminas, además de ser fácilmente inhibida por la concentración del propio neurotransmisor, lo que impide su acumulación excesiva. Pero también es el lugar de acción de distintos fármacos o drogas como la a-metil paratirosina, que mediante la inhibición de la tirosina hidroxilasa producen una paulatina y potente deplección en la concentración de noradrenalina cerebral.
Resulta también muy interesante el hecho de que los distintos sustratos, que procediendo del metabolismo endógeno, pueden producir o bien un incremento de los neurotransmisores o bien, por el contrario, antagonizar su efecto y depleccionar la neurona. Este es el caso de los denominados falsos neurotransmisores, como la octopamina (que se forma por descarboxilación de tirosina a tiramina y su posterior b-hidroxilación), o la a-metil-octopamina, (que se forma en el metabolismo de las anfetaminas) y que tanto por desplazar a la noradrenalina de su conjugación proteica, como por competir con los sistemas enzimáticos de su degradación, provocan en ambos casos un incremento en la acción neurotransmisora con la consecuente complicación fisiológica como la hipertensión. Sin embargo, estas estructuras que bloquean la acción ganglionar, como la reserpina, la guanetidina y el fosfato de bretilio que disminuyen la actividad del neurotransmisor con una clara deplección, pueden ser utilizadas como hipotensores, sedantes y antiarrítmicos.
La liberación de NA se debe al flujo de iones Ca2+ que acompañan al potencial de acción, de igual forma que con la acetilcolina, y éste es el camino principalmente utilizado por los estimulantes, como las anfetaminas, para conseguir un mayor efecto de activación postsináptica. Es decir, que sin modificar la actividad de los receptores producen un aumento de la respuesta por facilitación de la liberación de neurotransmisores. También, y secundariamente, las anfetaminas refuerzan su efecto catecolaminérgico por la inhibición de la recaptación presináptica del neurotransmisor.
Una vez liberada una catecolamina, el principal mecanismo de desactivación es la recaptación. En la recaptación participa activamente la membrana presináptica con un mecanismo similar al de la bomba de Na+, que se denomina bomba de amina. Es en este fenómeno donde los fármacos tricíclicos presentan su actividad inhibiendo la recaptación, por lo que su efecto consiste claramente en una potenciación de las catecolaminas; de ahí se deriva el valor terapéutico de los antidepresivos tricíclicos.
La acción enzimática, aunque minoritaria con respecto a la recaptación, también constituye una parte importante en la inactivación de las catecolaminas. Los sistemas enzimáticos implicados son dos, la monoaminooxidasa (MAO) y catecol-oxi-metil-transferasa (COMT). Estos sistemas actúan de modo sucesivo y oxidan el grupo amino e incorporan un grupo metilo respectivamente. Así, la inhibición específica de los sistemas enzimáticos, principalmente de la MAO, da lugar a un grupo denominado inhibidores de la MAO (IMAOs), como la tranilcipromina, la clorgilina, el deprenilo, la pargilina y otros. Lógicamente, su acción terapéutica es antidepresiva al aumentar la potencia de acción de las catecolaminas. Sin embargo, los efectos secundarios, particularmente la toxicidad hepática y la hipertensión, han relegado su uso aunque actualmente se investiga una nueva generación de IMAOS de corta duración y sobre todo de reversibilidad en su efecto enzimático como la meclobemida, que no presenta hepatotoxicidad y que reconduce el uso clínico de estos antidepresivos.
La dopa decarboxilasa es un enzima piridoxinodependiente que cataliza la eliminación del grupo carboxilo de la dopa para formar dopamina. La dopa decarboxilasa puede también decarboxilar el 5-hidroxitriptófano, precursor de la serotonina, así como otros aminoácidos aromáticos. La dopa decarboxilasa se encuentra ampliamente distribuida por todo el cuerpo, donde se puede hallar tanto en neuronas que contienen catecolaminas como en aquellas que contienen serotonina, y en tejidos no neuronales, tales como el riñón o los vasos sanguíneos. La a-metildopa inhibe la DDC in vitro, e induce a una reducción en la presión sanguínea, tras ser convertida en el falso transmisor a-metil-norepinefrina.Para las neuronas que sintetizan adrenalina o noradrenalina, la dopamina-b-hidroxilasa es el siguiente paso en la ruta biosintética.
Al igual que la TH, la dopamina-b-hidroxilasa (DBH) es una oxidasa de función combinada que usa el oxígeno molecular para formar el grupo hidroxilo añadido al b-carbono en la cadena lateral de la dopamina. La dopamina-b-hidroxilasa contiene Ca+2, el cual está impolicado en la transferencia de electrones en la reacción; así, los quelatos de cobre tales como el dietilditiocarbonato son potentes inhibidores de la DBH.
En las células cromafínicas que sintetizan adrenalina, el paso final de la ruta está catalizado por el enzima feniletanolamina N-metiltransferasa.La feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) transfiere un grupo metilo desde la S-adenosilmetionina al nitrógeno de la noradrenalina, formando una amina secundaria. La actividad de la PNMT está regulada por los corticoesteroides. La alta actividad de la PNMT en la médula adrenal refleja las altas concentraciones de corticoesteroides liberados dentro de los senos venosos que irrigan el cortex adrenal. La hipofisectomía, que causa una disminución en el nivel de corticoesteroides, conduce a marcadas reducciones en la cantidad de este enzima; inversamente, la administración de grandes cantidades de corticoesteroides, conlleva a la síntesis de PNMT en las neuronas simpáticas.
Generalmente encontramos catecolaminas en una baja concentración de forma libre en el citosol, donde pueden ser metabolizadas por diversos enzimas incluyendo las monoaminooxidasas (MAO). De esta forma la conversión de tirosina a L-dopa, y de L-dopa a dopamina, tiene lugar en el citosol; tras esto, la dopamina es recogida por las vesículas de almacenamiento.La b-hidroxilación final se produce en el interior de estas vesículas. El mecanismo que concentra a las catecolaminas en el interior de las vesículas es un proceso dependiente del adenosín-trifosfato (ATP) ligado a una bomba de protones. El proceso de recaptación vesicular tiene una amplia especificidad de substrato y es capaz de transportar varias aminas biogénicas, incluyendo a la triptamina, la tiramina y a las anfetaminas; estas aminas pueden competir con las catecolaminas endógenas por ocupar un lugar en las vesículas de almacenamiento. La reserpina es un inhibidor específico e irreversible de la bomba de aminas vesicular que acaba con la capacidad de estas vesículas para concentrar las aminas. El tratamiento con reserpina provoca una profunda reducción de catecolaminas endógenas en las neuronas. El efecto de la reserpina es el de inhibir la recaptación de dopamina y otras catecolaminas en el interior de las vesículas.
Cuando un potencial de acción alcanza el terminal nervioso, se abren los canales de Ca+2, permitiendo un influjo del catión en el terminal; el incremento del Ca+2 intracelular promueve la fusión de las vesículas con la membrana neuronal. Entonces las vesículas descargan sus contenidos solubles, incluyendo noradrenalina, ATP y DBH dentro del espacio extraneuronal. La liberación exocitótica desde las neuronas simpáticas podría ser el orígen de algunas de las DBH que se han encontrado en el plasma y en el fluido cerebroespinal de animales y humanos.
Simpaticomiméticos de acción indirecta, como la tiramina y la anfetamina, liberan catecolaminas por un mecanismo que ni depende del Ca+2 ni se encuentra asociado con la liberación de DBH.
Hay mecanismos reguladores que operan eficientemente para modular la proporción de síntesis de catecolaminas. Un proceso de larga duración que afecte a la síntesis de catecolaminas trae consigo alteraciones en las concentraciones de TH y DBH presentes en los terminales nerviosos. Cuando el nivel de actividad neuronal de las neuronas simpáticas es incrementado durante un largo periodo de tiempo, las concentraciones de ARNm que codifican la TH y la DBH se incrementan en la pericarión neuronal.
Dos son los enzimas principalmente responsables de la inactivación de las catecolaminas: las monoamino oxidasas y la catecol-Oxi-metiltransferasa.Las monoamino oxidasas y la catecol-Oxi-metiltransferasa (COMT) se encuentran ampliamente distribuidas por todo el cuerpo. La monoamino oxidasa es un enzima que contiene flavina localizada sobre la membrana exterior de la mitocondria. Este enzima deaminado oxidativamente las catecolaminas a sus correspondientes aldehídos; estos pueden ser convertidos, alternativamente, por aldehído deshidrogenasa en ácidos, o por aldehído reductasa para formar glicoles. Debido a su localización intracelular, la MAO desmpeña un papel estratégico en la inactivación de las catecolaminas que se encuentran líbremente dentro del terminal nervioso y no están protegidas por las vesículas de almacenamiento. De acuerdo con esto, las drogas que interfieran con el almacenamiento vesicular, como la reserpina, anfetaminas, que desplazan a las catecolaminas de las vesículas, provocan un incremento significativo en los metabolitos deaminados. La MAO-A preferentemente deamina a la noradrenalina y a la serotonina, y es selectivamente inhibida por la clorgilina, mientras que la MAO-B actúa sobre un amplio espectro de feniletilaminas, entre las que se incluye la b-feniletilamina. La monoamino oxidasa B es selectivamente inhibida por el deprenil. La monoamino oxidasa desmpeña una importante función protectora en el tracto gastrointestinal y en el higado, previniendo el acceso de las aminas de acción indirecta que se encuentran en la comida, tales como la tiramina y la feniletilamina, a la circulación general; de esta forma los pacientes tratados de depresión o hipertensión con inhibidores de la MAO no gozarían de esta protección y podrían sufrir graves crisis hipertensivas tras la ingestión de alimentos que contengan grandes cantidades de tiramina, alimentos como el queso, los arenques y el vino de Oporto. Si sustituímos por un metilo el a-carbono de la cadena lateral de la feniletilamina, éste protegerá contra la deaminación por la MAO; la acción prolongada de las anfetaminas y otros estimulantes de acción indirecta es en parte una consecuencia de la presencia de un grupo a-metilo, el cual previene su inactivación por la MAO.
La catecol-O-metiltransferasa se encuentra en casi todas las células, entre las que se incluyen a los eritrocitos. De esta forma, la COMT actúa sobre las catecolaminas extraneuronales. El enzima, que requiere Mg+2, transfiere un grupo metilo desde el cosubstrato S-adenosilmetionina al grupo 3-hidroxi en el anillo de la catecolamina.El ácido 4-hidroxi-3-metoxi-fenilacético, más conocido comúnmente como ácido homovanílico (HVA), es un metabolito principal de la dopamina. Los niveles de este ácido en el líquido cefalorraquídeo (LCR) proporcionan una idea acerca de la renovación de la dopamina en el estriado. Los niveles de HVA disminuyen, por ejemplo, en el fluido cerebroespinal de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Un metabolito de la noradrenalina formado de manera relativamente selectiva en el cerebro es el 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol (MHPG). Se estima que entre un 30 y un 50% del MHPG excretado en la orina se deriva del cerebro.
El proceso de recaptación de catecolaminas fue originalmente descrito por Axelrod, y depende de la energía, ya que puede ser inhibido por incubación a baja temperatura o por inhibidores metabólicos. Los requerimientos energéticos reflejan un acoplamiento del proceso de captación con el gradiente de Na+ a lo largo de la membrana neuronal; algunas drogas que inhiben la Na, K-ATPasa, u otras como la veratridina, que abre los canales de Na+ puede tener significancia fisiológica ya que el transporte cesa al mismo tiempo que la liberación de catecolaminas inducida por despolarización. La captación de catecolaminas puede inhibirse selectivamente por drogas tales como los antidepresivos tricíclicos y la cocaína, además de varias feniletilaminas, tales como las anfetaminas ligadas al portador; de esta forma, pueden estar concentradas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y pueden competir con las catecolaminas por el transporte. La captación a través de la membrana de la vesícula requiere Mg+2.
Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas están agrupados en la médula oblongada, el puente y el cerebro medio, y se considera que son anatómicamente una parte de la formación reticular.
Las fibras noradrenérgicas pueden dividirse dentro de dos vías fundamentales: el haz dorsal y el ventral. Los cuerpos celulares originados en el haz dorsal se encuentran contenidos en un denso núcleo conocido como locus coeruleus, situado lateralmente sobre el cuarto ventrículo.
La noradrenalina se biosintetiza en las terminaciones sinápticas a partir del aminoácido tirosina por acción de la tirosina hidroxilasa, produciéndose la dopa la cual, mediante la dopa descarboxilasa se convierte en dopamina (DA), la primera de las catecolaminas. La dopamina, por hidroxilación con la b-hidroxi-dopamina se transforma en noradrenalina (NA), que es la segunda de las catecolaminas. Finalmente, la NA, por una metilación con la feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT), se convierte en adrenalina (A).
La diferenciación de las neuronas por su actividad dopaminérgica, noradrenérgica o adrenérgica ha de basarse, en primer lugar, en la existencia de una actividad enzimática tirosina hidroxilasa, y en segundo lugar en la ausencia de dopamina b-hidroxilasa, para las neuronas dopaminérgicas, o en ausencia de actividad PNMT para las neuronas noradrenérgicas. Lógicamente, la presencia de estas actividades enzimáticas caracteriza a la neurona como adrenérgica.
Por lo que respecta a su almacenamiento en el botón terminal, hay una clara diferencia con respecto a las vesículas sinápticas conocidas para la acetilcolina, y es que las catecolaminas se almacenan conjugadas a una proteína ácida, la cromogranina, que protege al neurotransmisor de la acción de las enzimas degradantes; pero que, sin embargo, es fácilmente separable y reparable por la intervención del ATP.
En este proceso es importante el significado funcional de la tirosina hidroxilasa, puesto que por una parte, es el punto de retroalimentación en la homeostasis de las catecolaminas, además de ser fácilmente inhibida por la concentración del propio neurotransmisor, lo que impide su acumulación excesiva. Pero también es el lugar de acción de distintos fármacos o drogas como la a-metil paratirosina, que mediante la inhibición de la tirosina hidroxilasa producen una paulatina y potente deplección en la concentración de noradrenalina cerebral.
Resulta también muy interesante el hecho de que los distintos sustratos, que procediendo del metabolismo endógeno, pueden producir o bien un incremento de los neurotransmisores o bien, por el contrario, antagonizar su efecto y depleccionar la neurona. Este es el caso de los denominados falsos neurotransmisores, como la octopamina (que se forma por descarboxilación de tirosina a tiramina y su posterior b-hidroxilación), o la a-metil-octopamina, (que se forma en el metabolismo de las anfetaminas) y que tanto por desplazar a la noradrenalina de su conjugación proteica, como por competir con los sistemas enzimáticos de su degradación, provocan en ambos casos un incremento en la acción neurotransmisora con la consecuente complicación fisiológica como la hipertensión. Sin embargo, estas estructuras que bloquean la acción ganglionar, como la reserpina, la guanetidina y el fosfato de bretilio que disminuyen la actividad del neurotransmisor con una clara deplección, pueden ser utilizadas como hipotensores, sedantes y antiarrítmicos. La liberación de NA se debe al flujo de iones Ca2+ que acompañan al potencial de acción, de igual forma que con la acetilcolina, y éste es el camino principalmente utilizado por los estimulantes, como las anfetaminas, para conseguir un mayor efecto de activación postsináptica. Es decir, que sin modificar la actividad de los receptores producen un aumento de la respuesta por facilitación de la liberación de neurotransmisores. También, y secundariamente, las anfetaminas refuerzan su efecto catecolaminérgico por la inhibición de la recaptación presináptica del neurotransmisor.Una vez liberada una catecolamina, el principal mecanismo de desactivación es la recaptación. En la recaptación participa activamente la membrana presináptica con un mecanismo similar al de la bomba de Na+, que se denomina bomba de amina. Es en este fenómeno donde los fármacos tricíclicos presentan su actividad inhibiendo la recaptación, por lo que su efecto consiste claramente en una potenciación de las catecolaminas; de ahí se deriva el valor terapéutico de los antidepresivos tricíclicos.
La acción enzimática, aunque minoritaria con respecto a la recaptación, también constituye una parte importante en la inactivación de las catecolaminas. Los sistemas enzimáticos implicados son dos, la monoaminooxidasa (MAO) y catecol-oxi-metil-transferasa (COMT). Estos sistemas actúan de modo sucesivo y oxidan el grupo amino e incorporan un grupo metilo respectivamente. Así, la inhibición específica de los sistemas enzimáticos, principalmente de la MAO, da lugar a un grupo denominado inhibidores de la MAO (IMAOs), como la tranilcipromina, la clorgilina, el deprenilo, la pargilina y otros. Lógicamente, su acción terapéutica es antidepresiva al aumentar la potencia de acción de las catecolaminas. Sin embargo, los efectos secundarios, particularmente la toxicidad hepática y la hipertensión, han relegado su uso aunque actualmente se investiga una nueva generación de IMAOS de corta duración y sobre todo de reversibilidad en su efecto enzimático como la meclobemida, que no presenta hepatotoxicidad y que reconduce el uso clínico de estos antidepresivos.
Sinapsis noradregérgica.
La norepinefrina (noradrenalina) activa la neurona postsináptica y después, la COMT (catecoloximetiltransferasa) transforma la norepinefrina en normetanefrina. Además es recaptada por la neurona presináptica. Cuando se libera la Norepinefrina:
La norepinefrina (noradrenalina) activa la neurona postsináptica y después, la COMT (catecoloximetiltransferasa) transforma la norepinefrina en normetanefrina. Además es recaptada por la neurona presináptica. Cuando se libera la Norepinefrina:
Actúa sobre el receptor postsináptico. Actúa sobre el receptor presináptico (ponen en marcha un mecanismo feed-back negativo y frena la liberación de nueva norepinefrina). La COMT degradaría la norepinefrina. La MAO (monoaminooxidasa) rompe la norepinefrina que se libera en las vesículas presinápticas. Cuando se libera hay más norepinefrina. Los inhibidores de MAO son los IMAO.
El torrente circulatorio lleva y hace ingresar a la neurona el aminoácido precursor Tirosina. Una enzima, la Tirosina-hidroxilasa transforma la Tirosina en DOPA. La dopa-descarboxilasa transforma la DOPA en Dopamina. Dentro las vesículas de almacenamiento la Dopamina-B-hidroxilasa transforma a la Dopamina en Noradrenalina*. Al unirse la Noradrenalina con su receptor en el botón postsináptico, provoca cambios en la permeabilidad de la membrana, favoreciendo intercambio más rápido de iones, iniciando un nuevo impulso eléctrico. La acción del neurotransmisor también podría inducir eventos intracelulares, activando segundos mensajeros que podrían activar incluso procesos de replicación proteica a partir del ADN en el núcleo de la neurona. La Catecol-orto-metiltransferasa desactiva a la norepinefrina transformandola en Metoxihidroxifeniglicol para su eliminación.Otro mecanismo de eliminación de la norepionefrina es su recaptura para ser transformada por la Monoaminoxidasa en MHFG.
* Las neuronas dopaminérgicas no tienen la enzima Dopamina-b-hidroxilasa que transforme a la Dopamina en Noradrenalina, por lo tanto usan la Dopamina como neurotransmisor.
Receptores de las catecolaminas
Autorreceptores o prerreptores .
Los autorreceptores que se encuentran en cualquier neurona responden a las moléculas transmisoras liberadas por la misma neurona. En el terminal nervioso, responden a las moléculas transmisoras liberadas en la hendidura sináptica; sobre el cuerpo celular responderían a las moléculas transmisoras liberadas por las dendritas. Funcionalmente, la mayoria de los autorreceptores parecen regular la liberación de transmisores. Se han identificado los autorreceptores para las neuronas que contienen noradrenalina, dopamina, serotonina y GABA. Los principales tipos de autorreceptores inhibidores, descritos tanto en el sistema nervioso simpático periférico como en el cerebro, tienen propiedades farmacológicas similares a aquellas de los receptores ?a-adrenérgicos.
Los autorreceptores que se encuentran en cualquier neurona responden a las moléculas transmisoras liberadas por la misma neurona. En el terminal nervioso, responden a las moléculas transmisoras liberadas en la hendidura sináptica; sobre el cuerpo celular responderían a las moléculas transmisoras liberadas por las dendritas. Funcionalmente, la mayoria de los autorreceptores parecen regular la liberación de transmisores. Se han identificado los autorreceptores para las neuronas que contienen noradrenalina, dopamina, serotonina y GABA. Los principales tipos de autorreceptores inhibidores, descritos tanto en el sistema nervioso simpático periférico como en el cerebro, tienen propiedades farmacológicas similares a aquellas de los receptores ?a-adrenérgicos.
Los autorreceptores del tipo b-adrenérgico también han sido descritos. Esto difiere de la mayoría de los otros autorreceptores conocidos, en los que la noradrenalina que actúa sobre estos receptores facilita la liberación de transmisores, y de esta forma amplifica los efectos del bombardeo neuronal. Este efecto contrasta con la acción inhibidora de los autorreceptores a-adrenérgicos y de la dopamina, los cuales ejercen un control de retroalimentación negativa sobre la liberación de transmisores.
Receptores postsinápticos
Los efectos de la dopamina están mediados a través de la interacción con los receptores del tipo D1 (D1 y D5) y D2 (D2, D3 y D4), mientras que los efectos de la noradrenalina y la adrenalina están mediados a través de los receptores a-adrenérgicos (a1- y a2) y a través de los receptores b-adrenérgicos (b1 y b2).
Tanto la noradrenalina como la adrenalina actúan sobre los receptores a y b, pero el isoproterenol, un agonista sintético, actúa sólo sobre los receptores b. El antagonista receptor b-adrenérgico propanolol está esencialmente inactivo en los receptores a; el antagonista receptor a-adrenérgico pentolamina es muy débil en los receptores b.
De los receptores b, los b1-adrenérgicos, son los que predominan en el corazón y en el córtex cerebral, mientras que los receptores b2-adrenérgicos predominan en el pulmón y en el cerebelo. Sin embargo, en muchos casos los receptores b1- y b2-adrenérgicos coexisten en el mismo tejido. Un importante efecto secundario de los agonistas selectivos b2 como el metaproterenol, usado para tratar el asma broquial, es la aceleración cardíaca.
El cerebro contiene tanto receptores b1 como b2, a los que no se puede diferenciar en virtud de sus funciones fisiológicas.
Se ha identificado un tercer tipo de receptor b-adrenérgico, los receptores b3 en el tejido adiposo marrón presente en roedores y en humanos recién nacidos.
Los efectos de la dopamina están mediados a través de la interacción con los receptores del tipo D1 (D1 y D5) y D2 (D2, D3 y D4), mientras que los efectos de la noradrenalina y la adrenalina están mediados a través de los receptores a-adrenérgicos (a1- y a2) y a través de los receptores b-adrenérgicos (b1 y b2).
Tanto la noradrenalina como la adrenalina actúan sobre los receptores a y b, pero el isoproterenol, un agonista sintético, actúa sólo sobre los receptores b. El antagonista receptor b-adrenérgico propanolol está esencialmente inactivo en los receptores a; el antagonista receptor a-adrenérgico pentolamina es muy débil en los receptores b.
De los receptores b, los b1-adrenérgicos, son los que predominan en el corazón y en el córtex cerebral, mientras que los receptores b2-adrenérgicos predominan en el pulmón y en el cerebelo. Sin embargo, en muchos casos los receptores b1- y b2-adrenérgicos coexisten en el mismo tejido. Un importante efecto secundario de los agonistas selectivos b2 como el metaproterenol, usado para tratar el asma broquial, es la aceleración cardíaca.
El cerebro contiene tanto receptores b1 como b2, a los que no se puede diferenciar en virtud de sus funciones fisiológicas.
Se ha identificado un tercer tipo de receptor b-adrenérgico, los receptores b3 en el tejido adiposo marrón presente en roedores y en humanos recién nacidos.
Receptores a-adrenérgicos
Algunos tejidos poseen únicamente receptores postsinápticos a1, otros poseen receptores postsinápticos a2 y algunos órganos tienen una mezcla de los dos. Las consecuencias fisiológicas de los dos tipos de receptores a en el cerebro no están claras actualmente. Es llamativo que la especificidad a los fármacos de los receptores a2 se parezca muchísimo a la de los autorreceptores adrenérgicos, lo cual también hace referencia a los receptoresa2.
Es importante conocer los receptores adrenérgicos por el gran significado funcional que depende de la acción de los mismos tanto a nivel central como periférico. Hay dos grandes grupos de receptores adrenérgicos: a yb, que se subdividen a su vez en a1 y a2, y en b1 y b2, respectivamente. Los receptores a1 son postsinápticos y los a2 son presinápticos, de tal manera que es fácil entender el efecto autorregulador de la actividad a2-adrenérgica y el efecto excitatorio de la actividad a1-adrenérgica. Sin embargo, los receptores b1 y b2 son postsinápticos, pero con unos efectos claramente diferenciales; mientras que los b1 actúan sobre la musculatura cardiaca, los b2 actúan sobre la musculatura lisa bronquial y vascular.
Podemos inmediatamente platearnos la dificultad de definir un efecto adrenérgico de una manera general, ya que, por ejemplo, un uso terapéutico adrenérgico que puede estar perfectamente indicado en un caso de broncodilatación, puede ser tremendamente perjudicial para un sujeto por sus efectos cardiacos.
Existen efectos a-adrenérgicos típicos como en el caso de la adrenalina y la noradrenalina, que presentan una afinidad particular por los receptores a1 y a2, de manera que la respuesta fisiológica depende de la regulación de la actividad a1 y a2.
Un agonista a1-adrenérgico, como la fenilefrina, potencia el efecto fisiológico y, por ejemplo, tiene una clara indicación en la hipotensión. Sin embargo, la clonidina, que es un agonista a2-adrenérgico, inhibe con su excitabilidad la liberación de noradrenalina, originando una disminución de la actividad adrenérgica postsináptica, lo que le da un uso terapéutico como claro antihipertensor. Como podemos deducir, estamos ante un mismo mecanismo de manera que, utilizando agonistas adrenérgicos podemos obtener consecuencias totalmente opuestas de acuerdo con la especificidad del receptor sobre el que tienen afinidad.
Esta misma situación debemos plantearnosla con los antagonista a-adrenérgicos. Un antagonista a1 inhibiría o bloquearía el efecto postsináptico de la noradrenalina y, sin embargo, un antagonista a2 aumentaría los efectos postsinapticos al no regular la liberación de noradrenalina por bloqueo de sus autorreceptores.
Algunos tejidos poseen únicamente receptores postsinápticos a1, otros poseen receptores postsinápticos a2 y algunos órganos tienen una mezcla de los dos. Las consecuencias fisiológicas de los dos tipos de receptores a en el cerebro no están claras actualmente. Es llamativo que la especificidad a los fármacos de los receptores a2 se parezca muchísimo a la de los autorreceptores adrenérgicos, lo cual también hace referencia a los receptoresa2.
Es importante conocer los receptores adrenérgicos por el gran significado funcional que depende de la acción de los mismos tanto a nivel central como periférico. Hay dos grandes grupos de receptores adrenérgicos: a yb, que se subdividen a su vez en a1 y a2, y en b1 y b2, respectivamente. Los receptores a1 son postsinápticos y los a2 son presinápticos, de tal manera que es fácil entender el efecto autorregulador de la actividad a2-adrenérgica y el efecto excitatorio de la actividad a1-adrenérgica. Sin embargo, los receptores b1 y b2 son postsinápticos, pero con unos efectos claramente diferenciales; mientras que los b1 actúan sobre la musculatura cardiaca, los b2 actúan sobre la musculatura lisa bronquial y vascular.
Podemos inmediatamente platearnos la dificultad de definir un efecto adrenérgico de una manera general, ya que, por ejemplo, un uso terapéutico adrenérgico que puede estar perfectamente indicado en un caso de broncodilatación, puede ser tremendamente perjudicial para un sujeto por sus efectos cardiacos.
Existen efectos a-adrenérgicos típicos como en el caso de la adrenalina y la noradrenalina, que presentan una afinidad particular por los receptores a1 y a2, de manera que la respuesta fisiológica depende de la regulación de la actividad a1 y a2.
Un agonista a1-adrenérgico, como la fenilefrina, potencia el efecto fisiológico y, por ejemplo, tiene una clara indicación en la hipotensión. Sin embargo, la clonidina, que es un agonista a2-adrenérgico, inhibe con su excitabilidad la liberación de noradrenalina, originando una disminución de la actividad adrenérgica postsináptica, lo que le da un uso terapéutico como claro antihipertensor. Como podemos deducir, estamos ante un mismo mecanismo de manera que, utilizando agonistas adrenérgicos podemos obtener consecuencias totalmente opuestas de acuerdo con la especificidad del receptor sobre el que tienen afinidad.
Esta misma situación debemos plantearnosla con los antagonista a-adrenérgicos. Un antagonista a1 inhibiría o bloquearía el efecto postsináptico de la noradrenalina y, sin embargo, un antagonista a2 aumentaría los efectos postsinapticos al no regular la liberación de noradrenalina por bloqueo de sus autorreceptores.
Receptores b-adrenérgicos
Hemos de significar también los efectos b-adrenérgicos. La isoprenalina o isoproterenol, agonistas b-adrenérgicos, presenta una máxima actividad adrenérgica tanto sobre receptores b1 como b2. Su efecto es el doble que el de la adrenalina, cuatro veces más potente que el de la noradrenalina sobre los b1, y cincuenta veces más potente que el de esta misma sobre los b2, lo que muestra el escasísimo efecto de la noradrenalina sobre los receptores b2-adrenérgicos. Es díficil encontrar un agonista puro para alguno de los receptores b y, por tanto, lo que se observa como parámetro de valoración terapéutica es la relación entre los efectos b2-b1. En este sentido, aquellos agonistas con un mayor efecto b2, como por ejemplo el salbutamol, que es sesenta veces más potente en los receptores b2 que en los b1, está indicado ante la presencia de problemas asmáticos y broncopulmonares, precisamente por su bajísimo efecto cardiovascular.
Los antagonistas b-adrenérgicos o b-bloqueantes constituyen un grupo enormemente representativo por su enorme aplicación antihipertensora, antiarrítmica y también ansiolítica. Entre otros, son antagonistas b-adrenérgicos el propanolol, el pronetalol, el oxprenolol y otros, aunque debemos tener en cuenta que su uso es perjudicial en individuos con problemas asmáticos.
Hemos de significar también los efectos b-adrenérgicos. La isoprenalina o isoproterenol, agonistas b-adrenérgicos, presenta una máxima actividad adrenérgica tanto sobre receptores b1 como b2. Su efecto es el doble que el de la adrenalina, cuatro veces más potente que el de la noradrenalina sobre los b1, y cincuenta veces más potente que el de esta misma sobre los b2, lo que muestra el escasísimo efecto de la noradrenalina sobre los receptores b2-adrenérgicos. Es díficil encontrar un agonista puro para alguno de los receptores b y, por tanto, lo que se observa como parámetro de valoración terapéutica es la relación entre los efectos b2-b1. En este sentido, aquellos agonistas con un mayor efecto b2, como por ejemplo el salbutamol, que es sesenta veces más potente en los receptores b2 que en los b1, está indicado ante la presencia de problemas asmáticos y broncopulmonares, precisamente por su bajísimo efecto cardiovascular.
Los antagonistas b-adrenérgicos o b-bloqueantes constituyen un grupo enormemente representativo por su enorme aplicación antihipertensora, antiarrítmica y también ansiolítica. Entre otros, son antagonistas b-adrenérgicos el propanolol, el pronetalol, el oxprenolol y otros, aunque debemos tener en cuenta que su uso es perjudicial en individuos con problemas asmáticos.
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