Bioquímica Médica

                                                                   Factores de Crecimiento

Adipocitocinas

El tejido adiposo no es solamente un órgano designado para el almacenamiento pasivo del exceso de carbono en forma de ácidos grasos esterificados al glicerol (triglicéridos). Los adipositos maduros sintetizan y secretan numerosas enzimas, factores de crecimiento, citocinas y hormonas que están involucradas en la homeostasis energética general. Muchos de los factores que influyen en la adipogénesis están también involucrados en diversos procesos del organismo incluyendo la homeostasis lipídica y la modulación de procesos inflamatorios. Además, varias proteínas secretadas por los adipositos tienen un papel importante en estos mismos procesos. De hecho estudios recientes han demostrado que muchos factores secretados por los adipositos son mediadores pro-inflamatorios y estas proteínas han sido llamadas adipocitocinas o adipocinas. Miembros de esta clase de proteínas secretadas por los adipositos incluyen a TNF-α, IL-6 y a la leptina. En la tabla que sigue están listadas un subgrupo de proteínas que se sabe son liberadas por el tejido adiposo y la atención esta en aquellas que afectan la homeostasis general y que modulan los procesos inflamatorios. Como es evidente en la tabla, no todas las proteínas son únicas del tejido adiposo.

Factor	Origen Principal	Principal Acción
Leptina	predominantemente adipositos, glándula mamaria, intestino, placenta	vea la página del Tejido Adiposo
Adiponectina; también llamada proteína relacionada con el factor de complemento1q (ACRP30), y adipoQ	adipocitos	vea la página del Tejido Adiposo
IL-6	adipocitos, hepatocitos, células Th2 activadas, y células presentadoras de antígenos (CPA)	respuesta de fase aguda, proliferación de células B, trombopoyesis, sinergismo con IL-1 y TNF sobre las células T
TNFα	principalmente macrofagos activados, adipocitos	induce la expresión de otros factores de crecimiento autocrinos, incrementa la respuesta celular a los factores de crecimiento e induce vias de señalización que llevan a la proliferación celular
Resistina	adipositos, bazo, monocitos, macrófagos, pulmón, riñones, medula ósea, placenta	vea la página del Tejido Adiposo
vaspin	visceral and subcutaneous adipose tissue	is a serine protease inhibitor, levels decrease with worsening diabetes, increase with obesity and impaired insulin sensitivity
visfatina, también llamado factor de células-mejora de pre-B (siglas en Inglés: PBEF); informó que la versión extracelular de la enzima nicotinamida fosforribosiltransferasa (Nampt o eNampt), sin embargo, el documento original afirmar esto se ha retraído	tejido adiposo visceral blanco	resultados contradictorios respecto al receptor de la insulina vinculante, pero el bloqueo receptor de señalización de la insulina interfiere con los efectos de eNampt; cambios en la actividad eNampt ocurrir durante el ayuno y positivamente regular la actividad de la NAD+-dependiente deacetilasa SIRT1 que conduce a alteraciones en la expresión génica
Adipsina (también llamada factor de complemento D)	adipocito, higado, monocitos, macrofagos	enzima de regulación en la activación del complemento
proteína atrayente de macrófagos-1 (MCP-1)	leucocitos, adipocitos	es una quimocina definida como CCL2 (motivo C-C, ligante 2); recluta monocitos, células T, y células dendríticas a sitios de infección y daño tisular
Inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1)	adipositos, monocitos, placenta, plaquetas, endometrio	ver la Página de Coagulación de la Sangre para más detalles
proteína C reactiva (CRP)	hepatocitos, adipocitos	es miembro de la familia de proteínas ligadoras dependientes de calcio; ayuda en la iteración entre el complemento y células extrañas o tumorales; incrementa la fagocitosis de los macrófagos; sus niveles de expresión se regulan por IL-6; modula la función endotelial al inducir varias moléculas de adhesión, e.g. ICAM-1, VCAM-1, y selectinas; induce la expresión de MCP-1 en el endotelio; atenúa la producción de NO al reducir la expresión del la NOS; incrementa la expresión y actividad de PAI-1

Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF)

El EGF, como todos los factores de crecimiento, se une a receptores de alta afinidad de baja capacidad presentes en la superficie de sus células blanco. El receptor del EGF tiene actividad intrínseca de tirosina cinasa, que se activa en respuesta a la unión con el EGF. El dominio de cinasa del receptor de EGF permite su auto fosforilación así como también de otras proteínas, en cascadas de señales de transducción, que se asocian con el receptor luego de su activación. Datos experimentales han demostrado que el proto-oncogen NEU es un homologo del receptor de EGF.

Le EGF tiene efectos sobre la proliferación de células de origen mesodérmico y ectodérmico, particularmente sobre queratinocitos y fibroblastos. El EGF exhibe efectos negativos de crecimiento en ciertos carcinomas así como también en células foliculares del cabello. Las respuestas de crecimiento al EGF incluyen la inducción de la expresión proto-oncogenes nucleares, como FOS, JUNC y MYC. El EGF también tiene el efecto de disminuir la secreción de acido gástrico.

Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas (PDGF)

El PDGF esta compuesto de dos cadenas distintas de polipéptidos, A y B que forman homo dímeros (AA y BB) o hetero dímeros (AB). Se ha demostrado que el proto-oncogen SIS es homologo a la cadena A del PDGF. Solamente las formas diméricas del PDGF interactúan con su receptor. Se han clonado dos clases distintas de receptores del PDGF, un específico para el homo dímero AA y otro receptor que se une a los dímeros BB y AB. Al igual que el receptor para EGF, el receptor para PDGF tiene actividad intrínseca de tirosina cinasa. Luego de la auto fosforilación del receptor de PDGF, varias proteínas de señales de transducción que están asociadas con el receptor son subsecuentemente fosforiladas en sus tirosinas. Las respuestas proliferativas a la acción de PDGF se ejercen en muchos tipos de células mesenquimatosas. Otras respuestas de crecimiento-relacionadas al PDGF incluyen cambios cito esqueléticos y aumento en el volumen de polifosfoinositoles. Otra vez, al igual que el EGF, el PDGF induce la expresión de varios proto-oncogenes localizados en el núcleo, como FOS, MYC y JUN. Los efectos primarios del TGF-β se deben a la inducción de la expresión de PDGF.

Factores de Crecimiento de Fibroblastos (FGFs)

En la actualidad hay 18 miembros de la FGF mamíferos familia de factores de crecimiento. Estos miembros son numeradas FGF1–FGF10 y FGF16–FGF23. Estos 18 proteínas se dividen en seis familias diferentes sobre la base de diferencias en la homología de secuencia. Familia 1 se compone de FGF1 y FGF2; 2 es la familia compuesto por FGF3, FGF7, FGF10, y FGF22; familia 3 se compone de FGF4, FGF5, y FGF6; 4 es la familia de FGF8 compuesto, FGF17, y FGF18; familia 5 comprende de FGF9, FGF16, y FGF20; familia 6 de FGF19 se compone, FGF21, y FGF23. En Además, hay cinco FGFs que no pertenecen a estas seis familias (FGF11–FGF14) y, aunque tienen homología de secuencia a los miembros de los seis familias que no activan los receptores de la FGF y, por lo tanto, no se considera miembros de la familia FGF. Es de destacar el hecho de que el humano es el FGF19 orthologue de FGF15 ratón.

Los dos se caracteriza inicialmente se identificaron FGFs por pruebas biológicas y se denominan FGF1 (ácido-FGF, aFGF) y FGF2 (FGF-básico, bFGF). En ratones, el virus del tumor mamario integra predominante en dos sitios en el genoma del ratón como Int-1 y Int-2. El proteína codificada por el locus Int-2 resultó ser un homólogo de la familia de crecimiento FGF factores y que ahora se llama FGF3. Células de sarcoma de Kaposi (frecuente en pacientes con SIDA) Se encontró que secretan un homólogo de FGF originalmente llamado K-FGF proto-oncogén, ahora es conocido como FGF4.

Los estudios de enfermedades humanas, así como genes "knock-out" Los estudios en ratones muestran el papel destacado de FGFs es en el desarrollo de la sistema esquelético y sistema nervioso de los mamíferos. FGFs también son neurotróficos para las células, tanto del sistema nervioso central y periférico. Además, varios miembros de la familia FGF son potentes inductores de la diferenciación del mesodermo en embriones tempranos. No proliferativa efectos incluyen la regulación de la pituitaria y la función ovárica de la célula. Los miembros de las primeras cinco familias de todos los FGFs función de una manera paracrina (es decir, el tejido objetivo está cerca del sitio de síntesis de la hormona y la liberación).

El sexto de la familia FGF (miembros FGF19, FGF21, y FGF23) cada acto de una manera endocrinos (es decir, el tejido objetivo está lejos de la sitio de la síntesis y liberación de hormonas) para regular la glucosa, colesterol, bilis ácido, la vitamina D, y la homeostasis del fosfato. A pesar de FGF19, FGF21 y FGF23 interactúan con los receptores FGF sabe lo hacen sólo en presencia de un enlace socio. Esta pareja de unión se identifica como Klotho. el Klotho gen fue aislado originalmente a partir de un modelo de ratón de edad y los trastornos relacionados con por lo tanto el gen fue nombrado después de que el destino de la mitología griega que teje el hilo de la vida. A raíz de la aislamiento de Klotho otro gen relacionado con la llamada βKlotho ha sido identificado. Ambos Klotho y βKlotho están involucrados en la interacciones de FGF19, FGF21 y FGF23 con los receptores de FGF. Aunque estos tres FGFs pertenecen a una subfamilia FGF distintos y cada uno actúa como un factor endocrino tienen distintas funciones fisiológicas. FGF19 está involucrado en el control de colesterol yácidos biliares síntesis. FGF21 en participar en la regulación de la glucosa y la homeostasis de los lípidos. FGF23 es un potente regulador de vitamina D y fosfato metabolismo.

El FGFs interactúan con células específicas de la superficie receptores. Se han identificado cinco tipos de receptores distintos, identificados como FGFR1–FGFR5. Cada uno de estos receptores tiene una actividad intrínseca de tirosina quinasa como los receptores de EGF y PDGF. Al igual que con todos los receptores transmembrana que tienen actividad tirosina quinasa, la autofosforilación del receptor es la respuesta inmediata a FGF vinculante. Después de la activación de los receptores de FGF, numerosos transducción de señales de proteínas asociado con el receptor y se tirosina fosforilada. El FLG proto-oncogén es un homólogo de la familia de receptores de FGF. El receptor FGFR1 también ha demostrado ser el portal de entrada en las células de el herpes virus. FGF también se unen a heparán-sulfatado de la superficie celular proteoglicanos con baja afinidad respecto a la de los receptores específicos. El propósito de unión de FGF a los proteoglicanos de tesis no se entiende totalmente, pero puede permitir que el factor de crecimiento siguen siendo asociados con la superficie extracelular de Las células que están destinadas a estimular en diversas condiciones.

Los receptores de FGF se expresan ampliamente en el desarrollo de hueso y varios trastornos comunes autosómica dominante de crecimiento de los huesos han sido se muestra el resultado de mutaciones en los genes FGFR. El más frecuente es la acondroplasia, ACH . ACH es caracterizada por estatura corta desproporcionada, donde los miembros son más cortos que el tronco, y macrocefalia (cabeza de tamaño excesivo). Casi todas las personas con ACH exhiben una glicina a la sustitución de arginina en el dominio transmembrana de FGFR3. Esta mutación da lugar a ligando-independiente de la activación del receptor. FGFR3 se expresa predominantemente en los condrocitos en reposo en el que se responsable de restringir la proliferación de condrocitos y la diferenciación. en ratones con inactivación de las mutaciones en FGFR3 hay una expansión de los huesos largos el crecimiento y la proliferación de zonas de cartílago lo que demuestra que el FGFR3 es necesarias para controlar la velocidad y la cantidad de crecimiento de los condrocitos

Varios otros trastornos de los huesos crecimiento identificados colectivamente como craneosinostosis síndromes se ha demostrado que el resultado de mutaciones en FGFR1, FGFR2 y FGFR3. A veces, la misma mutación puede hacer que dos o más síndromes de craneosinostosis diferentes. A cisteína la sustitución de tirosina en FGFR2 puede causar Pfeiffer o el síndrome de Crouzon. Este fenómeno indica que otros factores son probablemente responsables de los distintos fenotipos. Para información adicional sobre la craneosinostosis síndromes ver la página GeneReviews sobre estos trastornos.

Receptor Afectado	Síndrome	Fenotipos
FGFR1	Pfeiffer	primeros dígitos anchos, hipertelorismo
FGFR2	Apert	hipoplasia mitad de la cara, fusión de dígitos
FGFR2	Beare-Stevenson	hipoplasia mitad de la cara, piel arrugada
FGFR2	Crouzon	hipoplasia mitad de la cara, proptosis ocular
FGFR2	Jackson-Weiss	hipoplasia mitad de la cara, anormalidades de los pies
FGFR2	Pfeiffer	similar al de las mutaciones de FGFR1
FGFR3	Crouzon	hipoplasia mitad de la cara, acantosis nigricans, proptosis ocular
FGFR3	cráneosinostosis no-sindromática	defectos en los dedos, perdida de la audición

Factores de Transformación del Crecimiento-β (TGFs-β)

El TGF-β fue caracterizado originalmente como una proteína (secretada por una línea celular tumoral) que era capaz de inducir en cultivo, un fenotipo diferente en células no-neoplásicas. Este efecto era reversible, como se demostró por la reversión de las células a su fenotipo normal después del retiro del TGF-β. Posteriormente, muchas proteínas homólogas a TGF-β han sido identificadas. Las cuatro parientes más cercanas son TGF-β-1 (el TGF-β original) a TGF-β-5 (TGF-β-1 = TGF-β-4). Las cuatro proteínas comparten regiones extensas de semejanza en sus aminoácidos. Muchas otras proteínas, que tienen funciones biológicas distintas, tienen secuencias de aminoácidos homólogos a la familia TGF-β, particularmente la C-terminal de estas proteínas.

La familia de proteínas relacionada con las TGF-β incluye a las proteínas activina e inhibina. Existen proteínas activina A, B y AB, así como también proteínas inhibinas A y B. La sustancia inhibidora Mulleriana (MIS) es también una proteína relacionada al TGF-β-, al igual que miembros de la familia morfogenética de la proteína del hueso (BMP) de los factores reguladores del crecimiento del hueso. De hecho, la familia de TGF-β puede abarcar tanto como 100 proteínas distintas, todas con por lo menos una región de homología en la secuencia de aminoácidos.

Hay varias clases de receptores en la superficie de las células que se unen a diversos TGFs-β con diferentes afinidades. También hay diferencias específicas de subtipos de receptores que son específicas para cada célula. A diferencia de los receptores de EGF, de PDGF y de FGF, la familia de receptores de TGF-β tiene actividad intrínseca de cinasa de serina/ treonina y, por lo tanto, inducen cascadas distintas de transducción de señales.

Los TGFs-β tienen efectos proliferativos en muchos tipos de células mesenquimatosas y epiteliales. Bajo ciertas condiciones los TGFs-β tendrán efectos antiproliferativos sobre células endoteliales, macrófagos, y linfocitos T y B. Tales efectos incluyen la disminución de la secreción de inmunoglobulinas y la supresión de hematopoyesis, de biogénesis, adipo-génesis y esteroidogénesis suprarrenal. Varios miembros de la familia de TGF-β son inductores potentes de la diferenciación mesodérmica en los embriones tempranos, particularmente TGF-β y activina A.

Factores Transformación del Crecimiento-α (TGFs-α)

El TGF-α, como la forma β, primero fue identificado como sustancia secretada por ciertas células tumorales que, conjuntamente con TGF-β-1, podrían transformar reversiblemente ciertos tipos de células normales en cultivo. El TGF-α se une al receptor de EGF, así como también a su propio receptor, y es esta interacción que es probablemente responsable del efecto del factor de crecimiento. Las fuentes predominantes de TGF-α son los carcinomas, pero los macrófagos activados y los queratinocitos (y posiblemente otras células epiteliales) también secretan TGF-α. En poblaciones normales de células, el TGF-α es un factor de crecimiento potente de queratinocitos; formando un ciclo de crecimiento autócrino en virtud de la proteína que activa las mismas células que la producen.

Eritropoyetina (EPO)

La EPO es sintetizada por el riñón y es el regulador más importante de la eritropoyesis. La EPO estimula la proliferación y la diferenciación de eritrocitos no maduros; también estimula el crecimiento células progenitoras del eritroides (e.g. unidades formadora de colonias de eritrocitos) e induce la diferenciación de las unidades formadora de colonias de eritrocitos en proeritroblastos. Cuando a los pacientes que sufren de anemia debido a una insuficiencia renal se les administra EPO, el resultado es un aumento rápido y significativo en el conteo de glóbulos rojos.

Factor de Crecimiento Similar a la Insulina-1 (IGF-1)

El IGF-1 (original llamado somatomedina C) es un factor de crecimiento relacionado estructuralmente con la insulina. El IGF-1 es la proteína más importante implicada en las respuestas de las células a la hormona de crecimiento (GH): es decir, el IGF-1 se produce en respuesta a la GH y subsecuentes induce actividades celulares, particularmente de crecimiento óseo. Es la actividad del IGF-1 en respuesta a la GH que dio lugar al término somatomedina. Estudios subsecuentes han demostrado, sin embargo, que el IGF-1 tiene actividades autócrinas y del parácrinas además de las actividades endocrinas inicialmente observadas en el hueso. El receptor del IGF-1, como el receptor de la insulina, tiene actividad intrínseca de cinasa de tirosina. Debido a sus semejanzas estructurales el IGF-I puede unirse al receptor de la insulina pero lo hace con una afinidad mucho más baja que la insulina.

Factor de Crecimiento Similar a la Insulina-2 (IGF-2)

El IGF-2 se expresa casi exclusivamente en tejidos embrionarios y neonatales. Después de nacimiento, el nivel de proteína de IGF-2 perceptible cae significativamente. Por esta razón se piensa que el IGF-2 es un factor de crecimiento fetal. El receptor del IGF-2 es idéntico al receptor de la manosa-6-fosfato que es responsable de la integración de las enzimas lisosomales (que contienen residuos de manosa-6-fosfato) a los lisosomas.

Interleucina-1 (IL-1)

La IL-1 es una de las interleucinas más importantes que modifican la respuesta inmune. La función predominante de la IL-1 es incrementar la activación de las células T en respuesta al antígeno. La activación de las células T, por la IL-1, lleva a un incremento en la producción de IL-2 y del receptor de IL-2, que a su vez aumenta la activación de las células T en forma autócrina. La IL-1 también induce la expresión del interferón-γ (IFN-γ) por las células T. Este efecto de activación de las células T por la IL-1 es simulado por el TNF-α que es otro citocina secretada por los macrófagos activados. Hay 2 proteínas IL-1 distintas, llamadas IL-1α y -1β, que son homólogos en un 26% de acuerdo a su secuencia de aminoácido. Las IL-1s son secretados sobre todo por los macrófagos pero también por los neutrófilos, células endoteliales, células musculares lisas, células gliales, los astrocitos, células B y T, fibroblastos y los queratinocitos. La producción de IL-1 por estos diversos tipos de células ocurre solamente en respuesta estimulación celular. Además de sus efectos sobre las células T, la IL-1 puede inducir la proliferación en células no-linfoides.

Interleucina-2 (IL-2)

La IL-2, producida y secretada por células T activadas, es la interleucina principal responsable de la proliferación clonal de las células T. La IL-2 también ejerce efectos sobre las células B, macrófagos, y células naturales asesinas (NK). La producción de IL-2 ocurre sobre todo por acción de las células del T ayudadoras de CD4⁺. Según lo indicado arriba, la expresión de IL-2 y del receptor de IL-2 por las células T es inducida por la IL-1. De hecho, el receptor de la IL-2 no se expresa en la superficie de las células T que no están estimuladas y está presente solamente en forma transitoria en la superficie de las células T, desapareciendo en el plazo de 6-10 días luego de la presentación de antígenos. A diferencia de las células T ayudadoras, las células NK expresan constitutivamente receptores de IL-2 y secretarán TNF-α, IFN-γ y GM-CSF en respuesta a la IL-2, que luego activaran a los macrófagos.

Interleucina-6 (IL-6)

La IL-6 es producida por los macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y las células T ayudadoras activadas. La IL-6 actúa en sinergia con la IL-1 y el TNF-α en muchas respuestas inmunes, incluyendo la activación de células T. Particularmente, la IL-6 es el principal inductor de la respuesta de fase aguda en el hígado. La IL-6 también incrementa la diferenciación de células B y la producción consiguiente de inmunoglobulinas. La síntesis glucocorticoides también es incrementada por la IL-6. A diferencia de la IL-1, IL-2 y TNF-α, la IL-6 no induce la expresión de citocinas; sus efectos principales, por lo tanto, son aumentar las respuestas de células inmunes a otras citocinas.

Interleucina-8 (IL-8)

La IL-8 es un interleucina que pertenece a una familia creciente de proteínas que ejercen actividades quimoatrayentes a leucocitos y a fibroblastos. Esta familia de proteínas se llama quimocinas. La IL-8 es producida por monocitos, neutrófilos, y células NK y es quimoatrayente para los neutrófilos, basófilos y células T. Además, la IL-8 activa la degranulación de neutrófilos.

Factor de Necrosis Tumoral-α (TNF-α)

El TNF-α (también llamado caquectina), al igual que la IL-1 es una citosina importante que modifica la respuesta inmune y que es principalmente por macrófagos activados. Como la IL-1, el TNF-α induce la expresión de otros factores de crecimiento del autócrinos, aumenta sensibilidad celular a factores de crecimiento e induce vías de señalización que llevan a la proliferación celular. El TNF-α actúa en forma sinérgica con EGF y PDGF en algunos tipos de células. Como otros factores de crecimiento, el TNF-α induce la expresión de varios de proto-oncogenes nucleares así como también de varias interleucinas.

Factor de Necrosis Tumoral-β (TNF-β)

El TNF-β (también llamado linfotoxina) se caracteriza por su capacidad de matar a diversos tipos de células, así como por su capacidad de inducir la diferenciación terminal de otras células. Una respuesta de no proliferación significativa al TNF-β es una inhibición de la lipoproteína lipasa presente en la superficie de células endoteliales vasculares. El sitio predominante de la síntesis de TNF-β es el linfocito T, particularmente la clase especial de células T llamadas, linfocitos T citotóxicas (células de CTL). La inducción de la expresión de TNF-β resulta de la elevación en IL-2 así como también de la interacción del antígeno con los receptores las células T.

Interferón-γ (INF-γ)

El IFN-α, IFN-β e IFN-ω se conocen como interferones tipo I: estos son predominante responsables de las actividades antivirales de los interferones. En cambio, el IFN-γ es un tipo II o interferón inmunológico. Aunque el IFN-γ tiene actividad antiviral, es perceptiblemente menos activo en esta función que los IFNs tipo I. A diferencia de los IFNs tipo I, el IFN-γ no es inducido por infección ni por ARN de doble hebra. El IFN-γ es secretado sobre todo por las células T CD8⁺. Casi todas las células expresan receptores para el IFN-γ y responden al IFN-γ aumentando la expresión de las proteínas MHC I en la superficie celular, de tal modo que promueven la presentación de antígenos. El IFN-γ también aumenta la expresión de las proteínas MHC II incrementando más aun la capacidad de células para presentar antígenos a las células T.

Factores Estimulantes de Colonias (CSFs)

Los CSFs son citocinas que estimulan la proliferación de células madres pluripotenciales específicas de la médula ósea en adultos. El factor de crecimiento de granulocitos-CFS (G-CSF) es específico para efectos de proliferación de las células del linaje de granulocitos. El factor de crecimiento Macrófago-CFS (M-CSF) es específico para las células del linaje del macrófago. El factor granulocito-macrófago-CFS (GM-CSF) tiene efectos proliferativos en ambas clases células linfoides. La EPO es también considera una CFS así como también como factor de crecimiento, puesto que estimula la proliferación de las unidades de formación del eritrocito. La IL-3 (secretada sobre todo por las células T) también se conoce como multi-CFS, puesto que estimula las células madres para producir todas las formas de células hematopoyéticas.