El receptor farnesoide X se clonó inicialmente como un receptor nuclear huérfano. La FXR original fue llamada así porque se demostró que débilmente activado por farnesol (un alcohol sesquiterpeno acíclico extraído de varios diferentes aceites esenciales como la hierba de limón y citronella) y hormona juvenil III (un compuesto sesquiterpenoide acíclica que está involucrada en la fisiología de los insectos). Teniendo en cuenta su relación con el esteroides / superfamilia de la hormona tiroidea de los receptores nucleares del gen FXR también es identificado como NR1H4 (para una subfamilia de receptores nucleares, el grupo H, miembro 4). Hay dos genes que codifican FXR en los seres humanos identificados como FXRα y FXRβ. En los seres humanos al menos cuatro isoformas FXR Se han identificado como siendo derivado del gen FXRα como resultado de activación de dos diferentes promotores y el uso de corte y empalme alternativo entre los exones 5 y 6. Estas isoformas se identifican como FXRα1, FXRα2, FXRα3, y FXRα4. El gen FXRα humano es un pseudogen situado sobre cromosoma 1. Las estructuras de dominio de los FXRS son similares a otros miembros de la receptores nucleares familia de reguladores transcripcionales. Cada uno tiene un dominio FXR de unión al ADN (siglas en Inglés: DBD) y un dominio de unión al ligando (siglas en Inglés: LBD). Además, el LBD contiene un dominio de activación de función identifica como el dominio AF2. FXRα3 y FXRα4 contener una extensión N-terminal, en relación con FXRα1 y FXRα2, que abarca el dominio AF1. FXRα1 y FXRα3 contienen cada uno un inserto de cuatro aminoácidos (MYTG) inmediatamente adyacentes a la DBD.
El gen FXR reside en el cromosoma 12q23.1 y contiene 11 exones. La FXR gen se expresa predominantemente en el hígado, el intestino, el riñón y adrenales glándula con bajos niveles de expresión también se ve en el tejido adiposo y el corazón. la mecanismos precisos que controlan la expresión del gen FXR no son completamente delineados. Sin embargo, se sabe que los niveles de ARNm aumento FXR en el hígado en respuesta al ayuno. El co-activador transcripcional PGC-1α (peroxisoma proliferador activado del receptor-γ co-activador 1α) también es inducida en el hígado en la respuesta al ayuno y los experimentos han demostrado que la sobreexpresión de PGC-1α en el hepatocitos culturas de células resultados en el aumento de expresión del gen FXR. la capacidad de PGC-1α para efectuar este cambio en la expresión FXR es probablemente debido a PGC-1α co-activación del factor de transcripción, el factor nuclear de hepatocitos 4α (HNF4α), que se ve obligada a reiterar los elementos de los dos promotores FXR.
Los FXRS formar heterodímeros permisivos con los RXRs y como tal puede regular la expresión génica ya sea en su ligandos FXR vinculantes o ligandos RXR. Los heterodímeros FXR / RXR se unen a FXR elementos de respuesta (FXREs) en el ADN diana que consisten en repeticiones invertidas (siglas en Inglés: IR) con la secuencia de núcleo AGGTCA separados por un IR1 nucleótidos, designado o repeticiones directas separadas por cuatro nucleótidos (siglas en Inglés: DR4), o repite evertidos separados por ocho nucleótidos (ER8). Muchos genes diana FXR responder a la activación del ligando transcripción actividad del factor de FXRS en una isoforma-independiente manera. Sin embargo, varios genes diana tales como el ácido biliar intestinal unión factor proteico (siglas en Inglés: IBABP) y de crecimiento de fibroblastos 19 (siglas en Inglés: FGF19) han aumentado capacidad de respuesta a FXRα2 o FXRα4 que carecen de la inserción MYTG.
En ausencia de ligando el heterodímero FXR / RXR reside en el núcleo obligado a FXREs en un complejo con transcripcional co-represores, tales como el silenciamiento mediador de ácido retinoico y receptor de hormona tiroidea (siglas en Inglés: SMRT) y nuclear receptor de co-represor (siglas en Inglés: N-CoR). Los receptores nucleares que residen en el núcleo de la ausencia de ligando activador se clasifican como receptores tipo II nucleares, mientras que, los receptores nucleares que residen en el citosol hasta la participación ligando son clasificado como de tipo I receptores nucleares. Tras la unión del ligando a FXRS hay una cambio conformacional en el complejo que facilita un co-represor para co-activador complejo de cambio y la activación transcripcional de los genes diana. Los FXR se identificaron originalmente por su capacidad para unirse metabolitos farensol. Sin embargo, la investigación posterior ha demostrado que FXRS son receptores para los ácidos biliares y los metabolitos del ácido biliar, que es el principal mecanismo por el cual los ácidos biliares regular negativamente su propia expresión. Varios los ácidos biliares ejercen los diferentes niveles de activación de FXR con ácido quenodesoxicólico (siglas en Inglés: CDCA), siendo el más potente, seguido de ácido litocólico (siglas en Inglés: LCA) y desoxicólico ácido (siglas en Inglés: DCA) entonces ácido cólico (siglas en Inglés: CA). Además de los ácidos biliares, FXRS han demostrado que se unen ácidos grasos poliinsaturados (AGPI; siglas en Inglés: PUFAs), como los ácidos grasos omega-3 AGPI ácido docosahexaenoico (siglas en Inglés: DHA), ácido araquidónico ácida y α-linolénico (ALA). Más recientemente, FXR se ha demostrado que obligar a la hormona andrógeno, androsterona, derivado a través de metabolismo de la testosterona. FXR puede activar la expresión de los genes diana, así como reprimir genes diana a través de un proceso de trans-represión que implica FRX / RXR mediada por interferencia con la unión de los complejos de activación transcripcional en el gen reprimido. Curiosamente, FXR ha demostrado ser capaz de activar genes expresión cuando se une a ciertos genes diana como un monómero. Por ejemplo, FXR monómeros se han mostrado para activar la expresión de la apolipoproteína A-I (apoA-I) gen y el gen de la UDP-glucoroniltransferasa 2B4 (UGT2B4). El último gen convierte Los ácidos biliares hidrofóbicos en derivados glucurónidos más hidrófilo.
FXR juega un papel crítico en la regulación de la síntesis de ácidos biliares, metabolismo de las lipoproteínas, el metabolismo de la glucosa, la protección del hígado de tóxicos metabolitos y xenobióticos (hepatoprotección), la regeneración del hígado y represión de la proliferación de las bacterias intestinales. Numerosos genes diana han sido identificado como sea activado o reprimido en respuesta a ligando la activación de FXR.
Síntesis de ácidos biliares se produce sólo en el hígado y la síntesis y el metabolismo de los ácidos biliares está estrechamente controlado para asegurar que los niveles de tóxicos no se acumulan. Existen dos vías para la síntesis de ácidos biliares que se refiere a como el clásico (o neutral) y la vía de la vía ácida (vea la página deÁcidos Biliares para más detalles). Uno de los objetivos principales de FXR es el socio heterodímero pequeña (SHP, también identificado como NR0B2) de genes. SHP es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares, pero carece de un DBD y por lo tanto, reprime la transcripción de genes mediante la transcripción otra unión y la inhibición factores. La activación de la expresión por SHP FXR resultados en la inhibición de la transcripción de genes diana SHP. De importancia a la síntesis de ácidos biliares, SHP reprime el la expresión del gen colesterol 7-hidroxilasa (CYP7A1). CYP7A1 es el enzima limitante en la síntesis de ácidos biliares de colesterol a través del vía clásica. FXR también regula la expresión de CYP7A1 a través de la inducción de FGF19 humanos (experimentos realizados en ratones FGF15 involucran ya que es el ratón ortholog de los derechos humanos FGF19). Cuando FGF19 es secretada activa hepática del receptor de FGF-4 (FGFR4) que a su vez regula a la baja a través de CYP7A1 Jun N-terminal quinasa (JNK) mediada por la señal de transducción. FGF19 también afecta a la motilidad de la vesícula biliar permitiendo rellenar con la bilis hepática en los canalículos biliares.
Los ácidos biliares se conjugan con los aminoácidos glicina o taurina a través de la acción secuencial de ácidos biliares CoA sintetasa (siglas en Inglés: BACS) y de ácidos biliares amino-CoA ácido N-acetiltransferasa (siglas en Inglés: BAT), que aumenta la solubilidad de los ácidos biliares en la fase acuosa. La expresión de ambas BACS y BAT está regulado por FXR. Los ácidos biliares, metabolitos de ácidos biliares y varios compuestos relacionados hidroxiesteroide son citotóxicos si está presente en la alta concentración. Por lo tanto, el hígado debe modificar estos compuestos en diversas menos tóxicos, metabolitos solubles más agua. Como se indicó anteriormente, FXR activa el gen UGT2B4 implicado en la glucuronidación de los ácidos biliares, haciéndolas más soluble en agua. Otra enzima modificación inducida en el hígado por FXR es dehidroepiandrosterona sulfotransferasa (SULT2A1) que conjuga azufre hidroxiesteroides. ácidos biliares y el flujo de salida compuesto relacionado de los hepatocitos en la canalículos biliares, que llevan a la vesícula biliar, se ve reforzada por la activación de FXR. Los genes que codifican tres transportadores implicados en este proceso de flujo de salida son inducida por FXR incluyendo la proteína de exportación de sales biliares (BSEP), resistencia a múltiples fármacos la proteína 3 (siglas en Inglés: MDR3), y multi-resistencia a las drogas asociada a la proteína 2 (siglas en Inglés: MRP2). ambos MDR3 y MRP2 son miembros de la ATP-binding cassette (siglas en Inglés: ABC) la familia de los transportistas. MDR3 también se identifica como ABCB4 y MRP2 se identifica como ABCC2. La importancia de las acciones de estos tres transportadores se puede demostrar a partir de el hecho de que las mutaciones en BSEP y MDR3 se asocian a colestasis intrahepática familiar tipo 2 y 3, respectivamente, y las mutaciones en MRP2 están asociados con el síndrome de Dubin-Johnson, una forma de hiperbilirrubinemia hereditaria.
El consumo de alimentos hace que el intestino para liberar colecistoquinina (CKK), que estimula la vesícula biliar se contraiga y expulse los ácidos biliares en el duodeno. La bilis emulsiona los lípidos en el alimento que permite Para obtener más absorción efectiva por el intestino. Aproximadamente el 95% de los ácidos biliares y metabolitos de ácidos biliares en el intestino son reabsorbidos y devueltos al hígado a través de la circulación enterohepática. Transportadores implicados en esta reabsorción son apicales de sodio dependiente de transportadores de ácidos biliares (siglas en Inglés: ASBT) y heterodimérica los solutos orgánicos transportistas-α y -β (siglas en Inglés: OSTα y OSTβ). Dentro del intestino proteínas, bilis intestinal ácido-proteína de unión (siglas en Inglés: IBABP) une a los ácidos biliares y puede proteger el hígado de la absorción de un exceso de ácidos biliares en OSTα y OSTβ. Todo estos genes se ha demostrado que ser regulados directamente por FXR.
Eso FXR está implicado en los triglicéridos y fue metabolismo de las lipoproteínas demostrado en los individuos que recibieron CDCA o CA para el tratamiento de la vesícula piedras. En estos individuos, los niveles de triglicéridos plasmáticos y HDL fueron reducida, mientras que los niveles de LDL se incrementaron. Teniendo en cuenta que CDCA y CA son activadores conocidos de FXR se puso de manifiesto que los ácidos biliares también se regulan los lípidos la homeostasis a través de la activación de FXR. El mecanismo de la participación de FXR en los lípidos homeostasis es, en parte, a través de FXR mediada por la represión de la transcripción del maestro regulador de SREBP-1c. SREBP-1c regula la expresión de numerosos genes implicados en ácidos grasos y triglicéridos de síntesis. Por lo tanto, no es de extrañar que la activación de FXR, que reduce los niveles de SREBP-1c, da lugar a la síntesis reducida de triglicéridos hepáticos y secreción. Activación de FXR en el hígado también se traduce en una mayor expresión del receptores que están involucrados en el aclaramiento de las lipoproteínas (VLDL y receptores sindecano-1). FXR también aumenta la expresión de la apolipoproteína C-II (apoC-II) que es necesaria para la activación de la lipoproteína lipasa (LPL) y disminuye expresión de apoC-III, que inhibe la actividad de la LPL. Oxidación de los ácidos grasos es realzada por FXR a través de su capacidad para activar la transcripción de PPARα que es un factor de transcripción que promueve la β-oxidación de ácidos grasos. La activación de FXR también resulta en una mayor expresión del receptor scavenger tipo I BI (siglas en Inglés: SR-BI) que es importante en el proceso de reverso del colesterol transporte a través de la captación hepática de colesterol de las HDL.
FXR activación también se ha demostrado que regulan la homeostasis de glucosa. La activación de FXR en modelos de ratón de los resultados de la diabetes en la glucosa plasmática reducida y aumento de la sensibilidad a la insulina. Estos efectos son debidos a la regulación hepática de la gluconeogénesis, la síntesis de glucógeno, y respuesta a la insulina en el hígado. FXR activación resulta en la reducción de expresión de phosphenoylpyruvate hepática carboxiquinasa (siglas en Inglés: PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa ambos de los cuales son importantes en la gluconeogénesis hepática. La reducción en la expresión de estas dos enzimas explica la reducción de la producción de glucosa heptatic tras la activación de FXR. Una reducción en glucosa-6-fosfatasa actividad daría lugar a mayores niveles de sustrato para la síntesis hepática de glucógeno. De hecho, la activación de FXR en ratones diabéticos aumento de los niveles de glucógeno hepático. El aumento en la síntesis de glicógeno es asociado con aumento de la fosforilación de glucógeno sintasa quinasa 3β (siglas en Inglés: GSK3). Normalmente GSK3 fosforila e inhibe la glucógeno sintasa. cuando la insulina se une a su receptor se convierte en GSK3 fosforilada e inhibida. Así, FXR activación ejerce un efecto sobre la síntesis de glucógeno que está asociado con aumento de la capacidad de respuesta a la insulina.
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