Genética de la Diabetes Tipo 1
La mayoría de los loci genéticos asociados con el desarrollo de tipo 1 la diabetes (DT1) mapa para el antígeno leucocitario humano (HLA) clase II proteínas que están codificadas por los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) que se encuentra en el cromosoma 6p21. La figura siguiente diagramas de una visión simplificada del grupo de MHC que se extiende por 3,5 megabases del cromosoma 6 y abarca más de 200 genes dividido en tres subregiones denomina clase I, clase II y clase III
Visión simplificada de los genes MHC de racimo. La clase que los genes codifican las cadenas α péptido, que se asocian con la microglobulina β2 para formar la clase I moléculas. Moléculas de clase I se expresan en la la superficie de todas las células nucleadas en el que están involucrados en la restricción de la actividad citotóxica de las células T. La clase II (HLA-D) loci se subdividen en al menos un A y un gen B que codifican las cadenas α y β péptido, respectivamente. La clase de proteínas II se combinan para formar moléculas heterodimérica que se expresan en las células presentadoras de antígeno, Las células B y células T activadas. El HLA-DP, HLA-DQ, y las moléculas HLA-DR están involucradas en la activación de células T cooperadoras. Hay nueve genes B en el grupo identificado como DR–DRB1 DRB9. Hay cinco diferentes haplotipos DR en los seres humanos identificados como DR1 (compuesto por los DRB1, DRB6 y DRB9 genes), DR51 (compuesto por el DRB1, DRB6, DRB5, y los genes DRB9), DR52 (compuesto por los genes DRB1, DRB2, DRB3, y DRB9), DR8 (compuesto por los DRB1 y DRB9 genes) y DR53 (compuesto por el DRB1, DRB7, DRB8, DRB4 y DRB9 genes). La actual nomenclatura MHC organiza las secuencias DR en diferentes grupos de alelos. secuencias DRB1 están organizados en 13 grupos de alelos diferentes que a través de los análisis filogenéticos grupo dentro de los cinco haplotipos descritos anteriormente. Estos grupos de alelos se indican: *01 y *10 (el grupo DR1), *08 (el grupo DR8), *15 y *16 (el grupo DR51) *03, *11, *12, *13 y *14 (el grupo DR52), y *04, *07 y *09 (el grupo DR53). El segundo expresado loci DRB (DRB3, DRB4 y DRB5) muestra limitada polimorfismos en el genoma humano. Los genes de clase III codifican una serie de moléculas con una variedad de funciones, incluidos los componentes del complemento, factor de necrosis tumoral (TNF) y la proteína de choque térmico, la Hsp70.
Esto no quiere decir que todas las asociaciones genéticas en DT1 se deben a mutaciones en los genes HLA en más de 40 loci adicionales susceptibilidad DT1 se han identificados que no son los genes HLA. Los genes más frecuentemente observadas no HLA asociadas con DT1 son la insulina (INS), la proteína tirosina fosfatasa, no de los receptores tipo 22 (PTPN22), proteína citotóxica de los linfocitos T-asociados 4 (CTLA4), la interleucina-2 alfa del receptor (IL2RA), y el interferón-inducida con helicasa dominio C 1 (IFIH1) los genes. El gen INS está en el cromosoma 11p15.5, el gen PTPN22 se encuentra en el cromosoma 1p13, el gen CTLA4 se encuentra en el cromosoma 2q33, el IL2RA gen está en el cromosoma 10p15.1, y el gen IFIH1 está en el cromosoma 2q24.
Los polimorfismos en el gen INS cuenta de aproximadamente el 10% de los recursos genéticos susceptibilidad a la DT1. Todos los polimorfismos del gen INS residen fuera de la región codificante del gen que indica que la susceptibilidad a DT1 se relaciona con modulación de la expresión del gen INS. El gen codifica una proteína PTPN22 identificado como la fosfatasa linfoide específico (LYP) que participa en el prevención de la activación espontánea de células T. Uno de los polimorfismos en el Gen PTPN22 que está asociado con la susceptibilidad de DT1 también se asocia con otras enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES), Graves enfermedad, y la artritis reumatoide (AR). La proteína codificada por el gen CTLA4 es también participa en la regulación de la activación de células T y los polimorfismos como en el Gen PTPN22, los polimorfismos en CTLA4 se asocian con otras autoinmunes trastornos como la enfermedad de Addison y la enfermedad de Graves.
La población de mayor riesgo para el desarrollo de DT1 son los niños nacidos con el alelo HLA serotipo DR3/4–DQ8 que representa casi el 50% de todos los niños que desarrollar anticuerpos contra las células de los islotes pancreáticos y, por tanto desarrollar DT1 por el 5 años de edad. Alelos HLA DR serotipo son moléculas que reconocen gen DR diferentes los productos. El serotipo DR3 reconoce el DRB1*03 productos de los genes y el DR4 serotipo reconoce el DRB1*04 productos de los genes. Los niños con el alto riesgo de alelos HLA DR3/4–DRQ o DR4/DR4 y que tienen un historial familiar de DT1 tener un casi 1 de cada 5 probabilidades de desarrollar islotes autoanticuerpos de células resultantes de DT1. Estos mismos niños nacidos en una familia sin antecedentes de DT1 todavía tienen un 1 en 20 probabilidades de desarrollar DT1. Debe señalar que, aunque existen estas asociaciones fuertes genética para DT1 más del 85% de todos los niños que desarrollan la enfermedad no tienen antecedentes familiares asociadas con DT1. Las moléculas HLA de clase II que están asociados con aumento del riesgo de DT1 se ha demostrado que los péptidos se unen derivados de la autoantígenos determinadas en la actualidad se describe anteriormente y presentar estos péptidos a CD4+células T CD8+, que a continuación, activar células T citotóxicas que resulta en la muerte de células de los islotes β.
Diabetes Mellitus No-Insulina Dependiente (NIDDM): Tipo 2
Etiología de la Diabetes Tipo 2
La diabetes tipo 2 se caracteriza por no necesitar insulina para prevenir la cetoacidosis. La diabetes tipo 2 se refiere a la forma común de la diabetes tipo 2 idiopática. Aunque la diabetes tipo 2 no es una enfermedad autoinmune existe una carga genética importante asociada a su desarrollo, sin embargo esos genes de susceptibilidad que predisponen al desarrollo de la diabetes tipo 2 todavía no han sido identificados en la mayoría de pacientes. Esto se debe a la heterogeneidad de los genes responsables de la susceptibilidad de desarrollar diabetes tipo 2. La obesidad es el factor de mayor riesgo que predispone a alguien a presentar diabetes tipo 2. Ciertos estudios genéticos en ratones y ratas han demostrado una relación entre los genes responsables de la obesidad y aquellos que pueden causar diabetes mellitus.
Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2
A diferencia de los pacientes con diabetes tipo 1, aquellos con diabetes tipo 2 tienen niveles circulantes de insulina detectables en la sangre. En base a la prueba de tolerancia oral a la glucosa, los elementos esenciales de la diabetes tipo 2 pueden ser divididos en 4 grupos: aquellos con tolerancia normal a la glucosa, diabetes química (tolerancia disminuida a la glucosa), diabetes con hiperglicemia mínima durante el ayuno (glucosa plasmática en ayunas <140 ayunas="" con="" diabetes="" dl="" en="" glucosa="" hiperglicemia="" mellitus="" mg="" obvia="" plasm="" tica="" y="">140 mg/dL). En los pacientes con los niveles más altos de insulina plasmática (el grupo perteneciente a la tolerancia disminuida de glucosa) también se observaron niveles elevados de glucosa plasmática lo cual indica que estos individuos son resistentes a la acción de la insulina. En la progresión desde una tolerancia disminuida a la glucosa hasta el diagnóstico de diabetes tipo 2 se evidencia una disminución en los niveles de insulina lo cual es indicativo que los pacientes con diabetes tipo 2 secretan menos insulina.
Se han realizado estudios que han demostrado que la resistencia a la insulina y la deficiencia a la insulina son características comunes en los pacientes con diabetes tipo 2. Muchos expertos han concluido que la resistencia a la insulina es la causa primaria de diabetes tipo 2, sin embargo, existen otros que mantienen que la deficiencia de insulina es la causa primaria de esta enfermedad ya que sólo una resistencia mínima a la insulina no es suficiente para causar diabetes tipo 2. Como se indica anteriormente, la mayoría de pacientes con diabetes tipo 2 presentan ambos defectos.
Las principales complicaciones clínicas de la diabetes tipo 2 son el resultado de la persistencia hiperglucemia, que implica numerosas consecuencias fisiopatológicas. Como el se eleva el nivel de glucosa en la sangre la sangre se vuelve más viscoso que hace circulación de la sangre en los pequeños capilares difícil. La reducción de práctica se traduce en complicaciones vasculares progresiva para diabéticos retinopatía (denominado ceguera diabética), neuropatía periférica (resultante de entumecimiento en las extremidades y hormigueo en dedos de manos y pies), la mala cicatrización de la heridapoor, y la disfunción eréctil. Además de estas principales complicaciones clínicas, el cuerpo reacciona aumentando el nivel de glucosa excreción de los riñones conduce a la micción frecuente que se llama poliuria. Dado que la glucosa es excreta es concomitante pérdida de agua para mantener normales de osmolaridad la orina. El agua conduce a la pérdida excesiva sed llamado polidipsia.
Medición de la HbA1c Niveles
El desarrollo de la inducción de hipoglicemia drogas es el principal foco de acción farmacológica terapias de la diabetes tipo 2. Evaluación de la eficacia terapéutica en el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 se logra con la rutina medición de los niveles circulantes de hemoglobina glicosilada, designado como el nivel de HbA1c, designada a menudo como se acaba de A1C. HbA1 es la principal forma de la hemoglobina de adultos en la sangre y la "c" se refiere a la forma glicosilada de la proteína. Desde que la hemoglobina está presente en los glóbulos rojos, y estas células tienen una vida limitada lapso de 120 días en la circulación, la medición de la HbA1c los niveles es un relativamente exacta medida de la cantidad de glucosa en la sangre y la duración de tiempo que el nivel ha sido elevado. Los valores típicos de HbA1c de medición (mediante el control anterior estándar para la diabetes y sus complicaciones, las unidades de DCCT %) se muestran en la siguiente tabla. A partir de 2011 una nueva norma internacional (Federación Internacional de Química Clínica, unidades IFCC) para la medición de la HbA1c niveles se utilizarán. Esta nueva norma equipara la mmol de HbA1c por mol de la hemoglobina total medido, Hb (mmol / mol). El método para calcular la relación entre estas dos mediciones valores es utilizar la siguiente fórmula:
IFCC-HbA1c (mmol/mol) = [DCCT-HbA1c (%) - 2.15] × 10.929.
Para el cálculo de la glucosa media estimada (GAE), el nivel en la sangre con el DCCT (%) Los valores se podría utilizar la siguiente fórmula:
eAG(mg/dl) = 28.7 × A1C − 46.7 (para el nivel de glucosa en el uso mM: eAG(mM) = 1.59 × A1C − 2.59
Con el nuevo estándar IFCC el objetivo gama de HbA1c para los niveles saludables es 48–59mmol/mol.
| HbA1c | HbA1c/Hb mmol/mol | eAG (mg/dl) | eAG (mM) |
| 4% | 20 | 68 | 3.8 |
| 5% | 31 | 97 | 5.4 |
| 6% | 42 | 125 | 7 |
| 7% | 53 | 154 | 8.5 |
| 8% | 64 | 183 | 10 |
| 9% | 75 | 212 | 11.7 |
| 10% | 86 | 240 | 13.3 |
| 11% | 97 | 270 | 15 |
| 12% | 108 | 298 | 16.5 |
| 13% | 119 | 326 | 18 |
| 14% | 130 | 355 | 19.7 |
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