G M1 gangliosidosis pertenece a una familia de trastornos identificados como enfermedades de almacenamiento lisosomal . Este trastorno es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por la acumulación lisosomal de glicoconjugados con residuos de β-galactosilo terminales. Estos glicoconjugados se acumulan en los lisosomas como consecuencia de defectos en el hidrolasa lisosomal, β-galactosidasa-1. Los principales grupos de compuestos que se ven acumulando en los pacientes con defectos en β-galactosidasa-1 son G M1 , los derivados de los gangliósidos asialo de G M1 gangliósidos G ( A1 ), sulfatos de queratano y oliogsaccharides glicoproteína derivada. G M1 gangliosidosis se hereda como un trastorno autosómico recesivo.
La β-galactosidasa-1 gen (Glb1) está situado en el cromosoma 3p21.33 que abarca 62,5 kb. Se compone de 17 exones que generan tres mRNAs empalmados alternativamente. El Glb1 importante proteína codificada es una proteína de 677 amino ácido precursor que se procesa a 654 amino ácido glicoproteína que funciona en un complejo con proteína protectora / catepsina A (PPCA) y saposina B. Ver la página esfingolípidos para una descripción de las actividades de la saposinas. La actividad de PPCA es estabilizar β-galactosidasa.
Los principales sustratos para β-galactosidasa son G M1 gangliósidos, G A1 , lactosylceramides, asialofetuina, sulfatos keratan y oligosacáridos que contienen galactosa. Además de la acción de la β-galactosidasa en el terminal galactosa β-linked otra enzima, identificado como galactosilceramidasa (galctocerebrosidase), exhibe una actividad similar, pero con preferencia de sustrato hacia galactosylceramides, galactosylsphingosines, y lactosylceramides monogalactosil diglicérido. Las deficiencias en consecuencia galactosilceramidasa en la enfermedad de Krabbe (leucodistrofia de células globosas, GLD).
Características clínicas de G M1 Gangliosidosis
G M1 gangliosidosis es una enfermedad que abarca el sistema nervioso y numerosos órganos viscerales. En los casos típicos de la enfermedad se diagnostica en la infancia temprana. Sin embargo, las manifestaciones clínicas de G M1 gangliosidosis son heterogéneos y por lo tanto la enfermedad se divide en 3 subtipos:
Infantil (tipo 1): Los signos clínicos de la enfermedad aparecen temprano en la infancia después de un período de desarrollo normal. Sin embargo, se han descrito casos en que era evidente afectación neurológica inmediatamente después del nacimiento. En la mayoría de los casos los niños exhiben detención o retraso en los hitos del desarrollo a partir de entre 3 y 6 meses de edad. Su capacidad de alimentarse se deteriora y se exhiben comportamiento succión pobre. Los signos de grave retraso psicomotor se hacen evidentes con el declive funcional en función del sistema nervioso en los próximos meses. Los niños afectados tendrán opacidad corneal y la presencia de la mancha rojo cereza en el ojo típico de la observada en la enfermedad de Tay-Sachsotra enfermedad de depósito lisosomal. Los bebés mostrarán una respuesta de sobresalto exagerada a los sonidos. Al principio de la enfermedad existe hipotonía generalizada, pero conforme avanza la enfermedad rigospasticity y convulsiones frecuentes ocurren. Dismórfico típica y displasia esquelética es evidente y progresivo. Los bebés tienen el cabello grueso espesor, un puente nasal deprimido, hipertrofia gingival, grandes orejas de implantación baja y el pelo en la frente. A medida que la enfermedad progresa el individuo afectado se convertirá vegetativo con la muerte se produce a los pocos años de la aparición de la enfermedad.
Tarde infantil / juvenil (tipo 2): La progresión de tipo 2 de la enfermedad es muy heterogéneo con la mayoría de los síntomas que se observan en el tipo 1 de la enfermedad ausente o reducido en gran medida de la gravedad. Los síntomas se observan a menudo en torno a los 3 meses de edad con deterioro progresivo que se produce entre 12 y 18 meses de edad, pero visceromegalia, dismorfismos y manchas rojo cereza normalmente no están presentes. El curso de la enfermedad de tipo 2 se produce durante un período de 1 a 5 años.
Adultos crónica (tipo 3): En la forma adulta de los síntomas de la enfermedad no son generalmente evidentes hasta por lo menos 3 años de edad, pero a menudo no hasta la segunda década. Esta forma de la enfermedad es mucho más lenta en la progresión así que ocurren durante un período de 10 a 30 año. La distonía es el principal hallazgo neurológico en la forma adulta de la enfermedad. Las alteraciones en el habla y caminar son generalmente los primeros síntomas en la mayoría de los pacientes del adulto. Algunos pacientes presentan turbidez en la córnea, sino manchas rojo cereza no están presentes.
La enfermedad de Tay-Sachs es una enfermedad autosómica recesiva que es miembro de una familia de trastornos identificados como los G M2 gangliosidosis. Los G M2 enfermedades gangliosidotic son trastornos del desarrollo psico-motoras severas causadas por la incapacidad para degradar correctamente membrana gangliósidos asociados del G M2 familia (véase la figura a continuación y la página Sphingoipids ). Debido a que las membranas celulares neuronales se enriquecen en G M2 gangliósidos, la incapacidad para degradar esta clase de resultados esfingolípidos en la muerte celular neuronal. Además de la enfermedad de Tay-Sachs la familia incluye las enfermedades de Sandhoff y las G M2 deficiencias activador .
G M2 degradación gangliósido requiere la enzima β-hexosaminidasa y el G M2 proteína activadora (codificada por el gen GM2A). Hexosaminidasa es un dímero compuesto de 2 subunidades, ya sea la subunidad α (codificada por el gen HEXA) y / o la subunidad β (codificada por el gen HEXB). Las diferentes isoformas de β-hexosaminidasa resultado de la combinación de α y β subunidades. El hexs proteína es un homodímero de αα,HexA es un heterodímero de αβ y HEXB es un homodímero de ββ. Es la α-subunidad que lleva a cabo la catálisis y sólo la forma HexA de β-hexosaminidasa puede catalizar la escisión de G M2 gangliósidos (el enlace escindido se muestra por la flecha en la figura siguiente). El activador se une primero a G M2 gangliósidos seguido de hexosaminidasa y luego se produce la digestión. La degradación de G M2 gangliósidos se lleva a cabo en los lisosomas. El fracaso para degradar estos esfingolípidos resultados en los lisosomas quedar llena de sangre llenando la célula, con el tiempo ahogando las funciones celulares normales. Debido a la deposición de los esfingolípidos anormales en los lisosomas del G M2 enfermedades gangliosidotic también se conocen como enfermedades de almacenamiento lisosomal.
Diagrama de HexA y G M2 Activador Acción sobre G M2 gangliósidos
Características clínicas de la enfermedad de Tay-Sachs
Enfermedad de Tay-Sachs resultados de defectos en el gen HEXA codifican la α-subunidad de β-hexosaminidasa. Como tal, la enfermedad de Tay-Sachs y variantes son defectuosos en la forma HexA de la enzima pero no la forma HEXB. Las deficiencias en el resultado de genes HEXB en la enfermedad de Sandhoff y deficiencias en el resultado de genes GM2A en G M2 enfermedades carenciales activador (también conocida como la variante AB de la enfermedad de Tay-Sachs.
El gen HEXA reside en el cromosoma 15q24.1 que abarca 35 kb y compuesto por 14 exones que codifican un preproproteína ácido amino 529. Al menos 92 mutaciones se han identificado en el gen HEXA que resulta en la enfermedad de Tay-Sachs. De estos 65 mutaciones producen cambios de nucleótido único, el resto son deleciones o inserciones de tamaño variable. Las mutaciones en el gen HEXA darán como resultado la síntesis defectuosa de la α-subunidad de β-hexosaminidases y por lo tanto la formación defectuosa de las formas de la enzima hexa y hexs. La no-β mutante de la subunidad todavía puede formar la isoforma HEXB de la enzima. El epónimo, la enfermedad de Tay-Sachs, se reserva para las formas infantiles de G M2 enfermedades gangliosidotic. Las formas infantiles son muy graves y los niños normalmente no sobreviven más allá de los 2 años de edad. Existen numerosas variantes mutantes de la α-subunidad que abarcan un espectro clínico de subaguda a formas crónicas de la enfermedad en la que los síntomas pueden retrasarse durante muchos años.
Los fenotipos clínicos asociados con las formas infantiles de la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Sandhoff y G M2 deficiencia de activador son en su mayor parte indistinguibles. De hecho, la discriminación inicial de la enfermedad de Sandhoff de la enfermedad de Tay-Sachs se llevó a cabo mediante el ensayo de enzima no por diferencial clínico. Los niños con la enfermedad de Tay-Sachs parecen normales al nacer. Los síntomas generalmente comienzan con debilidad motora leve en un 3 a 5 meses de edad. Los padres empiezan a notar que su hijo afligido tiene una respuesta aburrida a los estímulos externos. Otro síntoma precoz es una respuesta de sobresalto exagerada (extensión repentina de brazos y piernas) a los sonidos agudos. Por 6 a 10 meses de edad, los bebés comenzará a mostrar la regresión de motor adquirido con anterioridad y las habilidades mentales. Es la pérdida de estas actividades que normalmente incitar a los padres a buscar una opinión médica. Una pérdida progresiva de la atención visual puede conducir a una consulta oftalmológica que revelará palidez macular y la presencia del "punto rojo cereza" característica en el fondo del ojo (ver figura siguiente).
Alrededor de las 8 a 10 meses de edad los síntomas de la enfermedad de Tay-Sachs comienzan a progresar rápidamente. Los bebés son progresivamente no responde a la estimulación de los padres. La respuesta de sobresalto exagerada vuelve bastante pronunciada. Lo más aterrador para los padres es la aparición de convulsiones que inicialmente pueden ser controladas por la medicación contra las convulsiones. Sin embargo, las convulsiones se vuelven progresivamente más grave y son muy frecuentes por el final de la primera años.Psico-motoras de deterioro aumenta en el segundo año y conduce invariablemente a descerebración posturas (típico de los pacientes en estados vegetativos persistentes), dificultad para tragar y el aumento de la actividad convulsiva. En última instancia, el paciente va a progresar a un estado vegetativo no responde con la muerte resultante de bronconeumonía resultante de aspiración en conjunción con una tos deprimido.
La frecuencia de la enfermedad de Tay-Sachs es ciertas poblaciones es bastante alto. En Judios Ashkenazi la ocurrencia es tan alta como 1 en 4000 nacidos vivos. Por esta razón, a menudo se recomienda que todos los padres de esta etnia se diagnosticarán en cuanto a si son o no portadores de alelos de Tay-Sachs ya que esta frecuencia es de 1 en 30 dentro de esta población.
Introducción a G M2 Activador Deficiencia
G M2 deficiencia de activador (también llamado Tay-Sachs variante AB) es un trastorno autosómico recesivo que es un miembro de una familia de trastornos identificados como los G M2 gangliosidosis. Los G M2enfermedades gangliosidotic son trastornos del desarrollo psico-motoras severas causadas por la incapacidad para degradar correctamente membrana gangliósidos asociados del G M2 familia (véase la figura a continuación y la página Sphingoipids ). Debido a que las membranas celulares neuronales se enriquecen en G M2gangliósidos, la incapacidad para degradar esta clase de resultados esfingolípidos en la muerte celular neuronal.Además de la deficiencia de activador GM2 la familia incluye las enfermedades Sandhoff y la enfermedad de Tay-Sachs . G M2 deficiencia de activador es una enfermedad extremadamente rara, con sólo unos pocos casos en todo el mundo identificados.
G M2 degradación gangliósido requiere la enzima β-hexosaminidasa y el G M2 proteína activadora (codificada por el gen GM2A). Hexosaminidasa es un dímero compuesto de 2 subunidades, ya sea la subunidad α (codificada por el gen HEXA) y / o la subunidad β (codificada por el gen HEXB). Las diferentes isoformas de β-hexosaminidasa resultado de la combinación de α y β subunidades. El hexs proteína es un homodímero de αα,HexA es un heterodímero de αβ y HEXB es un homodímero de ββ. Es la α-subunidad que lleva a cabo la catálisis y sólo la forma HexA de β-hexosaminidasa puede catalizar la escisión de G M2 gangliósidos (el enlace escindido se muestra por la flecha en la figura siguiente). El activador se une primero a G M2 gangliósidos seguido de hexosaminidasa y luego se produce la digestión. La degradación de G M2 gangliósidos se lleva a cabo en los lisosomas. El fracaso para degradar estos esfingolípidos resultados en los lisosomas quedar llena de sangre llenando la célula, con el tiempo ahogando las funciones celulares normales. Debido a la deposición de los esfingolípidos anormales en los lisosomas del G M2 enfermedades gangliosidotic también se conocen como enfermedades de almacenamiento lisosomal.
Diagrama de HexA y G M2 Activador Acción sobre G M2 gangliósidos
Características clínicas de G M2 Activiator Deficiencia
G M2 deficiencia de activador resultados de defectos en el gen que codifica la GM2A G M2 proteína activadora del complejo enzima β-hexosaminidasa funcional. Las deficiencias en el resultado gen HEXA en la enfermedad de Tay-Sachs y deficiencias en el resultado de genes HEXB en la enfermedad de Sandhoff.
El gen GM2A reside en el cromosoma 5q33.1 que abarca 16 kb y compuesto de 4 exones que generan dos mRNAs empalmados alternativamente que codifican una proteína de 193 aminoácidos (isoforma 1) y una proteína de 186 amino ácido (isoforma 2). Las mutaciones en el gen GM2A son muy raros y sólo cuatro se han encontrado mutaciones en el gen. Todas las formas conocidas de G M2 deficiencia de activador son del tipo infantil.
Los fenotipos clínicos asociados con G M2 deficiencia de activador y las formas infantiles de la enfermedad de Tay-Sachs y la enfermedad de Sandhoff son en su mayor parte indistinguibles. Los bebés con G M2deficiencia de activador parecen normales al nacer. Los síntomas generalmente comienzan con debilidad motora leve en un 3 a 5 meses de edad. Los padres empiezan a notar que su hijo afligido tiene una respuesta aburrida a los estímulos externos. Otro síntoma precoz es una respuesta de sobresalto exagerada (extensión repentina de brazos y piernas) a los sonidos agudos. Por 6 a 10 meses de edad, los bebés comenzará a mostrar la regresión de motor adquirido con anterioridad y las habilidades mentales. Es la pérdida de estas actividades que normalmente incitar a los padres a buscar una opinión médica. Una pérdida progresiva de la atención visual puede conducir a una consulta oftalmológica que revelará palidez macular y la presencia del "punto rojo cereza" característica en el fondo del ojo (ver figura siguiente).
Alrededor de las 8 a 10 meses de edad los síntomas de G M2 deficiencia de activador comienza a progresar rápidamente. Los bebés son progresivamente no responde a la estimulación de los padres. La respuesta de sobresalto exagerada vuelve bastante pronunciada. Lo más aterrador para los padres es la aparición de convulsiones que inicialmente pueden ser controladas por la medicación contra las convulsiones. Sin embargo, las convulsiones se vuelven progresivamente más grave y son muy frecuentes por el final de la primera años.Psico-motoras de deterioro aumenta en el segundo año y conduce invariablemente a descerebración posturas (típico de los pacientes en estados vegetativos persistentes), dificultad para tragar y el aumento de la actividad convulsiva. En última instancia, el paciente va a progresar a un estado vegetativo no responde con la muerte resultante de bronconeumonía resultante de aspiración en conjunción con una tos deprimido.
Introducción a la Enfermedad de Sandhoff
Enfermedad de Sandhoff es un trastorno autosómico recesivo que es un miembro de una familia de trastornos identificados como los G M2 gangliosidosis. Los G M2 enfermedades gangliosidotic son trastornos del desarrollo psico-motoras severas causadas por la incapacidad para degradar correctamente membrana gangliósidos asociados del G M2 familia (véase la figura a continuación y la página Sphingoipids ). Debido a que las membranas celulares neuronales se enriquecen en G M2 gangliósidos, la incapacidad para degradar esta clase de resultados esfingolípidos en la muerte celular neuronal. Además de la enfermedad de Sandhoff la familia incluye la enfermedad de Tay-Sachs y las G M2 deficiencias activador .
G M2 degradación gangliósido requiere la enzima β-hexosaminidasa y el G M2 proteína activadora (codificada por el gen GM2A). Hexosaminidasa es un dímero compuesto de 2 subunidades, ya sea la subunidad α (codificada por el gen HEXA) y / o la subunidad β (codificada por el gen HEXB). Las diferentes isoformas de β-hexosaminidasa resultado de la combinación de α y β subunidades. El hexs proteína es un homodímero de αα,HexA es un heterodímero de αβ y HEXB es un homodímero de ββ. Es la α-subunidad que lleva a cabo la catálisis y sólo la forma HexA de β-hexosaminidasa puede catalizar la escisión de G M2 gangliósidos (el enlace escindido se muestra por la flecha en la figura siguiente). El activador se une primero a G M2 gangliósidos seguido de hexosaminidasa y luego se produce la digestión. La degradación de G M2 gangliósidos se lleva a cabo en los lisosomas. El fracaso para degradar estos esfingolípidos resultados en los lisosomas quedar llena de sangre llenando la célula, con el tiempo ahogando las funciones celulares normales. Debido a la deposición de los esfingolípidos anormales en los lisosomas del G M2 enfermedades gangliosidotic también se conocen como enfermedades de almacenamiento lisosomal.
Diagrama de HexA y G M2 Activador Acción sobre G M2 gangliósidos
Características clínicas de la enfermedad de Sandhoff
Enfermedad de Sandhoff resultados de defectos en el gen HEXB que codifican la β-subunidad de β-hexosamindase. Como tal, la enfermedad de Sandhoff y variantes son defectuosos tanto en las formas de la enzima hexa y HEXB. Las deficiencias en el resultado gen HEXA en la enfermedad de Tay-Sachs y las deficiencias en el resultado gen GM2A en G M2 enfermedades de deficiencia de activador (también conocida como la variante AB de la enfermedad de Tay-Sachs).
El gen HEXB reside en el cromosoma 5q13 que abarca 45 kb y compuesto por 15 exones que generan dos ARNm empalmados alternativamente. Estos mRNAs codifican isoforma 1 (556 aminoácidos preproproteína) y la isoforma 2 (331 preproproteína aminoácido) de la enzima. Al menos 26 mutaciones se han identificado en el gen HEXB resulta en la enfermedad de Sandhoff. Las mutaciones en el gen HEXB darán como resultado la síntesis defectuosa de la β-subunidad de β-hexoaminidases y por lo tanto la formación defectuosa de las formas de la enzima hexa y HEXB. Las formas infantiles de la enfermedad de Sandhoff son muy graves y los niños normalmente no sobreviven más allá de los 2 años de edad.
Los fenotipos clínicos asociados con las formas infantiles de la enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Tay-Sachs y G M2 deficiencia de activador son en su mayor parte indistinguibles. La discriminación inicial de la enfermedad de Sandhoff de la enfermedad de Tay-Sachs se llevó a cabo mediante el ensayo de enzima no por diferencial clínico. Los bebés con enfermedad de Sandhoff parecen normales al nacer. Los síntomas generalmente comienzan con debilidad motora leve en un 3 a 5 meses de edad. Los padres empiezan a notar que su hijo afligido tiene una respuesta aburrida a los estímulos externos. Otro síntoma precoz es una respuesta de sobresalto exagerada (extensión repentina de brazos y piernas) a los sonidos agudos. Por 6 a 10 meses de edad, los bebés comenzará a mostrar la regresión de motor adquirido con anterioridad y las habilidades mentales. Es la pérdida de estas actividades que normalmente incitar a los padres a buscar una opinión médica.Una pérdida progresiva de la atención visual puede conducir a una consulta oftalmológica que revelará palidez macular y la presencia del "punto rojo cereza" característica en el fondo del ojo (ver figura siguiente).
Alrededor de las 8 a 10 meses de edad los síntomas de la enfermedad de Sandhoff comienzan a progresar rápidamente. Los bebés son progresivamente no responde a la estimulación de los padres. La respuesta de sobresalto exagerada vuelve bastante pronunciada. Lo más aterrador para los padres es la aparición de convulsiones que inicialmente pueden ser controladas por la medicación contra las convulsiones. Sin embargo, las convulsiones se vuelven progresivamente más grave y son muy frecuentes por el final de la primera años.Psico-motoras de deterioro aumenta en el segundo año y conduce invariablemente a descerebración posturas (típico de los pacientes en estados vegetativos persistentes), dificultad para tragar y el aumento de la actividad convulsiva. En última instancia, el paciente va a progresar a un estado vegetativo no responde con la muerte resultante de bronconeumonía resultante de aspiración en conjunción con una tos deprimido.
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