Dipeptidil Peptidasa 4: DPP4
Dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) es un miembro de la gran familia de las proteasas (peptidasas). Hay 10 familias de la proteasa que son únicas para mayor organismos (16 familias de la proteasa pueden ser identificados en los genomas de todas las formas de vida celular). Dentro de este principal grupo de 10 familias de la proteasa, una gran cantidad de proteasas evolucionado para dar intra- y extracelulares procesos. Las serina-proteasas se agrupan en 43 familias. de la proteasa familia S9 se divide en 4 subfamilias: S9A (tipo prolil oligopeptidasa), S9B (DPP4), S9C (acylaminoacyl- peptidasa), y S9D (endopeptidasa glutamil). En los seres humanos, los miembros de la subfamilia S9B incluyen DPP4, la activación de fibroblastos proteína-alfa (FAPα), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-8 (DPP8), y la dipeptidil peptidasa- 9 (DPP9).
DPP4 también se conoce como proteína de unión adenosina deaminasa (siglas en Inglés: ADBP) o la activación de células T antígeno CD26. DPP4 es una exopeptidasa serina que cataliza la liberación de un N-terminal dipéptido siempre que el lado de último residuo es prolina, hidroxiprolina, deshidroprolina o alanina. Sólo oligopéptidos en el transde conformación son capaces de unirse a la activa sitio de DPP4. El DPP4 evolutivamente conservado se encuentra en una gama gama de diferentes organismos, incluyendo procariotas y eucariotas. Comparando las estructuras de la procariótico X-prolil dipeptidil aminopeptidasa (X-PDAP) de Lactococcus lactis y DPP4 eucariota demuestra que los residuos más implicados en los X-PDAP la actividad se conservan en el mismas posiciones y orientaciones de la DPP4, a pesar de dominios muy diferentes flanqueando el dominio catalítico organización, dímero diferente y el sustrato procesos de selectividad. Carboxipeptidasas de la subfamilia de Carolina del Sur están implicados en la señalización celular como consecuencia de su selectividad hacia pequeños péptidos. Entre la familia SC DPP4 se piensa que es responsable del tratamiento de hormonas y quimiocinas.
El gen de la DPP4 se encuentra en el cromosoma 2q23 y que abarca 70kb y compuesto por 26 exones que codifican una proteína de 766 aminoácidos. DPP4 es ampliamente expresado en varios tipos de células, particularmente en exocrino glándulas y epitelios de absorción. En los seres humanos, DPP4 encuentran en los bordes de pincel de las células epiteliales del los túbulos contorneados proximales del riñón y de la intestino delgado y grueso, así como en los leucocitos del tejido prostático, los hepatocitos del hígado, y activado en T, B y naturales las células asesinas). DPP4 es un solo paso transmembrana de tipo II integrante glicoproteína que se refiere al hecho de que su carboxi-terminal está fuera del membrana y tiene una corta extensión N-terminal citoplasmática. El monómero DPP4 se compone de un residuo de seis-largo N-terminal de la cola citoplásmica seguido por un 22-residuo-largo transmembrana α-hélice. El dominio extracelular de DPP4 se divide en un niño de ocho palas de la β-hélice (Arg54-Asn497) y una terminal de C- α / β-hidrolasa dominio (Gln508-Pro766), con la tríada catalítica (Asp708, His740, y Ser630). El dominio catalítico tiene un centro de ocho hebras α-hoja insertado por varias α-hélices.
Actividades Catalíticas de DPP4: DPP4 tiene una actividad post-prolina dipeptidil peptidasa amino, preferentemente cleaving Xaa-Pro dipéptidos (donde Xaa se refiere a cualquier aminoácido) de oligopéptidos. Hay específica Pro pocos proteasas y estos incluyen DPP4 y FAPα (las proteínas integrales de membrana tipo II), DPPII/DPP7 intracelular que se localiza en el sistema vesicular, soluble y citosólica y DPP8 DPP9 y oligopeptidasa intracelular prolil (POP). Las partes principales del dominio de unión al ligando de DPP4 se definen por subdominios llamados S1, S2 y S3. El bolsillo hidrofóbico S1 incluye catalizador residuos y es el principal determinante de la especificidad por el sustrato. la bolsillo S2 hidrófobo consta de sitios de interacción iónica. Además de su actividad peptidasa, DPP4 participa en la unión de adenosina desaminasa, la matriz de adhesión celular, la migración y la invasión de células endoteliales en las matrices colágenas, la co-estimulación durante la activación de células T, y la interacción con virus de inmunodeficiencia humana (VIH), las proteínas.
En forma monomérica de DPP4 no tiene actividad enzimática y sólo es plenamente activo como un homodímero. La regulación de la actividad se observa DPP4 a producirse a el nivel de expresión génica, la síntesis de proteínas y la selección del sustrato. Los interferones y el ácido retinoico, tanto regular al alza la expresión de genes DPP4 a través de la vía de señalización que implica el transductor de señal y activador de la transcripción alfa (STAT1α). STAT1α se une el consenso secuencias conocidas como motivos GAS (en Inglés: interferon gamma-activated sequence), para activar el CD26 promotores de genes. Traducción y probablemente la translocación de DDP4 hacia la superficie de la célula puede ser regulada por interleuquina-12 (IL-12) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα). La adenosina regula las DPP4 por la modulación de la expresión del ARNm. La respuesta de regulación a la baja a la adenosina no es mediada por a través acoplados a proteínas G receptores de adenosina, pero se produce a través de un aumento de la actividad tirosina fosfatasa de proteínas resultando en una disminución de la fosforilación de tirosina del extracelular señal-quinasa regulada 1/2 (ERK1 / 2) activadas por mitógenos la proteína quinasa (MAPK) que conduce a una alteración en DPP4 ARNm. DPP4 también ha sido implicado como una novela marcador de la inducción de hipoxia inducible factor-1α (HIF-1α).
DPP4 Sustratos: Varios péptidos han sido identificados como DPP4 sustratos. Estos sustratos incluyen neuropéptidos, quimiocinas y las hormonas incretinas. Las incretinas son define como nutriente-estimuladas hormonas gastrointestinales que mejoran la tolerancia de glucosa oral mediante la estimulación de la secreción de insulina. Las incretinas son péptido similar al glucagón-1 (siglas en Inglés: GLP-1) y la glucosa-el péptido insulinotrópico dependiente (siglas en Inglés: GIP, anteriormente conocido como péptido inhibidor gástrico).
GLP-1 se deriva por el procesamiento proteolítico de la proteína proglucagón (véase Cerebro-Intestino Interrelaciones página para más detalles). GLP-1 estimula la secreción de insulina postprandial y también se ha demostrado que estimula la proliferación e inhiben la apoptosis de las células ß pancreáticas. GLP-1 también inhibe la liberación de glucagón de las células pancreáticas alfa-, inhibe el vaciamiento gástrico y reduce la ingesta de alimentos. GIP es una hormona ácido 42-amino que estimula la secreción de insulina en presencia de glucosa. DPP4 está implicado en la degradación del GLP-1, GIP, así como el glucagón a fragmentos biológicamente inactivos. Así, la DPP4 inhibidores de actuar para evitar la inactivación de y prolongar la duración de la acción de las incretinas, que a su vez ayuda a corregir la insulina defectuosa y la secreción de glucagón que las marcas de diabetes de tipo 2 (véase más adelante).
Las quimiocinas comprenden una familia de pequeños (8-14 kDa) citocinas quimiotácticas que pueden ser divididos en sub-familias sobre la base de motivos estructurales. Su característica común es la quimiotaxis de los leucocitos y, como resultado, juegan un papel esencial en la modulación de las respuestas inmunes. El extremo amino terminal de quimiocinas interactúa con la porción extracelular de los receptores de quimioquinas que son miembros de la proteína G-receptor acoplado (siglas en Inglés: GPCR) de la familia. La eliminación de los aminoácidos N-terminales de quimiocinas significativamente altera la selectividad del receptor. Peptidasas, tales como DPP4, se sabe que regulan funcional la actividad de las quimiocinas. Debido a la expresión de DPP4 por, y la presentación en la membrana plasmática de células T activadas, células endoteliales, células epiteliales, y fibroblastos, quimiocinas tienen una alta probabilidad de interactuar con la membrana extracelular DDP4. Además, una forma soluble catalíticamente activa de DPP4 también está presente en el plasma. Quimiocinas que contienen el motivo N-terminal preferido por DPP4 podrían servir como sustratos para la enzima, sin embargo, los datos demuestran que no todas las quimiocinas que albergan el motivo son utilizados por las DPP4in vivo. Estos datos sugieren que la prolina en la posición P1 no es suficiente para dar lugar a un natural péptido que se proteolizada por la DPP4. Las funciones biológicas de células estromales derivadas de factores 1α y 1β (SDF-1α y SDF 1α, CXCL12), macrófagos derivados de quimioquinas (MDC, CCL22), el interferón-inducible de células T α-chemoatractant (ITAC, CXCL11), la proteína inflamatoria-10 (IP10, CXCL10), monocinas inducida por el interferón gamma (MIG, CXCL9), eotaxina (CCL11), la proteína quimiotáctica de granulocitos 2 (GCP2, CXCL6), y Groβ (CXCL2) han demostrado ser sustratos para modificación proteolítica por la DPP4.
El neuropéptido Y (NPY) y péptido YY (PYY) son hormonas peptídicas de la polipéptido pancreático (PP) de la familia que están involucrados en el control neuroendocrino de la alimentación en asociarse procesos. La familia PP de proteínas se unen a una familia de receptores que Se caracterizaron originalmente como receptores de NPY. Hay cuatro receptores de NPY en los seres humanos y que sean designados como Y1, Y2, Y4, y Y5. Para más detalles sobre las actividades de NPY y PYY ver el Cerebro-Intestinal Interrelaciones página. NPY y PYY son desdoblados por DPP4, DPP8 y DPP9. NPY truncada formas son especialmente activos en el receptor Y2, mientras que pierden eficacia en el receptor Y1. Desde DPP4 se encuentra principalmente en las meninges y los vasos sanguíneos, mientras que DPP8 y DPP9 se ubicuamente distribuido en el cerebro, se ha hipotetizado que el NPY se escinde a la NPY3-36 truncada en la periferia por DPP4 soluble o DPP4 unida a la membrana. Es igualmente posible que el NPY se escinde neronally por DPP8/DPP9. NPY también juega un papel importante en la diafonía neuroinmunes como evidenciado por el hecho de que también es producido por las células inmunes en respuesta a la activación y como resultado modula varias funciones inmunológicas tales como quimiotaxis, la diferenciación de células T, presentadoras de antígenos la función celular, la migración de leucocitos, neutrófilos estallido respiratorio, y la fagocitosis mediante la unión a los diferentes subtipos de receptores Y.
PYY se secreta en respuesta a factores neuronales y humorales, así como nutrientes y es una de las principales intestinal derivado de la hormona involucrada en la saciedad de señalización (la sensación de estar lleno). PYY3-36 circulando es derivado de PYY1-36 a través de DPP4-mediada por división de los residuos N-terminales. Mientras que el PYY1-36 se une a toda la Y receptores, PYY3-36 tiene una mayor afinidad por los receptores Y2. PYY 3-36 inhibe la ingesta de alimentos a través de los receptores Y2, suprime Liberación de NPY, inhibe la secreción gastrointestinal y la actividad motora, y tiene un efecto vasoconstrictor en varios lechos vasculares. Así, la alteración en la actividad de DPP4 podría haber pronunciado efectos sobre las respuestas del cerebro a la PYY.
ADA Encuadernación: La enzima adenosina deaminasa (siglas en Inglés: ADA) cataliza la desaminación irreversible de la adenosina en inosina en la vía catabólica purina. La adenosina se produce continuamente, tanto intracelular y extracelular. intracelular adenosina es generada por la desfosforilación AMP o por hidrólisis de S-adenosilhomocisteína (SAH). SAH es transportado a el espacio extracelular por determinadas bidireccionales transportistas. Hidrólisis extracelular de ATP a adenosina es catalizada por extracelular soluble en 5'-nucleotidasas. Extracelular de adenosina puede ser transportado a las células como una función de un gradiente de concentración cuando se fosforila a AMP por la adenosina quinasa o degradados a inosina por ADA. La adenosina tiene múltiples efectos fisiológicos, tanto en la central de sistema nervioso y en los tejidos periféricos, que son mediadas por del acoplados a proteínas G receptores de adenosina, identificadas como A1, A2A, A2B, y A3.
En los seres humanos, distintas isoformas de ADA han sido identificados que difieren en el peso molecular, propiedades cinéticas y distribución en los tejidos. El ubicuo zinc vinculante ADA1 es la isoforma cuya deficiencia se asocia con inmunodeficiencia combinada severa (siglas en Inglés: SCID). ADA1 puede formar un complejo 280kDa con un dímero de DPP4 o ADBP o adenosina desaminasa complejante proteína (ADCP). Cinco residuos situados dentro del dominio rico en cisteína de DPP4 humanos son necesarios para la unión a la ADA. Ada2 es la principal isoforma encuentra asociada con la actividad total de la ADA en plasma humano y es probable secretada por la activación de monocitos de sangre periférica. ADA puede ser encuentran tanto en el citosol y unido a la membrana (ecto-ADA) a través de dos tipos de proteínas de anclaje, DPP4/CD26 o la proteína G acoplada receptores de adenosina. La evidencia indica que la ADA co-localización con los receptores de adenosina en dendrítica las células presentadoras de antígeno [maestros presentadoras de antígeno-células, (siglas en Inglés: APC) del sistema inmune] e interactúa con DPP4/CD26 que se expresa en los linfocitos. En esta capacidad ADA funciona como una señal coestimuladora que potencia la activación de células T e induce la producción de las células T-helper (Th1) citoquinas pro-inflamatorias.
CD26 CD26 Estimuladoras de Funciones: DPP4/CD26 es una no linaje antígeno específico, aunque se upregulated tras la activación de células T. CD26 ha sido sugerido para regular CD4+ T-maduración de las células y la migración, secreción de citoquinas, la producción de anticuerpos, y la inmunoglobulina isotipo de conmutación de células B. Sin embargo, la precisión papel de CD26 en las células T y otras células inmunes, así como el vía de señalización precisa involucrados aún no han sido aclaradas. además de la unión a la ADA, DPP4/CD26 interactúa con varias moléculas que participan en las células T función, tales como manosa factor de crecimiento II 6-phosphate/insulin-like receptor (M6P/IGFIIR), CD45RO, y la caveolina-1. Caveolina-1 es una membrana integral proteínas, enriquecidas en las balsas de lípidos, que se expresa en endotelial células, los macrófagos, adipocitos y células musculares lisas. La interacción entre CD26 y la caveolina-1 da como resultado la contratación de CARMA1 (caspase recruitment domain-containing membrane-associated guanylate kinase protein-1) a APC. CARMA1 (también conocido como dominio de reclutamiento de caspasa 11, CARD11), es un CARD contiene membrane-associated guanylate kinase (MAGUK) familia de proteínas que es un regulador central de NFκB activación de los linfocitos. CD26 dimerización es necesaria para su actividad catalítica DPP4 así como su capacidad para unirse CARMA1. La inhibición de la actividad DPP4 por los inhibidores sintéticos, tales como los utilizados para tratar la diabetes de tipo 2, los resultados en la supresión de proliferación de células T in vitro y una disminución en la producción de anticuerpos in vivo.
Los Inhibidores DPP4 en el Tratamiento de la Diabetes tipo 2: Los dipéptidos N-terminales de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP son rápidamente escindido por la DPP4. Dado que la degradación de GLP-1 resultados en un inactivo péptido insulinotrópico, se han desarrollado estrategias para evitar esta inactivación rápida para uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2. estas estrategias implican el uso de cualquiera de DPP4 resistentes a análogos sintéticos de GLP-1 (GLP-1 denominado miméticos) o inhibidores de la DPP4.
Usando sintéticos inhibidores DPP4 requiere un alto grado de selectividad con el fin de lograr un perfil de seguridad óptimo. Los primeros estudios preclínicos en la diabetes experimental demostró toxicidad (por ejemplo, anemia, trombocitopenia, esplenomegalia, linfadenopatía, histiocitosis pulmonar, la mortalidad con múltiple patología de órganos, toxicidad del sistema nervioso central y gastrointestinales) que se atribuyeron probable que la inhibición de las peptidasas estrechamente relacionados DPP8 / 9. Los inhibidores selectivos de DPP4 no se muestran para comprometer la función inmune, tal como se evaluó utilizando in vitro de los ensayos de células T activación. A partir de estos resultados se concluyó que la actividad proteolítica DPP4/CD26 no es necesaria para la función coestimuladora.
La eficacia y seguridad de la segunda generación de inhibidores selectivos DPP4 en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 se ha establecido. La DPP4 orales inhibidores de la sitagliptina (comercializada como Januvia®) y vildagliptina (comercializado como Glavus®) han demostrado reducir HbA1c por aproximadamente 0,6-0,7% En general, estos fármacos son bien tolerados y no dar lugar a hipoglucemia grave. Sin embargo, por cualquier causa infecciones Se demostró que se incrementó significativamente después del tratamiento con sitagliptina, si bien no llegó a vildagliptina estadística siguiente significado terapia. Dolor de cabeza se informó con frecuencia, especialmente después de vildagliptina terapia. Aunque estos fármacos tienen aparentes buenos perfiles de seguridad y han sido aprobados para uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2 es todavía importante considerar el hecho de que las actividades detalladas de DPP4/CD26 tienen No se ha establecido. Es posible que otros mecanismos de los efectos sobre la incretina la actividad puede ser la base de los efectos beneficiosos de la inhibición de la DPP4 en la diabetes tipo 2. Además, el impacto clínico de DPP4 compuestos inhibidores pueden diferir sustancialmente de que de la DPP4-resistentes de GLP-1 miméticos. Incluso específicos inhibidores DPP4 tienen un potencial efectos secundarios (gastrointestinales, cardiovasculares infecciosa, eventos inflamatorios y alérgicos) debido a su prolongación la acción de una serie de neuropéptidos y quimiocinas como así como a sus funciones no enzimáticas.
En conclusión, la evaluación a largo plazo de la relación beneficio-riesgo En ensayos clínicos controlados todavía se requiere antes de su uso generalizado de los inhibidores DPP4 se justifica plenamente para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
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