La habilidad del cuerpo para controlar el flujo de sangre luego de una lesión vascular es un componente indispensable de la supervivencia. El proceso de la coagulación sanguínea y luego la disolución del coágulo, seguido por una reparación del tejido lesionado, se denomina hemostasis. La hemostasis se conforma de 4 eventos principales que ocurren en un orden determinado luego de la pérdida de la integridad vascular:
1. La fase inicial del proceso es la constricción vascular. Esto limita el flujo sanguíneo al área de la lesión.
2. A continuación, se activan las plaquetas por la trombina y se agregan en el sitio de la lesión, formando un tampón temporario y flojo conformado de plaquetas. La proteína fibrinógeno es principalmente responsable de estimular la agregación plaquetaria. Las plaquetas se agregan al unirse al colágeno que se expone debido a la ruptura del recubrimiento epitelial de los vasos. Luego de su activación, las plaquetas liberan ADP un nucleótido y un eicosanoide, TXA2 (los cuales activan más plaquetas), serotonina, fosfolípidos, lipoproteínas y otras proteínas importantes de la cascada de coagulación. Además de su secreción, las plaquetas activadas cambian su conformación para acomodar la formación del coágulo.
3. Para asegurar la estabilidad del tampón flojo inicial, se forma una malla de fibrina (también llamada uncoágulo) que recubre al tampón. Si el tampón únicamente contiene plaquetas se denomina un trombo blanco; si glóbulos rojos están presentes se lo denomina un trombo rojo
4. Finalmente, el coágulo debe ser disuelto para que el flujo sanguíneo normal pueda resumir luego de que se repare el tejido. La disolución del coágulo ocurre a través de la acción de la plasmina.
Dos vías llevan a la formación de un coágulo de fibrina: la vía intrínseca y la vía extrínseca. Aunque las dos son iniciadas por mecanismos diferentes, las dos convergen en una vía común que lleva a la formación del coágulo. La formación del trombo rojo ó coágulo en respuesta a una anormalidad en un vaso pero en la ausencia de una lesión del tejido es el resultado de la vía intrínseca. La vía intrínseca tiene poca significancia bajo condiciones fisiológicas normales. El suceso más importante clínicamente es la activación de la vía intrínseca por el contacto de la pared del vaso con las partículas de lipoproteína, VLDLs y quilomicrones. Este proceso claramente demuestra el papel de la hiperlipidemia en la generación de la ateroesclerosis. La vía intrínseca también puede ser activada por el contacto de la pared del vaso con bacterias.
La formación del coágulo de fibrina en respuesta a una lesión del tejido es el evento clínico más importante de la hemostasis bajo condiciones normales de respuesta. Este proceso es el resultado de la activación de la vía extrínseca.
Ambas vías son complejas e incluyen varias proteínas diferentes denominadas factores de la coagulación.
Activación Plaquetaria y el Factor von Willebrand (vWF)
Para que ocurra la hemostasis, las plaquetas deben adherirse al colágeno expuesto, liberar los contenidos de sus gránulos y agregarse. La adhesión plaquetaria al colágeno expuesto en las superficies endoteliales de las células es mediada por el factor von Willebrand (vWF). Las deficiencias hereditarias del vWF son la causa de la enfermedad de von Willebrand, (vWD) (ver abajo para más detalles). La función del vWF is actuar como un puente entre un complejo específico de glicoproteínas en la superficie de las plaquetas (GPIb-GPIX-GPV) y las fibrillas de colágeno. El GPIb parte del complejo se compone de dos proteínas, GPIbα y GPIbβ codificadas por los genes por separado. La importancia de esta interacción entre el vWF y el complejo GPIb de las plaquetas es ilustrado en los desórdenes hereditarios de la coagulación causados por defectos en las proteínas del complejo GPIb, de los cuales el más común es el síndrome de Bernard-Soulier (también conocido como el síndrome de las plaquetas gigantes).
Además de servir como un puente entre las plaquetas y el colágeno expuesto de las superficies endoteliales, el vWF se une y estabiliza el factor de coagulación VIII. La unión del factor VIII por el vWF es necesaria para la supervivencia normal del factor VIII en la circulación.
El factor von Willebrand es una glicoproteína multimérica compleja que es producida y almacenada en los gránulos α de las plaquetas. También es sintetizado por los megacariocitos y se encuentra asociado al tejido conectivo subendotelial.
La activación inicial de las plaquetas es inducida por una trombina ligada a un receptor específico ubicado en la superficie de las plaquetas, lo cual inicia la transducción de una cascada de señalización. El receptor de la trombina está acoplado a una proteína G que a su vez activa a la fosfolipasa C-γ (PLC-γ). La PLC-γ hidroliza al fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) resultando en la formación de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 induce la liberación de los almacenes intracelulares de Ca2+ y el DAG activa a la proteína cinasa C (PKC).
El colágeno al cual se adhieren las plaquetas al igual que la liberación del Ca2+intracelular resulta en la activación de la fosfolipasa A2 (PLA2) la cual a continuación hidroliza fosfolípidos en la membrana, llevando a la liberación del ácido araquidónico. La liberación del ácido araquidónico resulta en un aumento en la producción y liberación del tromboxano A2 (TXA2). El TXA2 es un vasoconstrictor potente e induce la agregación plaquetaria y funciona al unirse a receptores que trabajan a través de la vía de la PLC-γ.
Otra enzima que es activada por la liberación del Ca2+ intracelular es la cinasa de la cadena liviana de miosina myosin light chain kinase (MLCK). La MLCK activada fosforila a la cadena liviana de la miosina la cual interactúa con la actina, resultando en una alteración en la morfología y motilidad plaquetaria.
Uno de los varios efectos de la PKC es la fosforilación y activación de una proteína plaquetaria específica de 47,000 Daltons. Esta proteína activada induce la liberación de los contenidos de los gránulos plaquetarios; uno de los cuales es el ADP. El ADP promueve la estimulación plaquetaria al incrementar la activación general de la cascada. El papel importante del ADP en la activación plaquetaria puede apreciarse con el uso de antagonistas del receptor del ADP como el Plavix® (clopidogrel), en el control de la trombosis (ver abajo). El ADP también modifica la membrana de las plaquetas conllevando a una exposición del complejo de receptores de glicoproteínas plaquetarias: GPIIb-GPIIIa. El GPIIb-GPIIIa constituye un receptor para el vWF y el fibrinógeno, resultando en una agregación plaquetaria inducida por el fibrinógeno. El complejo GPIIb-GPIIIa es un miembro de una familia de integrinas de receptores de la superficie celular que interactúan con la matríz extracelular. El complejo GPIIb-GPIIIa también es llamado αIIb-β3 integrina. La importancia del GPIIb-GPIIIa en la activación plaquetaria y la coagulación es ilustrada por el hecho de que los desórdenes de coagulación resultan de defectos heredados en este complejo de glicoproteínas. El más común de estas disfunciones plaquetarias hereditarias es la trombastenia de Glanzmann la cual resulta de defectos en la proteína GPIIb de este complejo. Además, la importancia de este complejo en la hemostasis es demostrada por el uso de anticuerpos que bloquean este receptor y actúan como anti-coagulantes (p. ej. ReoPro®, abciximab: ver abajo).
La activación de las plaquetas es necesaria para su consecuente agregación y formación del coágulo plaquetario. Sin embargo, igualmente de importante en la activación de la cascada de a coagulación es el papel de los fosfolípidos activados en la superficie de las plaquetas.
Factores Primarios
| Factor | Nombre(s) Común(es) | Vía | Característica |
| Precalicreina (PK) | Factor Fletcher | Intrínseca | Funciona con el HMWK y el factor XII |
| Quininógeno de alto peso molecular (HMWK) | Cofactor de activación al contacto, Fitzgerald, factor Flaujeac Williams | Intrínseca | Co-factor en la activación de la calicreína y el factor XII, necesario en la activación del factor XIIa por el factor XI, precursor de la bradicinina (un potente vasodilatador e inductor de la contracción del músculo liso |
| I | Fibrinógeno | Ambas | |
| II | Protrombina | Ambas | Contiene el segmento gla de la N-terminal |
| III | Factor tisular | Extrínseca | |
| IV | Calcio | Ambas | |
| V | Proacelerina, factor débil, acelerador (Ac-) globulina | Ambas | Cofactor protéico |
| VI (igual que el Va) | Acelerina | Ambas | Este es el Va, una redundancia del Factor V |
| VII | Proconvertina, acelerador de la conversión de la protrombina del suero (SPCA), cotromboplastina | Extrínseca | Endopeptidasa con residuos gla |
| VIII | Factor A antihemofílico, globulina antihemofílica (AHG) | Intrínseca | Cofactor protéico |
| IX | Factor de Navidad, factor B antihemofílico, compuesto de la tromboplastina plasmática (PTC) | Intrínseca | Endopeptidasa con residuos gla |
| X | Factor Stuart-Prower | Ambas | Endopeptidasa con residuos gla |
| XI | Antecedente de la tromboplastina plasmática (PTA) | Intrínseca | Endopeptidasa |
| XII | Factor Hageman | Intrínseca | Endopeptidasa |
| XIII | Protransglutaminasa, factor estabilizante de la fibrina (FSF), fibrinoligasa | Ambas | Transpeptidasa |
Clasificación Funcional de los Factores de coagulación
| Proteasas Zimógenos de Serina | Actividades |
| Factor XII | Se une al colágeno expuesto en el lugar de la lesión en la pared del vaso, activado por el quininógeno de alto peso molecular y la calicreina |
| Factor XI | Activado por el factor XIIa |
| Factor IX | Activado por el factor XIa en presencia del Ca2+ |
| Factor VII | Activado por la trombina en presencia del Ca2+ |
| Factor X | Activado en la superficie de plaquetas activadas por un complejo de tenasa y por el factor VIIa en presencia del factor tisular y Ca2+ |
| Factor II | Activado en la superficie de plaquetas activadas por el complejo protrombinasa |
| Cofactores | Actividades |
| Factor VIII | Activado por la trombina; el factor VIIIa es un cofactor en la activación del factor X por el factor IXa |
| Factor V | Activado por la trombina; el factor Va es un cofactor en la activación de la protrombina por el factor Xa |
| Factor III (factor tisular) | Una glicoproteína de la superficie celular subendotelial que actúa de cofactor del factor VII |
| Fibrinógeno | Actividad |
| Factor I | Clivado por la trombina para formar un coágulo de fibrina |
| Transglutaminasa | Actividad |
| Factor XIII | Activado por la trombina en presencia del Ca2+; estabiliza el coágulo de fibrina a través de uniones covalentes |
| Proteínas Reguladoras/Otras | Actividades |
| Factor von Willebrand | Asociado con el tejido conectivo subendotelial; sirve como un puente entre la glicoproteína GPIb/IX de las plaquetas y el colágeno |
| Proteína C | Activada a proteína Ca por una trombina unida a una trombomodulina; luego degrada a los factores VIIIa y Va |
| Proteína S | Actúa como un cofactor de la proteína C; ambas proteínas contiene residuos gla |
| Trombomodulina | Proteína en la superficie de las células endoteliales; se une a la trombina la cual luego activa a la proteína C |
| Antitrombina III | El inhibidor de coagulación más importante, controla la actividad de la trombina y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa |
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