Narcóticos
El cloroformo, triclorometano o tricloruro de metilo, es un compuesto químico de fórmula química CHCl3. Puede obtenerse por cloración como derivado del metano o del alcohol etílico o, más habitualmente en la industria farmacéutica, utilizando hierro y ácido sobre tetracloruro de carbono.
A temperatura ambiente, es un líquido volátil, no inflamable, incoloro, de olor penetrante,2 3 4 dulzón y cítrico, descrito por Samuel Guthrie como "de delicioso sabor".5 Se descompone lentamente por acción combinada del oxígeno y la luz solar, transformándose en fosgeno (COCl2) y cloruro de hidrógeno (HCl) según la siguiente ecuación:
- 2 CHCl3 + O2 -> 2 COCl2 + 2 HCl
Por lo cual se aconseja conservarlo en botellas de vidrio color ámbar y lejos de la luz.
Historia
El cloroformo fue sintetizado de forma independiente por dos grupos en 1831: Liebig llevó a cabo la escisión alcalina de cloral, mientras que Soubeirain obtuvo el compuesto por la acción de blanqueador de cloro tanto sobre el etanol y la acetona. En 1835, Dumas preparó la sustancia mediante la escisión alcalina de ácido tricloroacético.Regnault preparó cloroformo por cloración de monoclorometano. En la década de 1850, el cloroformo se producía comercialmente mediante el procedimiento de Liebig, que conservó su importancia hasta la década de 1960. Hoy en día, el cloroformo —junto con el diclorometano— se prepara exclusivamente y de forma masiva mediante la cloración de metano y monoclorometano.6
Aplicaciones
El cloroformo es empleado habitualmente en tintorerías como disolvente de grasas en la limpieza en seco,extintores de incendios, fabricación de colorantes, fumigantes, insecticidas.7
El cloroformo se emplea como materia prima en la industria química. Por ejemplo, para la fabricación de carburos fluorados (que se utilizan como propelentes de aerosoles, refrigerantes y agentes de soplado), que se utilizan como refrigerantes, resinas,plásticos, etc.
El cloroformo es un reactivo químico útil debido a la polarización de sus enlaces C-Cl, por lo que es una herramienta apreciada en síntesis orgánica, al proporcionar el grupo CCl2.
Se utiliza habitualmente como disolvente y desengrasante en muchos procesos industriales y en diversos laboratorios, siendo especialmente común el empleo de su derivado deuterado en los laboratorios de química orgánica y farmacéutica.8 No obstante, debido a la toxicidad del cloroformo, actualmente la tendencia es sustituir su uso en la medida de lo posible por cloruro de metileno (un haloalcano similar al cloroformo) y otros disolventes menos tóxicos.
Además, debido a que es usualmente estable y miscible con la mayoría de los compuestos orgánicos lipídicos y saponificables, es comúnmente utilizado como solvente. Es también utilizado en biología molecular para varios procesos, como la extracción de ADN de lisados celulares. Asimismo, es usado en el proceso de fijación de muestras histológicas post mortem.
También tiene la particularidad de permitir "saborear colores", dado que los colores vívidos se pueden saborear gracias a una disrupción entre las neuronas sensitivas del quinto par craneal (nervio trigémino) quien proporciona el sentido del gusto al tercio posterior de la lengua, con su núcleo iridioconstrictor y con el segundo par craneal (nervio óptico) que genera la extraña sensación de saborear colores, ya que ambos nervios poseen los mismos núcleos cerebrales y son estimulados enérgicamente al entrar el cloroformo en contacto con ellos.[cita requerida]
Debido a que interactúa con ciertos receptores del sistema nervioso, el cloroformo tiene las características de un depresor del sistema nervioso central y genera de suaves a severas alucinaciones psicodélicas en jóvenes y adultos. El cloroformo fue la primera sustancia a la que se asociaron propiedades anestésicas, siendo utilizado por primera vez como tal a finales de 1847, por el médico y obstetra escocés James Young Simpson9 y se popularizó a partir de 1853 al ser utilizado por John Snowpara anestesiar a la reina Victoria de Inglaterra para el parto de su octavo hijo.10 11 Esto supuso grandes avances en cirugía, y fue empleado durante mucho tiempo como anestésico. No obstante, debido a su toxicidad y posible carcinogenicidad, hubo un cambio en el patrón de uso de este compuesto, y actualmente se ha reemplazado su uso por otros anestésicos más seguros.
Otras aplicaciones del cloroformo radican en su utilidad para la extracción y purificación de la penicilina y otros antibióticos. También para la purificación de diversosalcaloides, como disolvente de extracción de vitaminas y sabores.12
Toxicocinética
Absorción
Metabolismo
El cloroformo es metabolizado por vías oxidativas y reductoras. En condiciones normales, el metabolismo oxidativo es la vía principal, y el metabolismo reductivo no juega un papel significativo. El cloroformo también se conjuga con ácido glucurónico (conjugación mercaptúrica).7
El metabolismo del cloroformo es más rápido en ratones y en ratas, mientras que en los tejidos humanos (hígado y riñón), porque tienen un déficit en la actividad delisoenzima CYP2E1, que es la responsable del metabolismo del cloroformo.7
Conversión a fosgeno
El principal metabolito del cloroformo es el dióxido de carbono (CO2), aunque también se pueden formar otros metabolitos por reacciones de oxidación, por ejemplo, elfosgeno, un cloruro de ácido muy reactivo. El fosgeno es extremadamente tóxico porque reacciona con muchas biomoléculas, produciendo la inactivación de sus funciones.12
Hay que tener en cuenta que el fosgeno se puede formar tanto por metabolismo dentro de los seres vivos, y también ex vivo, en presencia de oxígeno y a temperatura ambiente. Por ello, en muchas botellas comerciales de cloroformo frecuentemente se añaden pequeñas cantidades de etanol, con objeto de formar las trazas de fosgeno que podrían formarse.12
Posteriormente, el fosgeno sufre una conjugación mercaptúrica, esto es, se conjuga con glutation (antioxidante natural) mediante la acción de la enzima glutation-S-transferasa. Como consecuencia de esta reacción, aumentan los niveles de peróxido de hidrógeno (H2O2), un radical libre de oxígeno. El peróxido de hidrógeno, en presencia de hierro quelado (Fe2+) rinde la reacción de Fenton, en la que se producen más radicales libres de oxígeno: el anión hidroxilo (OH-) y el radical hidroxilo (OH·).14
Eliminación
Mecanismo de acción tóxico
El cloroformo puede producir la muerte celular por dos mecanismos bioquímicos:
- Alteración de la homeostasis del calcio: El cloroformo forma enlaces covalentes con la bomba Ca2+ ATPasa situada en la membrana plasmática y en la membrana de retículo endoplasmático liso. Esta bomba tiene como función almacenar calcio dentro del retículo endoplasmático, y expulsar calcio fuera del citosol. Por tanto, el cloroformo inhibe estas funciones, y como consecuencia, aumentan los niveles de calcio intracelulares.15
- Estrés oxidativo: El cloroformo está implicado en la hiperproducción de especies reactivas del oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RON). Estas especies son generadas en el proceso de biotransformación del cloroformo en los seres vivos.15
Efectos tóxicos
Agudos
El cloroformo es un agente altamente irritante en estado líquido, produce efectos irritantes en nariz, garganta, ojos, piel.16 No obstante, no se han descrito efectos irritantes en estado gaseoso.15 17
En estudios de exposición a cloroformo por vía inhalatoria a corto plazo en animales de experimentación se han descrito depresión del SNC, dilatación de pupilas de los ojos (midriasis), reducción a la reacción a la luz, y reducción de la presión intraocular.15
Crónicos
El cloroformo presenta una toxicidad de leve a moderada. La exposición crónica (a largo plazo) tiene efectos sobre el hígado (incluyendo hepatitis e ictericia), sobre elsistema nervioso central (como la depresión y la irritabilidad), y sobre los riñones.18 19
Se ha probado la toxicidad del cloroformo durante el desarrollo de ratones y ratas mediante su administración por sonda nasogástrica y mediante inhalación. En varios estudios se ha observado la toxicidad fetal (acaudía, ano sin perforar, fisura palatina, costillas onduladas), retraso del crecimiento, concurrente con la evidencia de la toxicidad materna. En otro estudio se observaron efectos sobre la reproducción.20 21
En estudios realizados por administración oral y en un estudio con exposición por inhalación en ratones, se produjeron tumores de túbulos renales y, en otros estudios, tumores hepatocelulares y de tiroides siguiendo a un patrón dependiente de la variedad animal y del sexo. En un estudio en perros no se observó aumento de laincidencia de tumores.7 22 23 24
Los estudios in vitro e in vivo actuales concluyen que el efecto carcinogénico del cloroformo es debido a mecanismos no genotóxicos y dependientes del daño crónico de los tejidos.25
La exposición ocupacional al cloroformo puede ocurrir durante su producción y uso como disolvente. La población general puede estar expuesta por su presencia en el agua potable tratada con cloro, en el aire y en algunos alimentos.
También se han realizado estudios epidemiológicos de exposición profesional al cloroformo. Éstos indican que a concentraciones del orden 20 – 80 ppm los trabajadores sufren cefaleas, laxitud y molestias digestivas.26 A concentraciones superiores a 200 ppm se han descrito esos síntomas, junto con una mayor incidencia dehepatomegalia.27 También se han descrito brotes de ictericia tóxica en trabajadores expuestos a cloroformo.28 29
Dos estudios de cohortes relacionaron el desarrollo de cáncer con la calidad del agua potable. Uno de ellos mostró un exceso de mortalidad por cánceres de hígado ymama en asociación a la cloración del agua, mientras que el otro mostró un aumento de los riesgos para el cáncer de colon, de pulmón y melanoma de piel asociada a las concentraciones de cloroformo en el agua potable.
Ocho estudios de casos y controles mostraron asociación sobre el cáncer de vejiga en relación al cloro del agua potable en Estados Unidos. En cinco de ellos se obtuvieron resultados significativos, pero con poca consistencia en la definición del patrón de riesgo en los subgrupos definidos por sexo o por las medidas de consumo de cloroformo. En dos de ellos se observaron tendencias crecientes significativas en el riesgo de cáncer de vejiga.
Siete estudios de casos y controles abordan el riesgo del cáncer de intestino grueso en asociación con el consumo de agua clorada. En dos de estos estudios se evaluó la exposición a los trihalometanos. Dos estudios mostraron una asociación significativa con el cáncer rectal. Sin embargo, los resultados fueron inconsistentes en relación al lugar del intestino grueso y al sexo, y la calidad de los estudios era muy variable.
La exposición al cloroformo en el lugar de trabajo se abordó en dos estudios de casos y controles. El estudio sobre el cáncer de cerebro dio resultados negativos. El otro estudio incluye varios lugares (pero no el cerebro) y mostró asociaciones con el cáncer de próstata y de cáncer de pulmón, pero no se observó asociación con el cáncer de vejiga.30
La presencia de varios subproductos de la cloración, como los trihalometanos, es probable que estén altamente correlacionados con el desarrollo de un proceso cancerígeno. El cloroformo es el más ubicuo, el otro subproducto por lo tanto, puede actuar como factor de confusión en los estudios de exposición al agua clorada. Además, las fuentes importantes de cloroformo que no sean el agua de bebida fueron ignoradas en la mayoría de los estudios.31
Actualmente los estudios sobre la carcinogenicidad del cloroformo inducen a pensar que éste podría tratarse de un agente cancerígeno. Por ello, el cloroformo debe manipularse como un carcinógeno, es decir, hay que extremar las precauciones.
Tratamiento de la intoxicación
En vista de que el cloroformo sufre conjugación mercaptúrica en su paso por el organismo, algunos autores proponen a la N-acetilcisteína como un posible tratamiento de las intoxicaciones con cloroformo. La N-acetilcisteína, por su capacidad de inhibir la formación de radicales libres generados por el cloroformo y sus metabolitos, ha presentado efectividad en algunos casos en el tratamiento de intoxicaciones por cloroformo, incluso combinado con otros antioxidantes naturales, como la E.3
¿Qué es el cloroformo?
El cloroformo es un líquido incoloro de aroma agradable no irritante y de sabor ligeramente dulce. Se enciende espontáneamente cuando alcanza temperaturas muy altas.
En el pasado, el cloroformo fue usado como anestésico en cirugía; en la actualidad tal uso se ha abandonado. Hoy en día, el cloroformo se usa para manufacturar otros productos químicos. Pequeñas cantidades de cloroformo se forman cuando se añade cloro al agua.
También se le llama triclorometano y tricloruro de metilo.
¿Qué le sucede al cloroformo cuando entra al medio ambiente?
- Se evapora fácilmente al aire.
- La mayor parte del cloroformo en el aire eventualmente se degrada, aunque este es un proceso lento.
- Los productos de degradación en el aire incluyen fosgeno (oxicloruro de carbono) y ácido clorhídrico; ambos son tóxicos.
- No se adhiere muy bien al suelo; por tanto, puede filtrarse a través del suelo hacia el agua subterránea.
- El cloroformo se disuelve fácilmente en agua y parte puede degradarse a otros productos químicos.
- Permanece largo tiempo en el agua subterránea.
- El cloroformo no parece acumularse en grandes cantidades en plantas o en animales.
¿Cómo puede ocurrir la exposición al cloroformo?
- Tomando agua o bebidas manufacturadas usando agua contaminada con cloroformo.
- Respirando aire interior o aire libre si el aire contiene cloroformo, especialmente en el trabajo.
- Comiendo alimentos que contienen cloroformo.
- Por contacto de la piel con cloroformo o agua que contiene cloroformo, por ejemplo en piscinas.
¿Cómo puede perjudicar mi salud el cloroformo?
Respirar cerca de 900 partes de cloroformo por millón de partes de aire (900 ppm) por corto tiempo puede causar mareo, cansancio y dolor de cabeza. Respirar aire, ingerir alimentos, o tomar agua que contiene suficiente cloroformo por largo tiempo puede dañar el hígado y los riñones. El contacto de la piel con grandes cantidades de cloroformo puede producir ulceración.
No se sabe si el cloroformo produce efectos en el sistema reproductivo o si causa defectos de nacimiento en seres humanos.
Estudios en animales han demostrado abortos en ratas y ratones que respiraron aire con 30 a 300 ppm de cloroformo durante la preñez y también en ratas que comieron cloroformo durante la preñez. Las crías de ratas y ratones que respiraron cloroformo durante la preñez nacieron con defectos de nacimiento. Espermatozoides anormales se encontraron en ratones que respiraron aire con 400 ppm de cloroformo por unos pocos días.
¿Qué posibilidades hay de que el cloroformo produzca cáncer?
El Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS) ha determinado que es razonable predecir que el cloroformo es carcinogénico.
Ratas y ratones que comieron alimentos o tomaron agua con cloroformo por largo tiempo contrajeron cáncer al hígado y a los riñones.
¿Hay algún examen médico que demuestre que he estado expuesto al cloroformo?
Aunque las cantidades de cloroformo en el aire que usted exhala y en la sangre, orina y tejidos corporales pueden medirse, no hay ningún examen fidedigno para determinar a cuanto cloroformo estuvo expuesto o para averiguar si la exposición al cloroformo le afectará la salud.
La medición del cloroformo en fluidos y tejidos corporales puede ayudar a determinar si usted ha tenido contacto con grandes cantidades de cloroformo, pero estos exámenes sirven solo por corto tiempo después de la exposición. El cloroformo en el organismo puede también indicar que usted ha tenido contacto con otros productos químicos.
La dextromoramida es un analgésico opioide aproximadamente tres veces más potente que la morfina pero de más corta duración. Está estructuralmente relacionada con la metadona y se utiliza en el tratamiento del dolor severo.
Estado legal
Está sujeta a los regímenes de prohibición de drogas, tanto a nivel internacional, a través de tratados de la ONU, y por las leyes de salud de cada país. Todavía se utiliza muy poco en Australia y algunos países europeos, pero se evita la prescripción regular debido a su potencial de abuso, por lo tanto el uso de dextromoramida está limitado principalmente a la atención de los pacientes terminales.
Historia
La dextromoramida fue descubierta y patentada en 1956 por el Dr. Paul Janssen en los Laboratorios Janssen, quien también descubrió el fentanilo, otro importante opioide sintético, utilizado para tratar el dolor y como anestésico. La dextromoramida fue muy favorecida por los consumidores de drogas en Australia en la década de 1970 y en el Reino Unido. A partir de mediados de 2004, la droga se interrumpió en el Reino Unido debido a los limitados suministros de precursores químicos. Aunque esto es cierto, se cree que hubo aproximadamente un año de escasez de dextromoramida y la verdadera razón por la que no se puso de nuevo en producción para el mercado del Reino Unido es por lo adictiva y potente que es como analgésico oral. El riesgo de dependencia es similar al de la morfina, pero con un síndrome de abstinencia menos grave. Los únicos países europeos que ahora utilizan la marca palfium son los Países Bajos, Irlanda y Luxemburgo.
Usos
La dextromoramida se utiliza para el control del dolor en enfermedades como dolor por cálculos renales, cáncer, cirugía o lesiones. El reporte de un caso menciona una persona que utilizó esta droga para disminuir el dolor durante una auto mutilación. La dextromoramida puede proporcionar alivio cuando los opiáceos estándar fallan. Aunque es generalmente clasificado como un opioide (un producto químico sintético) el fármaco se produce a partir de las semillas de opio sin madurar y es de 2 a 70 veces más potente que la morfina, dependiendo de las especies animales en que se está probando. La dextromoramida actúa rápidamente, sin embargo, las autoridades no están de acuerdo sobre la duración de sus efectos.2
Inconvenientes
Los efectos no deseados pueden incluir náuseas, vómitos, sudoración, pulso acelerado, insuficiencia respiratoria, dificultad urinaria, disminución de la temperatura corporal y la presión arterial y mareos. En comparación con la morfina, la dextromoramida es menos probable que cause estreñimiento o somnolencia. Puede ocurrir euforia. Las personas que toman dextromoramida deben evitar conducir automóviles o hacer uso de maquinaria peligrosa. Existe el caso de un adicto a las drogas que sufrió un grave, pero curable, daño cardíaco causado por la inyección de tabletas trituradas orales de dextromoramida.3
Factores de abuso
La dextromoramida está químicamente relacionada con la metadona, y algunos investigadores creen que dextromoramida podría ser un fármaco útil suplementario para los adictos en tratamiento en programas de mantenimiento con metadona.4 La morfina y la dextromoramida tienen suficiente tolerancia cruzada para evitar los síntomas de abstinencia de la morfina. La dextromoramida sí es adictiva. Alrededor de 1990 un estudio de 150 pacientes de metadona, en Londres, encontró que 7 fueron tratados por adicción a dextromoramida. Hubo un tiempo en que algunos observadores médicos dudaban que la dextromoramida fuera adictiva, pero los resultados negativos en su investigación probablemente se debieron al contexto médico en que se utilizaba el fármaco. En las ratas el desarrollo de la tolerancia de la dextromoramida es mucho más lenta que con la morfina, por lo que un grupo de investigadores dudaron del fenómeno que estaba realmente ocurriendo. Los investigadores han estado en desacuerdo acerca de qué tan rápido aparece la tolerancia a la droga en los seres humanos al igual que la dependencia. El desacuerdo sobre la rapidez con que surge la tolerancia en el ser humano puede estar relacionado con los efectos del fármaco que se está examinando, la tolerancia no necesariamente se desarrolla para todos los efectos de una droga a la misma velocidad. Por ejemplo, la tolerancia a las propiedades de alivio del dolor pueden surgir en un punto diferente del tratamiento que la tolerancia a las náuseas o somnolencia causada por una droga.5
Interacción con otros fármacos
Tomar este medicamento con antihistamínicos o antidepresivos (como el alcohol) puede ser riesgoso. Los IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa) son especialmente peligrosos cuando se combinan con la dextromoramida. Las personas con dificultad para respirar o actividad tiroidea deficiente deben tener cuidado al tomar esta droga.
Uso en embarazo y lactancia
La droga produce defectos masivos de nacimiento en ratones, pero su capacidad para provocar malformaciones en humanos con los niveles de dosificación normales es desconocida.6 La dextromoramida se ha utilizado para facilitar el parto, pero si las mujeres embarazadas reciben el medicamento poco antes de dar a luz, sus bebés pueden tener dificultad para respirar. Una autoridad médica ha considerado esta sustancia demasiado peligrosa para usarse durante el parto. La dextromoramida pasa a la leche de las madres lactantes.
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