ADAPTACIONES CELULARES DEL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIÓN
Son el grupo de respuestas que las células tienen ante las demandas fisiológicas, les permiten mantener la homeostasis. Es un estado intermedio entre una célula normal y una célula con lesión celular. Pueden llegar a estados alterados y estables, pero si se sobrepasa la capacidad de adaptación habrá una lesión celular, reversible en caso de que la célula tenga la capacidad e recuperarse, o irreversible si la lleva a la muerte (necrosis o apoptosis).
HIPERPLASIA
La hiperplasia representa un incremento en el número de células de un órgano o tejido, que se puede por tantoacompañar de un aumento del volumen. Aunque la hiperplasia y la hipertrofia son dos procesos diferentes, es frecuente que aparezcan juntos y también es probable que puedan iniciarse a través de los mismos mecanismos. El crecimiento del útero inducido por los estrógenos implica tanto un incremento en el número de células como un aumento de tamaño del músculo liso y el epitelio. La hipertrofia no implica división celular, pero la hiperplasia tiene lugar si la población celular tiene capacidad para sintetizar ADN, lo que les permite la división mitótica. La hiperplasia puede ser fisiológica o patológica.
a. HIPERPLASIA FISIOLÓGICA
La hiperplasia fisiológica se puede clasificar en: 1) hiperplasia hormonal', cuyo mejor ejemplo puede ser la proliferación del epitelio glandular de la mama femenina durante la pubertad y el embarazo, así como la hiperplasia fisiológica que se produce en el útero grávido, y 2) hiperplasia com'pensadora, por ejemplo, la que se produce cuando se extirpa quirúrgicamente una parte del hígado (hepatectomía parcial).
Mecanismos de la hiperplasia: lecciones aprendidas de la regeneración hepática. En el hígado maduro normal, solo el 0.5 al 1 % de las células presenta replicación del ADN. Tras una hepatectomía parcial, todas las poblaciones celulares maduras que constituyen el órgano intacto proliferan para reconstruir el tejido hepático eliminado. El incremento en el número de células que sintetizan ADN se inicia a las 12 horas de la hepatectomía y alcanza su nivel máximo entre 1 y 2 días después, momento en el que aproximadamente el 10 % de todas las células puede estar implicado en la síntesis de ADN. Existen suficientes pruebas de que la proliferación celular en este contexto depende de la acción de factores de crecimiento como El factor de crecimiento hepatocitario (HGF), Citocinas: interleucina-6 y el factor de crecimiento tumoral-α (TGF-α) son componentes importantes en la regeneración; mientas que el factor de crecimiento tumoral β (TGF-β) detiene la división celular.
b. HIPERPLASIA PATOLÓGICA
La mayor parte de las formas de hiperplasia patológica representan cambios de estimulación hormonal excesiva o cambios en la homeostasis entre los factores de crecimiento y factores inhibitorios. Un ejemplo de hiperplasia inducida por estimulación hormonal es la hiperplasia del endometrio. Tras un período menstrual normal, se produce una fase rápida de actividad proliferativa. Como es bien sabido, esta proliferación esta potenciada por las hormonas hipofisiarias y por los estrógenos de origen ovárico. Su interrupción se debe al incremento en los niveles de progesterona. Sin embargo, en algunos casos se altera el equilibrio entre los estrógenos y
la progesterona. Este desequilibrio da lugar a un incremento absoluto o relativo en la cantidad de estrógenos o de ambas hormonas con la consiguiente hiperplasia de las glándulas endometriales.
La hiperplasia es también una respuesta importante de las células del tejido conjuntivo en la curación de heridas, en la que los fibroblastos proliferantes y los vasos sanguíneos ayudan a la reparación.
HIPERTROFIA
La hipertrofia pace referencia a un aumento del tamaño de las células y, con dicho cambio, a un aumento del tamaño del órgano. Así pues, el órgano hipertrofiado no posee células nuevas, sino células más grandes. El mayor tamaño de las células no se debe a tumefacción o hinchazón celular, sino a la síntesis de más componentes estructurales.
'La hipertrofia puede 'ser fisiológica o patológica y está provocada por una mayor demanda funcional o por una estimulación hormonal especifica. El crecimiento fisiológico masivo del útero durante el embarazo es un buen ejemplo de hipertrofia acompañada de hiperplasia. La hipertrofia celular es estimulada por las hormonas estrogénicas a través de los receptores estrogénicos del músculo liso, los cuales permiten que las hormonas interactúen con el ADN nuclear, que finalmente conduce a un aumento de la síntesis de proteínas del músculo liso y del tamaño celular. De la misma forma la prolactina y los estrógenos causan hipertrofia de las mamas durante la lactancia. Estos son ejemplos de hipertrofia fisiológica secundaria a estimulación hormonal. Es un ejemplo de hipertrofia patológica el crecimiento de las células cardiacas en un corazón insuficiente, como consecuencia de un mayor gasto cardiaco.
ATROFIA
La disminución en el tamaño de la célula por una pérdida de sustancias celulares se conoce coma atrofia. Representa una forma de respuesta adaptativa. Cuando se afecta
un número suficiente de células, todo el tejido u órgano disminuye de tamaño o se atrofia. La atrofia puede ser fisiológica o patoló'gica'. La atrofia fisiológica es frecuente durante las fases iniciales del desarrollo. Algunas estructuras embrionarias, como la notocorda o el conducto tirogloso, sufren atrofia durante el desarrollo fetal. El útero disminuye de tamaño al poco tiempo del parto, en lo que constituye una forma de atrofia fisiológica. La atrofia patológica depende de la causa básica y puede ser localizada o generalizada. Las causas más frecuentes de atrofia son las siguientes:
a. Disminución de la cantidad de trabajo (atrofia par falta de utilización): cuando se produce la fractura de un hueso en un miembro y se inmoviliza este con una escayola o cuando el paciente requiere reposo completo en cama, el músculo esquelético se atrofia rápidamente. La rápida disminución inicial del tamaño celular es reversible cuando se vuelve a reanudar la actividad física.
b. Perdida de inervación (atrofia por denervación): la función normal del músculo esquelético depende de su inervación. La lesión de los nervios conduce rápidamente a una atrofia de las fibras musculares inervadas por los mismos.
c. Disminución del aporte sanguíneo: Ia disminución del aporte sanguíneo (isquemia) a un tejido debido a enfermedad arterial oclusiva da lugar a la atrofia de ese tejido a causa de la pérdida progresiva de células del mismo. En los adultos mayores, el cerebro sufre una atrofia progresiva, debido posiblemente a que la aterosclerosis disminuye su aporte vascular.
d. Nutrición insuficiente: la malnutrición proteico-calórica intensa (marasmo) da lugar a la utilización del musculo esquelético como fuente de energía, después del agotamiento de otras reservas energéticas como los depósitos de grasa. Este proceso conduce a una importante pérdida de la masa muscular.
e. Perdida de la estimulación endocrina: Muchas glándulas endocrinas, la mama y los órganos de reproducción dependen de la estimulación endocrina para su función normal. La perdida de la estimulación estrogénica tras la menopausia conduce a una atrofia fisiológica del endometrio, del epitelio vaginal y de la mama.
f. Envejecimiento (atrofia senil): el proceso de envejecimiento se acompaña de la pérdida de células. Desde el punto de vista morfológico, se observa en los tejidos que contienen células permanentes, especialmente en el cerebro y el corazón.
METAPLASIA
La metaplasia es un cambio reversible en el cual una célula adulta (epitelial o mesenquimal) es sustituida por otra célula adulta de un tipo diferente. También puede representar la sustitución adaptativa de unas células más sensibles al estrés por otros tipos celulares que soporten mejor las condiciones adversas.
La metaplasia adaptativa más frecuente es la de epitelio cilíndrico a escamoso o plano, como ocurre en el aparato respiratorio en respuesta a la irritación crónica. En el fumador habitual de cigarrillos, las células epiteliales cilíndricas ciliadas normales de la tráquea y los bronquios a menudo son sustituidas, difusa o focalmente, por células epiteliales escamosas estratificadas. Los cálculos en los conductos excretores de las glándulas salivales, el páncreas o los conductos biliares pueden causar una sustitución del epitelio cilíndrico también se puede producir una metaplasia del epitelio escamoso al epitelio de tipo cilíndrico como ocurre en la esofagitis de Barrett, en la que el epitelio escamoso del esófago es sustituido par células cilíndricas de tipo intestinal.
Adaptación celular
Se podría definir como la respuesta de las células ante estímulos fisiológicos excesivos o patológicos, mediante la cual consiguen mantener, aunque algo alterado, un estado de equilibrio relativo que les permite preservar la viabilidad y función de la propia célula. Las adaptaciones implican cambios celulares (hiperplasia, atrofia, hipertrofia y metaplasia). Lo más frecuente es que la respuesta sea una proliferación celular. Las células pueden responder con hiperplasia o con hipertrofia debido a un aumento de la demanda y del estímulo externo, y responden con el mecanismo de atrofia debido a un suministro de nutrientes reducido y/o factores de crecimiento. La metaplasia es característica de adaptaciones a situaciones adversas para la célula. También pueden incluir el almacenamiento intracelular de diversas sustancias en cantidades anómalas, entre las que distinguimos 2 clases: pigmentos endógenos y pigmentos exógenos. Por último, hacer una mención a que estas adaptaciones celulares pueden ser debidas a numerosos mecanismos: por la estimulación o inhibición de receptores celulares específicos implicados en el metabolismo, por la estimulación directa de las células, por factores producidos por otras células o por la misma célula (crecimiento celular), por inducción de síntesis de nuevas proteínas producidas por células efectoras y también pueden estar relacionadas con el cese de alguna familia de proteínas y su sustitución por otra.
Entre las posibles adaptaciones celulares distinguimos: hiperplasia (aumento del número de células), hipertrofia (aumento del tamaño individual), atrofia (disminución de tamaño y función celulares) ymetaplasia (transformación patológica de un tipo de tejido en otro).
Cuando se sobrepasan los límites de la respuesta adaptativa o ante un agente lesivo, tiene lugar la lesión celular que es reversible, pero, que puede llegar a ser irreversible, alcanzando finalmente la muerte celular. La adaptación, lesión reversible y muerte celular pueden considerarse estadios del deterioro progresivo de la función y estructura normal de la célula.
La muerte celular es un acontecimiento crucial en la evolución de una enfermedad. Es resultado de varias causas incluyendo isquemia, infección, toxinas y reacciones inmunitarias. Hay dos patrones de muerte celular: necrosis y apoptosis. La necrosis ocurre después de tipos de estrés anormales como, por ejemplo, la isquemia o lesión química, y siempre es patológica. La apoptosis ocurre cuando la célula activa un programa suicida controlado.
Las células expuestas a estímulos subletales o crónicos pueden no dañarse, pero pueden mostrar diversas alteraciones subcelulares. Los trastornos metabólicos en las células pueden asociarse con acúmulos intracelulares de diversas sustancias.
Tipo de Adaptaciones Celulares
Hiperplasia
Esta clase de diferenciación se caracteriza por un incremento en el número de células de un órgano o tejido, que a su vez se puede acompañar de un aumento del volumen generalmente acompañado del aumento de su capacidad funcional.
Aunque la hiperplasia y la hipertrofia son dos procesos distintos, a menudo ambos ocurren de forma simultánea y pueden desencadenarse por el mismo estímulo externo.
Un ejemplo de ello es el crecimiento inducido hormonalmente en el útero que implica a la vez un número aumentado de células musculares y células epiteliales, así como el agrandamiento de las mismas.
Este fenómeno sólo tiene lugar en las células con capacidad de división, ya que un aumento en el número de células implica mitosis, por lo tanto sólo se produce si la población celular es capaz de sintetizar ADN. Así, en consecuencia, las neuronas y las células musculares esqueléticas y cardíacas tienen poca capacidad de crecimiento hiperplásico.
La hiperplasia también es una respuesta importante de las células del tejido conectivo en la curación de heridas, en las que la proliferación de fibroblastos y vasos ayuda a la reparación.
HIPERPLASIA: A veces antes de la hiperplasia aparece una displasia que es una lesión celular caracterizada por una modificación irreversible del ADN que causa la alteración de la morfología y/o de la función celular. Si se produce un incremento en el número de células se convierte en una hiperplasia. La displasia también puede acabar provocando una neoplasia, ya sea en forma de carcinoma in situ , cuando es benigna, o de cáncer, cuando no se respetan los límites del tejido y por lo tanto se convierte en maligna.
A su vez podemos distinguir dos tipos de hiperplasia:
Hiperplasia fisiológica:
1) Hiperplasia hormonal: se produce por el aumento de cualquier hormona. Aumenta la capacidad funcional de un tejido cuando se necesita. Un ejemplo es la proliferación del epitelio glandular de la mama femenina durante la pubertad y el embarazo, así como un aumento de la hormona ACTH que provoca un aumento de número de células en la corteza suprarrenal.
2) Hiperplasia compensadora: se produce por un mecanismo de regeneración que aumenta la masa tisular tras el daño o la extirpación parcial, por ejemplo cuando se extirpa quirúrgicamente una parte del hígado. Ante esto tiene lugar un mecanismo de regeneración para compensar la masa de tejido perdido, que consiste en que todas las poblaciones celulares maduras que constituyen el hígado empiezan a proliferar, en especial los hepatocitos.
Probablemente, mecanismos semejantes estén implicados en otras situaciones diversas cuando el tejido restante crece con el objetivo de compensar la pérdida parcial de tejido. Un ejemplo de ello se da tras una nefrectomía unilateral, cuando en el riñón restante se produce una hiperplasia compensadora.
Hiperplasia patológica:
Se produce en casos de estimulación hormonal excesiva (como la hiperplasia del endometrio, en la que se produce una gran proliferación potenciada por hormonas hipofisarias y estrógenos ováricos).
Otro ejemplo se produce en la glándula paratiroides, que se hiperplasia en todas las situaciones en las que hay una disminución de la calcemia, como déficit de vitamina D, mala absorción del calcio, o tubulopatía con aumento de la calciuria; o también por los efectos de factores de crecimiento sobre glándulas efectoras (hiperplasia en las células del tejido conjuntivo, concretamente en la curación de las heridas, así como ciertas infecciones virales como las ocasionadas por el papiloma virus).
Este tipo de hiperplasia constituye un tejido fértil, en el cual puede surgir posteriormente la proliferación cancerosa. Así pues, los pacientes con hiperplasia de endometrio tienen mayor riesgo de padecer cáncer de endometrio.
Mecanismos de hiperplasia
La hiperplasia en general se debe a una producción local aumentada de factores de crecimiento, niveles aumentados de receptores de factor de crecimiento en las células respondedoras o la activación de una determinada vía de señalización intracelular. Todo esto da lugar a la activación de factores de transcripción que activan genes celulares obteniendo como resultado la proliferación celular.
En la hiperplasia hormonal, las propias hormonas actúan como factores de crecimiento.
En la hiperplasia compensadora, no está clara la fuente de factores de crecimiento y el estímulo para la producción de los mismos. En esta proliferación celular intervienen diversos factores de crecimiento como el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y su receptor (c-met), así como citoquinas (IL6, TNF–ALFA) y diversas señales de cebado entre las que se incluyen la degradación de la matriz extracelular, que activa el HGF. Una vez realizada la proliferación celular participan inhibidores de crecimiento como TGF-BETA (Factor de Crecimiento Transformante-Beta sintetizado por células no parenquimatosas del hígado).
El aumento en la masa tisular tras algunos tipos de pérdida celular se consigue no sólo por proliferación de las células restantes, sino también por el desarrollo de nuevas células a partir de células madre.
Hipertrofia
La hipertrofia está relacionada con un aumento en el tamaño de las células, que conlleva un aumento del tamaño del órgano al que afecta, acompañado de un aumento de su capacidad funcional, así como síntesis de componentes estructurales. Suele aparecer en tejidos permanentes, en los que no hay capacidad de división celular, como el cardíaco y el músculo esquelético. La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica y está producida por un aumento en la demanda funcional o por estimulación hormonal específica:
Hipertrofia fisiológica: un ejemplo sería el crecimiento fisiológico masivo del útero durante el embarazo, debido a una gran estimulación de hormonas estrogénicas a través de receptores estrogénicos del músculo liso, que interactúan con el ADN y permiten la síntesis de proteínas del músculo liso.
Hipertrofia patológica: es la hipertrofia que sufren las células del músculo estriado, tanto el cardíaco como el esquelético. El estímulo que causa esta hipertrofia es la cantidad de trabajo, como ocurre en el corazón (en el que hay una alteración del tamaño y del fenotipo de cada miocito, así como un aumento de las síntesis de proteínas y miofilamentos, lo que permite una mayor capacidad de trabajo por parte del corazón). Además se inducen algunos genes como el anf, y un cambio en la síntesis de proteínas contráctiles, así como genes que codifican factores reguladores iniciales,factores de crecimiento (TGF-BETA), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), agentes vasoactivos (ENDOTELINA 1, ANGIOTENSINA 2), y diversos componentes implicados en las vías de señal mediadas por receptor y por cinasas.
Por lo tanto, los desencadenantes de hipertrofia en el corazón son dos: desencadenantes mecánicos (estiramiento), y desencadenantes tróficos (factores de crecimiento polipeptídicos (PGF) y sustancias vasoactivas como la angiotensina 2 y la endotelina).
Todo esto se podrá mantener durante un período de tiempo considerable, a partir de ese tiempo, el aumento de masa muscular ya no es capaz de compensar la carga, y esto ocasiona cambios degenerativos en las fibras miocárdicas, así como lisis y muerte de miocitos, por disminución de la capacidad oxidativa de las mitocondrias y alteración en las síntesis y degradación de proteínas.
Se denomina así a un cambio reversible mediante el cual una célula adulta es sustituida por otra célula adulta de un tejido diferente aunque generalmente procede de la misma hoja blastodérmica, es decir, su significación biológica sería la sustitución adaptativa de unas células sensibles a una determinada causa por otras que son capaces de resistir mejor la patogenia.
Se origina por la reprogramación de células madre que se encuentran en los epitelios y se conocen con el nombre de “células reserva”, o bien células mesenquimales indiferenciadas del tejido conjuntivo, las cuales sufren una modificación que está desencadenada por: señales de citocinas, factores de crecimiento (que inducen factores de transcripción específicos que activan genes que forman el fenotipo de la nueva célula), componentes de la matriz extracelular en el ambiente de la célula, así como varios genes de especificidad tisular y diferenciación.
La metaplasia se podría decir que posee una etiología multifactorial, en la que influyen sobre todo:
Agentes físicos, tales como, por ejemplo, el roce de un DIU (dispositivo intrauterino) sobre la mucosa endometrial o los cálculos sobre la mucosa de los conductos biliares o el uréter.
Agentes químicos como el consumo de tabaco, o el déficit de vitamina A.
Agentes inflamatorios, como la bronquitis que causa una metaplasia escamosa del epitelio bronquial.
El envejecimiento de los tejidos, que afecta sobre todo a personas ancianas, causando por ejemplo una metaplasia ósea en los cartílagos.
La isquemia crónica (generalmente derivada de la aterosclerosis obliterante), provoca un déficit del aporte sanguíneo a un determinado territorio: en algunas cicatrices puede aparecer una metaplasia cartilaginosa debida al déficit vascular del territorio cicatricial; puede aparecer también esta metaplasia cartilaginosa en los infartos de glándulas exocrinas como páncreas, próstata o glándulas salivales.
De causa hormonal: El tratamiento con estrógenos del carcinoma de próstata favorece la aparición de metaplasia escamosa en las glándulas.
Los factores de crecimiento como el TGF-beta.
Ciertos fármacos citostáticos, que producen errores en la metilación del ADN, afectando sobre todo a células mesenquimales.
Variedades de metaplasia
En las variedades de metaplasia podemos distinguir tres tipos:
Metaplasia a partir de células primigenias: en la que las células primitivas o stem cell de los tejidos lábiles y estables pueden bajo determinadas circunstancias dar lugar a un tejido diferente. Así ocurre con las células de reserva causantes de la metaplasia escamosa del endocérvix, o en las células mesenquimales que causan la metaplasia ósea o cartilaginosa de las cicatrices.
Metaplasia directa: sustitución de células maduras por otras maduras (del mismo o distinto tipo) sin que exista mitosis, como ocurre en el riñón. No se produce mitosis y es raro que se dé en mamíferos. Un ejemplo de metaplasia directa es la transformación de las células del músculo liso de algunos vasos del riñón en células productoras de renina.
Metaplasia indirecta: tiene lugar en células diferenciadas que proliferan y se transforman en otras diferenciadas (metaplasia escamosa del epitelio bronquial). Por tanto, se produce mitosis y es más frecuente.
Morfología de la metaplasia
1. Metaplasia epitelial: Se produce como proceso adaptativo a la acción de una noxa. Dentro de esta clase de metaplasia tenemos las siguientes divisiones:
Metaplasia escamosa: Suele presentarse en epitelios que son generalmente simples, como mucosas, conductos o glándulas como bronquios, cérvix, endometrio, urotelio, epitelio de los conductos excretores del páncreas, próstata y cuello uterino. Aparecen células planas estratificadas, queratinizadas escamosas (de ahí su nombre).
Un ejemplo de metaplasia escamosa se ve en el individuo fumador, ya que la exposición al humo (agente físico-químico) provoca que las células epiteliales columnares ciliadas normales de tráquea y bronquios sean sustituidas por células epiteliales escamosas estratificadas. Este nuevo conjunto de células es más resistente, en cambio pierde la capacidad de secreción mucosa. Además, si continúa dicho agente puede aparecer una transformación neoplásica en el epitelio metaplásico. Este tipo de metaplasias ocurre también frecuentemente en el útero donde el epitelio cúbico simple o cilíndrico se transforma en un epitelio estratificado queratinizado (zona de transformación).
Metaplasia apocrina: en glándulas exocrinas de la mama, donde las células ductales se transforman en células apocrinas.
Metaplasia intestinal: Aparece en las gastritis crónicas en estómago (donde la mucosa gástrica es sustituida por mucosa intestinal llegando a aparecer células caliciformes incluso), en las colecistitis crónicas en vesícula biliar y en el esófago de Barrett, donde se produce transformación en epitelio intestinal con células caliciformes y con microvellosidades.
Metaplasia antral: Se observa en inflamaciones crónicas del cuerpo gástrico y de la vesícula biliar (intestino).
2. Metaplasia mesenquimal: Tiene menos relación de adaptación a una noxa que la metaplasia epitelial. Dentro de la cual podemos hacer diferentes subdivisiones. Se debe a que los fibroblastos que producen colágeno pasan a condrocitos y crean cartílago.
Metaplasia cartilaginosa: La metaplasia cartilaginosa es frecuente en cicatrices, tejidos de pseudoartrosis y en la cápsula sinovial. Se produce depósito de matriz cartilaginosa, provocado por ejemplo por roce mecánico.
Metaplasia ósea: Puede aparecer en cualquier tejido donde se deposite calcio o sobre cualquier cartílago. El mecanismo por el cual se produce este tipo de metaplasia, es a partir de fibroblastos con capacidad de transformación en osteoblastos y osteoclastos, formando una serie de trabéculas entre las que se forma tejido graso y hematopoyético. Es muy frecuente sobre cicatrices, en lesiones residuales de tuberculosis, pancreatitis crónicas, y en tejidos blandos después de traumatismos.
Metaplasia decidual : como característica: no es una metaplasia en sentido estricto, y podría tratarse de una diferenciación celular. Puede observarse en células del estroma del cérvix, trompa y ovario, además de endometrio en la fase secretora del ciclo y en el embarazo bajo la acción de la progesterona (alrededor de las vellosidades coriales).
3. Metaplasia paradójica: La metaplasia paradójica es la metaplasia de un tejido que aparentemente se transforma en otro tejido de una hoja blastodérmica diferente. Son poco frecuentes, mal conocidas y que presentan muchas dudas patogénicas. Algunos ejemplos se producen en: epitelio pigmentario de la retina, donde se pueden producir cicatrices subretinianas por células de aspecto fibroblástico, que realmente son células epiteliales metaplásicas. En la ptisis bulbi aparece una metaplasia de hueso que probablemente se forma a partir de los fibroblastos de la cicatriz que se origina en la retina. En las glomerulonefritis proliferativas endo y extracapilares se forman semilunas epiteliales en la cápsula de Bowman que terminan por fibrosarse. El mesotelio de las cavidades pleurales y peritoneales tiene una gran capacidad metaplásica.
La significación clínica de la metaplasia varía según el tipo y la localización. Hay metaplasias con significación funcional como la metaplasia fibrosa u ósea en la retina que condiciona ceguera o la metaplasia intestinal en el estómago que al reemplazar a las células parietales condiciona una hipocloridria e incluso una aclorhidria. Hay metaplasias que tienen un remoto carácter premaligno basados en:
Las mismas causas pueden producir metaplasias y tumores como los estrógenos en endometrio o el tabaco en bronquio.
Sobre áreas de metaplasia aparecen con frecuencia displasias y carcinomas como en cérvix y bronquios.
Algunos tumores sólo aparecen sobre tejidos metaplásicos como el adenocarcinoma de tipo intestinal de estómago, o el adenocarcinoma sobre áreas de metaplasia tubular en la vejiga urinaria.
Atrofia
La atrofia se entiende como una disminución del tamaño de la célula por pérdida de sustancias celulares. Es una forma de respuesta adaptativa que suele afectar casi siempre a un número significativo de células de un órgano o tejido, y consiste en la reducción de los componentes estructurales de la célula.
Entre las causas más frecuentes de la atrofia podemos señalar:
Disminución de la cantidad de trabajo puede provocar atrofia de un músculo al inmovilizar un tejido (hueso). Las fibras musculares esqueléticas disminuyen en número así como en tamaño y se produce un aumento en la resorción ósea, dando lugar a osteoporosis por falta de uso.
disminución del aporte de oxígeno. Isquemia
alteración de las señales tróficas
Pérdida de la inervación.
Disminución del aporte sanguíneo: por pérdida celular progresiva.
Nutrición insuficiente: Se asocia con el uso del músculo esquelético como fuente de energía después de haberse agotado otras reservas como los almacenes adiposos.
Pérdida de la estimulación endocrina.
Envejecimiento: En los tejidos que tienen células permanentes como el cerebro y el corazón.
Mayor presión ejercida sobre un órgano o tejido: que poco a poco va causando su destrucción.
Presencia crónica de un daño tisular
Sus mecanismos bioquímicos responsables no se conocen, aunque pueden afectar al equilibrio entre la síntesis y degradación de las proteínas, sobre todo la regulación de la degradación de las proteínas a través de los lisosomas y por la vía de la ubicuitina–proteasoma que está relacionada con una proteolísis acelerada.
La atrofia a su vez puede ser fisiológica y patológica.
La atrofia fisiológica es frecuente durante las primeras fases del desarrollo, así durante el desarrollo fetal algunas estructuras como la notocorda y el conducto tirogloso sufren atrofia, la disminución del útero después del embarazo, la involución del timo, la pérdida de algunos caracteres sexuales secundarios y las alteraciones que se producen en el envejecimiento se consideran ejemplos de atrofia fisiológica.
La atrofia patológica depende de la causa subyacente y puede ser generalizada o localizada según afecte a todo el organismo o sólo a un órgano o tejido.
La atrofia patológica generalizada se produce en estados de desnutrición por hambre o en enfermedades del aparato digestivo, en enfermedades caquectizantes del tipo de las neoplasias y en el hipopituitarismo. La caquexia es un estado de extrema desnutrición, atrofia muscular, fatiga, debilidad, anorexia en personas que no están tratando activamente de perder peso.
La atrofia patológica localizada, como la anemia anaplásica en la que hay una atrofia del tejido hematopoyético debido principalmente a tóxicos y a fármacos.
En el mecanismo de atrofia quizás afectan el equilibrio entre la síntesis proteica y su degradación. En muchas situaciones la atrofia se acompaña también de un aumento marcado en el número deVACUOLAS AUTOFÁGICAS ligadas a membrana dentro de la célula que contienen fragmentos de componentes celulares, un ejemplo son los gránulos de lipofucsina (atrofia parda).
Por último destacar que también suele afectar al hígado, donde produce unos surcos de atrofia en la superficie y también aparece ligada a enfermedades como la osteoporosis que causa la atrofia del tejido óseo cortical y medular.
Otros tipos de adaptaciones celulares
Aplasia: es un fallo en la producción celular. Durante el desarrollo fetal, la aplasia provoca agenesis, o la ausencia de un órgano debido a un fallo de la producción. Posteriormente, puede ser causado por una pérdida permanente de las células precursoras en tejidos proliferativos, como la médula ósea. Es la incapacidad de las células embrionarias normales a desarrollar un órgano. Se diferencia de la agenesia porque en esta hay ausencia de células embrionarias.
Hipoplasia: es una disminución de la producción celular que es menos extrema que la aplasia. Se ve en la pérdida parcial de crecimiento y maduración de las gónadas en el Síndrome de Turner (45X) y en el Síndrome de Klinefelter (47XXY).
Estos tipos de adaptaciones celulares se dan durante el desarrollo embrionario.
Fases del ciclo celular
Ciclo celular
Interfase: periodo de tiempo entre 2 mitosis, en la que se produce la duplicación de todos los componentes principales de la célula. En ella se distinguen 4 fases:
G1 (presintética); aumenta el tamaño de la célula y se sintetiza nuevo material citoplasmático, sobre todo proteínas y ARN.
G0; la célula permanece en estado quiescente (de reposo).
S (síntesis de ADN); se produce la duplicación de ADN. Al final de este periodo, el núcleo tiene el doble de proteínas nucleares y ADN que al principio. También hay síntesis de proteínas.
G2 (premitótica); sigue la síntesis de ADN y proteínas. Al final aparecen cambios en la estructura celular visibles al microscopio, indicando el principio de la mitosis. Se realizan reparaciones del ADN.
Mitosis: distribuye los cromosomas duplicados a cada célula.
Mitosis
Profase: durante ésta, el nucleolo empieza a desaparecer. Los cromosomas se van condensando y se pueden observar las dos cromátidas idénticas que los forman. El núcleo de la célula mantiene su membrana y los centrosomas se van posicionando en los polos opuestos de la célula.
Prometafase: durante esta fase se rompe la membrana nuclear y el huso es capaz de llegar a alcanzar los cromosomas, ya que la membrana nuclear se ha roto y están libres en el citoplasma. En cada una de sus cromátidas se genera una estructura proteica llamada cinetocoro. El huso mitótico se divide en tres tipos de microfilamento:
Microfilamentos cinetocóricos.
Microfilamentos polares.
Microfilamentos astrales.
Metafase: durante esta, los cromosomas se estabilizan en la región ecuatorial de la célula, unidos a los centrosomas a través de los microfilamentos “cinetocóricos”.
Anafase: aquí se producen dos etapas, A y B.
En la Anafase A, los microtúbulos cinetocoricos engendrados al cinetocoro son capaces de arrastrar las cromátidas del cromosoma en sentidos opuestos, de forma que el cromosoma se parte por sus centrómero y los dos cromosomas hijos se dirigen hacia cada uno de los polos. Las proteínas motiles que existían en el cinetocoro (kinasa y dineina) son las responsables del movimiento del cromosoma a lo largo del microtúbulo cinetocórico. Llega un momento en que los cromosomas, se han situado en cada uno de los polos.
En la Anafase B, ahora aumenta la separación entre los polos, porque los microtúbulos polares se alargan y estiran la célula.
Telofase: durante esta los cromosomas forman la cromatina, la cual se ve envuelta de nuevo por la membrana nuclear, desaparecen los microtúbulos cinetocóricos y los microtúbulos astrales se encargan de separar aun más los dos núcleos formados.
Citocinesis: La citocinesis es un proceso independiente, que se inicia simultáneamente a la telofase. Técnicamente no es parte de la mitosis, sino un proceso aparte, necesario para completar la división celular. Es la separación física del citoplasma en dos células hijas durante la división celular.
Control del crecimiento celular
Regulación del ciclo celular
En el control del crecimiento celular entran en juego dos fenómenos: uno es la fosforilación de las proteínas, donde intervienen las ciclinas, y otro son los puntos de control del ciclo.
Las células a lo largo de todo el crecimiento y ciclo celular son controladas por unas proteínas que son las ciclinas, de las cuales existen varias clases (a, b y e), y que realizan su función formando una serie de complejos con las cinasas dependientes de ciclinas (CDK), así cada paso del ciclo celular se asocia a distintas combinaciones de ciclinas y CDK. Por ejemplo la unión entre la ciclina b y CDK1 controla el paso de la fase G2 a M. Además señalar que estos compuestos de CDK también son reguladas por inhibidores de las CDK como son el p21 y el p27, equilibrando el ciclo celular.
La otra forma de control es a través de una serie de puntos de control que representan como una especie de mecanismo de vigilancia, que permite detectar problemas en la replicación del DNA, reparación y separación de los cromosomas. Al activarse estos puntos de control, el ciclo celular queda detenido para que la célula pueda corregir la alteración del DNA que impide seguir avanzando en el ciclo celular. Un ejemplo es la activación del gen de supresión tumoral p53 por un daño en el DNA.
Mecanismos moleculares: Los acontecimientos moleculares que se observan durante el crecimiento celular son bastante complejos, y consisten en la activación de una serie de moléculas y vías intracelulares. Entre los fenómenos moleculares cabe destacar 4 aspectos:
1.- Medios de señalización intercelular:
Autocrino: en el que las células responden a moléculas de señalización que ellas mismas excretan, así actúan diversos factores de crecimiento en las hiperplasias epiteliales y tumores.
Paracrina: la célula produce sustancias que sólo actúan en las células diana más cercanas a la célula que liberó la sustancia.
Endocrina: las hormonas son sintetizadas por células de órganos endocrinos, y actúan en células diana situadas lejos de las que elaboraron la hormona .Suelen llegar a otras células diana a través de la sangre.
2.- Receptores de la superficie celular:
Aquí podríamos señalar que el crecimiento celular comienza con la unión de un producto de señalización (factor de crecimiento) a un receptor específico. Hay varias clases de receptores en la superficie celular:
Con actividad intrínseca cinasa: poseen una región extracelular destinada a unirse el ligando y una región citosólica que puede tener actividad tirosina-cinasa.
En estos receptores se unen sobre todo factores de crecimiento como (FGF, PDGF), de los cuales muchos son proteínas diméricas, que al unirse al receptor provocan su dimerización, a la cual precede la autofosforilización del receptor, con lo cual aparecen sitios de unión hacia determinadas proteínas citosólicas como (la fosfolipasa c de la vía proteína cinasa, miembros de la familia src de tirosina cinasas, proteínas adaptadoras con la vía del ras y las de la vía fosfoninositído 3-cinasa).
Sin actividad catalítica intrínseca: tienen una porción extracelular donde se une el ligando, y una porción citosólica con actividad tirosina cinasa, que fosforila al receptor.
Ligados a proteínas G: Las proteínas G son una familia de proteínas acopladas a sistemas efectores que se unen a GDP–GTP; poseen tres subunidades (a , b , g ) que les confiere diversidad, por lo que son denominadas también heterotriméricas. Cuando una proteína G se une a un receptor, este incrementa su afinidad por el trasmisor. Este complejo es uno de los mecanismos de transducción que permite a las células comunicarse entre ellas y responder al medio ambiente. Las proteínas G interactúan con diferentes efectores por lo que es importante conocer sus propiedades bioquímicas. Estas proteínas tienen siete unidades que atraviesan la membrana, que al recibir al ligando son activadas liberando una serie de segundos mensajeros. A este grupo pertenecen receptores de quimiocinas inflamatorias y ciertas hormonas como la epinefrina y el glucagón.
Sistemas de transmisión de señales
Sirve para identificar las señales extracelulares y transformarlas en señales intracelulares para que desencadenen una serie de respuestas específicas.
Proteínas cinasas activadas por mitógenos: a este grupo pertenecen el grupo de las cinasas MAP que tras su fosforilación activan a otras proteínas que son las Ras (pertenecen a las proteínas guanosina trifosfatasa) que tiene a su vez dos formas de estado. Uno es el estado inactivado en la que el ras se encuentra unido al GDP, y otro estado que es el activo, en el que el GDP se sustituye por GTP y esto desencadena la fosforilación de la RAF, que a su vez fosforila a MEK, y así continúa la señal hasta que se fosforila a la última cinasa del MAP(ERK), que penetra en el núcleo y fosforila a determinados factores de transcripción (c-juny c-fos) que a su vez activan la expresión de genes.
Vía de la fosfoinositido3 cinasa: produce mediadores lipídicos asociados a la membrana, que actúan como segundos mensajeros activando a una serie de cinasas intracelulares (akt), que provocan unas respuestas celulares relacionadas con la supervivencia celular.
Inositol-lípidos: aquí participa el sistema de señalización IP3 que se acopla a los receptores con actividad tirosina quinasa, o a los receptores de la proteína G, esto activa a la fosfolipasa c que a su vez desdobla el PIP2 en PIP3 Y DAG. El PIP3 se introduce en el citoplasma y se asocia a los canales de calcio que existen en la membrana del retículo endoplásmico, y el DAG y el calcio activan a la proteína cinasa c que fosforila diversos componentes celulares.
Monofosfato adenosina cíclico: en este intervienen la unión de hormonas como la epinefrina o el glucagón que se unen a los receptores acoplados a las proteínas G, obteniéndose AMPC que hace que aumenten en el citoplasma las concentraciones de proteína cinasa.
Vía JAK/STAT: Cuando se une el ligando a los receptores de las citocinas, el receptor fosforila a unas proteínas situadas en el citosol, que son las JAK, estas a su vez fosforilan a otras proteinas más distales que se llaman STAT (transmisoras de señales y activadoras de la transcripción).
Factores de Transcripción
En la regulación están implicados una serie de factores que son los factores de transcripción, cuyo papel principal es controlar la regulación del crecimiento celular.
Estos factores presentan una porción destinada a unirse al ADN y otras encargadas de regular la transcripción (que permite que aumente o disminuya la transcripción).
Estos factores son fosforilados por unas cinasas específicas proximales, que pueden modificar la localización del factor de transcripción o su afinidad por el DNA, lo que puede alterar los genes.
Inhibición del crecimiento celular
Se podría definir como uno de los mecanismos de control del ciclo celular, que mantienen la integridad de un tejido.
También destacar que los mecanismos moleculares que inhiben el ciclo de crecimiento celular son parecidos a los que la estimulan. Podemos señalar: el factor polipeptídico de crecimiento beta (TGF-Beta), que envía señales a través de receptores con actividad cinasa de la superficie celular, quien fosforila su dominio citoplásmico y una serie de proteínas conocidas como SMAD.
Además el TGF-Beta puede alterar el funcionamiento de los factores de transcripción y de las proteínas que controlan el ciclo celular, e inhibe el paso a la fase S de dicho ciclo, aumentando la expresión de un inhibidor de las CDK (ciclina dependiente de kinasa) que a su vez provoca una disminución de la CDK2 (cíclina dependiente de kinasa 2), y esto ocasiona que se no se fosforile la proteína RB (retinoblastoma) en al final de la fase G1.
Mecanismos de inhibición:
1. Inhibición por contacto.
2. Señales de inhibición: TGF-Beta, TNF e Interferón-Beta.
3. Moléculas insolubles de la matriz extracelular.
Factores de crecimiento
Destacar que algunos pueden actuar sobre diferentes clases de células, y otros son más específicos (actúan sobre una en concreto).
También señalar que existe un grupo muy variado de factores de crecimiento, de los cuales algunos están relacionados con procesos patológicos:
Factor de crecimiento epitelial (EGF)/Factor de crecimiento transformante alpha (TGF-ALFA). El EGF se descubrió en su capacidad para provocar la erupción de los dientes y apertura de párpados en ratones recién nacidos. Se encuentra en líquidos titulares (sudor, saliva) y secreciones, y actúa uniéndose a un receptor con actividad tirosina cinasa, y que tras su unión provoca diversos tipos de mitosis de diversas células epiteliales y fibroblastos, y además multiplica las células hepáticas.
El TGF se obtuvo de células transformadas del virus del sarcoma, y se creyó que participaba en la secreción de células normales en cancerosas.
Factor derivado de las plaquetas (PDGF). Es un grupo de varios dímeros afines, formados por 2 cadenas A y B, y además se concretó en tres formas isomorfas (AA, AB , BB) las cuales se unen a receptores de la superficie celular específicos.
Este factor se suele encontrar en los gránulos alfa de las plaquetas, aunque también lo pueden fabricar otras células como algunos macrófagos, células endoteliales, fibras musculares lisas, y muchas células tumorales. Produce la migración y proliferación de los fibroblastos de células musculares lisas y monocitos, así como posee propiedades inflamatorias.
Factor de crecimiento fibroblástico (FGF). Es un factor de crecimiento que suele estar asociado al heparán sulfato de la ECM que sirve de reservorio de los factores de crecimiento que controlan la proliferación celular, y lo reconocen una serie de receptores de la superficie celular con actividad tirosina-cinasa y se le atribuyen aspectos como: la formación de neovasos o angiogénesis, reparación de herida, desarrollo del músculo esquelético y maduración del pulmón y hematopoyesis.
Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) el cual favorece la formación de nuevos vasos durante las primeras etapas del desarrollo, pero su papel principal es el crecimiento de los neovasos, procesos inflamatorios crónicos y la curación de heridas.
Factor de crecimiento transformante beta (TGF-BETA). Pertenece a la familia de los polipéptidos homólogos y consta de tres formas isomorfas, de las cuales el más característico es el TGF Beta 1 la cual se forma en diversas clases de células como los linfocitos, macrófagos, plaquetas y células endoteliales.
Por último señalar que este factor puede actuar como inhibidor o estimulador del ciclo de crecimiento celular, dependiendo de la concentración. A concentraciones bajas favorece la mitosis porque provoca la síntesis de PDGF, y a elevadas concentraciones inhibe el crecimiento celular.
CITOCINAS. MATRIZ EXTRACELULAR (ECM) E INTERACIONES CÉLULA MATRIZ
Son necesarias tres moléculas para que se forme la ECM (Matriz Extracelular), se pueda dar consistencia a los tejidos, sustrato a las células y constituir el reservorio de los factores de crecimiento. Entre ellas podemos destacar:
Proteínas estructurales fibrosas (colágeno y elastinas)
Glicoproteínas de adhesión (fibronectina y laminina)
Gel de proteoglucanos e hialuronato
Todas estas macromoléculas se unen y dan lugar a la matriz intersticial y a la membrana basal.
Proteínas fibrosas
Colágeno: Es la proteína más abundante del reino animal y forma el esqueleto extracelular de todos los organismos pluricelulares.
Está formado por una triple espiral de cadenas alfa de tres polipéptidos con secuencia repetida glu-x-y, además estas cadenas alfa forman al menos 14 clases de colágeno diferentes, de entre los que destacamos el l-ll-lll que son los más abundantes y se denominan colágenos intersticiales o fibrilares, y los tipos 4,5,6 que son no fibrilares y se encuentran en los tejidos intersticiales o en las membranas basales.
En cuanto a su síntesis podemos decir que las cadenas alfa se sintetizan en los ribosomas y acto seguido tiene lugar la hidroxilación de prolina y lisina , para lo cual es necesario Vitamina C, a continuación las cadenas de procolágeno se alinean formando una triple espiral y acto seguido unas peptidasas obtienen una serie de fibrillas que forman el tropocolágeno, esta formación de fibrillas se acompaña de la oxidación de la lisina e hidroxilisina, lo cual favorece entrecruzamientos entre las fibrillas las cuales le confieren la resistencia a la tensión al colágeno.
Elastina: Se encuentra en tejidos como las arterias, la piel, útero y pulmón.
Estas fibras tienen capacidad para estirarse y alcanzar varias veces su longitud, para recuperar su tamaño normal cuando cese la fuerza.
Morfológicamente constan de un núcleo central formado por elastina rodeado de microfibrillas formadas por fibrilina que sirve de armazón para depósito de elastina y ensamblaje de fibras elásticas.
Glucoproteínas e Integrinas de adhesión
Son varias proteínas cuya principal propiedad es la capacidad para unirse, por un lado, a los componentes de la ECM y por otro a ciertas proteínas integrantes de la membrana celular, entre ellas destacamos:
Fibronectina: su función es la de fijar las células a una serie de matices, está formada por dos cadenas que se mantienen por puentes disulfuro. Se encuentra en la superficie de las células, las membranas basales, y es elaborada por fibroblastos, monocitos.
La fibronectina se une a componentes de la ECM (tales como el colágeno, fibrina y proteoglucanos) en determinadas regiones y a las células por sus receptores, los cuales reconocen el tripéptido arginina-glicina-aspártico que desempeña un papel clave en la adhesión de la célula con la matriz.
Laminina: Proteína que más abunda en las membranas basales, abarcando mediante entrecruzamientos casi todo su espesor. Esta unida a receptores de la superficie celular y por otro lado al colágeno tipo IV.
Su función es unir la célula al tejido conjuntivo, alterar el crecimiento, supervivencia, diferenciación y motilidad de algunas células.
Integrinas: son la principal familia de receptores de la superficie celular, formadas por cadenas alfa y beta capaces de unirse a distintos componentes de la matriz.
Son proteínas que están expresadas en casi todas las superficies celulares.
Señalar la función que desempeñan en una serie de procesos biológicos, gran papel en la adhesión que las convierte en elementos importantes para la extravasación leucocitaria, agregación plaquetaria y curación de las heridas.
En cuanto a sus receptores son importantes en la organización del citoesqueleto celular de la actina y para transmitir las señales desde la ECM hasta el interior de la célula. Esta unión entre el receptor de la integrina y la matriz extracelular da lugar a la formación de adhesiones locales donde las integrinas se fijan junto a otras proteínas como la vinculina, alfa actinina o talina (se encuentran en el interior de la célula y se unen por un lado a los filamentos de actina del citoesqueleto y por otro a los receptores de integrinas).
Proteoglucanos e Hialuronanos
Son el tercer componente de la matriz extracelular.
En primer lugar destacamos los proteoglucanos que están formados por una proteína central unida a varios polisacáridos.
Se caracterizan por su gran diversidad en la matriz extracelular y se designan en función de la estructura del disacárido principal que se repite, podemos distinguir: heparán sulfato, condroitín sulfato y el dermatán sulfato.
En cuanto a su función es regular la estructura y permeabilidad del tejido conjuntivo, aunque también pueden intervenir en la regulación del crecimiento y diferenciación celular (sindecanes).
En segundo lugar tenemos el hialuronano que es una gran molécula formada por múltiples repeticiones, desde un extremo al otro de un disacárido sencillo, y actúa como ligando de las proteínas centrales, tales como la proteína de unión al cartílago (agrecano) y el versicano, o sirve de eje para grandes proteoglucanos.
Además se adhiere a receptores de la superficie celular, y fija gran cantidad de agua, formando un gel viscoso hidratado que proporciona al tejido conjuntivo una gran turgencia y capacidad para resistir las fuerzas de compresión. También existe hialuronano en la matriz de las células que están en migración y proliferación, en donde inhibe la adhesión célula-célula y favorece la migración celular.
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