Diabetes: tipo 1 y tipo 2

Diabetes Mellitus Insulina-Dependiente (IDDM) Tipo 1

Etiología de la Diabetes Tipo 1

La diabetes tipo 1 se debe a una reacción autoinmune contra los antígenos de los islotes del páncreas. La diabetes mellitus insulina-dependiente (IDDM) está también asociada con otros procesos autoinmunes endócrinos (por ejemplo, enfermedad de Addison. Adicionalmente, la prevalencia de enfermedades autoinmunes es mayor en los familiares de los pacientes con IDDM.

Tipos de Anticuerpos

1. anticuerpos citoplásmicos de los islotes: Los principales anticuerpos que se encuentran en 90% de los casos de diabetes tipo 1 son dirigidos contra las proteínas citoplasmáticas de los islotes del páncreas (se denominan ICCA, "islet cell cytoplasmic antibodies"). En los pacientes no diabéticos la frecuencia de los ICCA se encuentra solamente entre 0.5% y 4%. La presencia de ICCA predice en forma exacta el desarrollo futuro de la diabetes mellitus insulina dependiente. Los ICCA no son específicos para las células β del páncreas y pueden reconocer antígenos en otros tipos de células en los islotes. Sin embargo, se observa que la reacción autoinmune es específicamente dirigida a la destrucción de las células β y por ende, los anticuerpos tienen un papel principal en la destrucción de los islotes pancreáticos. Es posible también que la producción de anticuerpos contra los islotes resulte de la destrucción de las células β. Los niveles de los ICCA tienden a decaer a medida que pasa el tiempo, independientemente de que si su presencia es la consecuencia o simplemente un efecto de la destrucción de los islotes.

2. anticuerpos contra la superficie de los islotes: Los autoanticuerpos contra los antígenos de superficie de las células (ICSA) se encuentran hasta en un 80% de los pacientes con diabetes tipo 1. Al igual que los niveles de ICCA, los niveles de ICSA también decaen con el tiempo. Algunos pacientes con diabetes tipo 2 han sido identificados como ICSA positivos.

3. blancos antigénicos específicos de los islotes: Anticuerpos contra la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD) han sido identificados en más del 80% de los pacientes diagnosticados con diabetes mellitus insulina dependiente (IDDM). Al igual que los ICCA, los niveles de anticuerpos contra GAD decaen con el tiempo en la diabetes tipo 1. Hay dos genes GAD en los seres humanos identificados como GAD1 y GAD2. Las isoformas GAD producidos por estos dos genes se identifican como GAD₆₇ (GAD1 gen: GAD67) y GAD₆₅ (gen GAD2: GAD65) que es un reflejo de sus pesos moleculares. Tanto el GAD1 y los genes son GAD2 expresa en el cerebro y GAD2 expresión también se produce en el páncreas. La presencia de anticuerpos anti-GAD (ambos anti-GAD65 y anti-GAD67) es un fuerte predictor del futuro desarrollo de IDDM en poblaciones de alto riesgo. Anticuerpos anti-insulina (IAA) han sido identificados en pacientes con IDDM y en sus parientes que también corren el riesgo de desarrollar IDDM. En la diabetes tipo 1, los IAA pueden ser detectados aún antes de que los pacientes reciban terapia con insulina. En 40% de los niños con IDDM los IAA pueden ser detectados.

Fisiopatología de la Diabetes Tipo 1

La destrucción de las células β del páncreas por un proceso autoinmune ha resultado en una deficiencia en la secreción de insulina. Esta deficiencia de insulina es la causa de los trastornos metabólicos asociados con la IDDM. Además de la falta de la secreción de insulina, la función de las células α del páncreas también es anormal. En los pacientes con IDDM existe una secreción excesiva de glucagón. Normalmente, la hiperglicemia es lo que resulta en una disminución en la secreción de glucagón. Sin embargo, en pacientes con IDDM la secreción de glucagón no es suprimida por la hiperglicemia. Los niveles elevados de glucagón empeoran los trastornos metabólicos ya existentes debidos a la deficiencia de insulina (ver abajo). El trastorno metabólico más obvio es la aparición de la cetoacidosis diabética en pacientes con IDDM que no han recibido insulina. Si se administra somatostatina con el fin de inhibir la secreción de glucagón, también se suprimen los niveles de glucosa y cuerpos cetónicos. Uno de los problemas de los pacientes con diabetes es la incapacidad de secretar glucagón en respuesta a un estado hipoglicémico. Lo cual puede resultar en una hipoglicemia fatal cuando se administra insulina a estos pacientes.

Aunque la deficiencia de insulina es el defecto primario en la IDDM no controlada también existe la incapacidad de otros tejidos de responder a la administración de insulina. La incapacidad de responder a la insulina por parte de estos tejidos se debe a varios mecanismos bioquímicos. La deficiencia de la insulina resulta en un incremento en los niveles de ácidos grasos libres en la sangre ya que los tejidos adiposos sufren lipólisis de manera incontrolada. Los ácidos grasos libres suprimen el metabolismo de la glucosa en los tejidos periféricos, tales como el músculo esquelético. Esto dificulta la acción de la insulina en estos tejidos, por ejemplo, la promoción de la utilización de glucosa. Adicionalmente, la deficiencia de insulina baja la expresión de varios genes necesarios para el reconocimiento de insulina en los tejidos como la glucocinasa en el hígado y el GLUT 4 un tipo de transportador de glucosa en el tejido adiposo. Los trastornos metabólicos más graves que se dan como resultado de la deficiencia de insulina en pacientes con IDDM son la incapacidad de metabolizar glucosa, lípidos y proteínas.

Metabolismo de la Glucosa: La falta de control de IDDM lleva a un incremento en la liberación de la glucosa por parte del hígado. Primeramente, se utiliza el glucógeno almacenado en el hígado y luego se realizagluconeogénesis para producir glucosa. La deficiencia de insulina también inhibe el uso de la glucosa por parte de los tejidos no-hepáticos, particularmente el tejido adiposo y el músculo esquelético ya que la insulina es la que promueve el ingreso de glucosa a esos tejidos. Esto se debe a que la insulina promueve el movimiento de proteínas transportadoras de glucosa hacia la membrana plasmática en estos tejidos. La disminución del ingreso de glucosa a los tejidos lleva a una reducción del metabolismo de glucosa. Además, la insulina también regula el nivel de glucocinasa hepática. Por lo tanto, una disminución de la fosforilación de glucosa en los hepatocitos resulta en un incremento en la salida de glucosa a la sangre. Existen otras enzimas que forman parte del metabolismo anabólico de la glucosa que son afectadas por la insulina (principalmente a través de modificaciones covalentes). La combinación de un incremento en la producción de glucosa hepática y una disminución de su metabolismo en tejidos periféricos, conlleva a un incremento de los niveles de glucosa en la sangre. La glucosuria resulta cuando la capacidad de los riñones de absorber la glucosa ha alcanzado su límite. La glucosa es una partícula osmoticamente activa y por lo tanto un incremento en la pérdida renal de ella es acompañado por una pérdida de agua y electrolitos, lo cual se denomina poliuria. La pérdida de agua (y de volumen en general) resulta en la activación del mecanismo de la sed (polidipsia). Debido a la glucosuria y el catabolismo de los tejidos se da un balance calórico negativo lo cual resulta en un incremento en apetito e ingesta de comida (polifagia).

Metabolismo de Lípidos: Uno de los papeles más importantes de la insulina es promover el almacenamiento de energía luego de haber ingerido una comida. Este almacenamiento de comida se da a través del glucógeno en los hepatocitos y en el músculo esquelético. Adicionalmente, la insulina estimula a los hepatocitos para que sinteticen triglicéridos y estimula al tejido adiposo para que los almacene. La insulina no solo promueve el almacenamiento de triglicéridos sino que también inhibe la lipólisis. En un paciente con IDDM no controlada existe una rápida movilización de triglicéridos lo cual incrementa los niveles de ácidos grasos libres sanguíneos. Los ácidos grasos libres son tomados por varios tejidos incluyendo el hígado (pero no el cerebro) y son metabolizados para proveer energía.

Normalmente, los niveles de malonil-CoA son altos en la presencia de insulina. Estos niveles altos de malonil-CoA inhiben a la carnitina palmitoiltransferasa I, la enzima requerida para el transporte de ácidos grasos a la mitocondria donde son oxidados con el fin de producir energía. Por ende, en la ausencia de insulina, los niveles de malonil-CoA caen y el transporte de ácidos grasos a la mitocondria incrementa. La oxidación de ácidos grasos en la mitocondria genera acetil-CoA la cual puede ser oxidada nuevamente en el ciclo del TCA. Sin embargo, en los hepatocitos, la mayoría del acetil-CoA no es oxidado por el ciclo de Krebs sino más bien es metabolizado a cuerpos cetónicos, acetoacetato y ácido-β-hidroxybutírico. Estos cuerpos cetónicos salen del hígado y son utilizados por el cerebro, corazón y músculo esquelético para producir energía. En la IDDM, además de una baja utilización de glucosa, existe una alta cantidad de ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos lo cual empeora la hiperglicemia ya existente. La producción excesiva de cuerpos cetónicos conlleva a la cetoacidosis la cual se puede distinguir fácilmente a través del aliento de los pacientes con diabetes. El acetoacetato es descompuesto a acetona, una sustancia altamente volátil que cuando en los pulmones produce este olor tan fácilmente distinguible en el aliento de los pacientes con diabetes.

Normalmente, los triglicéridos plasmáticos son sustrato de la lipoproteína lipasa (LPL), una enzima en la superficie de las células endoteliales de los vasos sanguíneos. En particular, la actividad de la LPL permite que los ácidos grasos sean tomados de los triglicéridos circulantes para ser almacenados en los adipositos. La actividad de la LPL requiere insulina y cuando ésta no está presente sucede como resultado una hipertrigliceridemia.

Metabolismo de Proteínas: La insulina regula la síntesis de muchos genes, ya sea positiva o negativamente lo cual afecta al metabolismo en general. La insulina tiene un efecto global en el metabolismo proteico, incrementando la tasa de síntesis proteica y disminuyendo la taza de degradación proteica. Por ende, una deficiencia de insulina puede llevar a un incremento en el catabolismo de las proteínas. El incremento en la tasa de proteólisis resulta en concentraciones elevadas de aminoácidos en la sangre. Estos aminoácidos sirven como precursores de la gluconeogénesis hepática y renal. En el hígado, un incremento en la gluconeogénesis contribuye aun más a la hiperglicemia que se observa en la IDDM.