La proteína 11 que contiene el dominio de la abhidrolasa, también conocida como proteína de la región 21 cromosómica del síndrome de Williams-Beuren (WBSCR21), es una enzima que en los humanos está codificada por el gen ABHD11 . [5] [6]
Este gen codifica una proteína que contiene un dominio de pliegue de hidrolasa alfa / beta . Este gen se elimina en el síndrome de Williams , un trastorno del desarrollo multisistémico causado por la eliminación de genes contiguos en 7q11.23. Alternativamente, se han descrito variantes de transcripción empalmadas , pero no se ha determinado su validez biológica.
| ABHD11 | |||||||||||||||||||||||||
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| Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
| Alias | ABHD11 , WBSCR21, PP1226, dominio de abhidrolasa que contiene 11 | ||||||||||||||||||||||||
| ID externos | MGI: 1916008 HomoloGene: 5961 GeneCards: ABHD11 | ||||||||||||||||||||||||
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| Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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| Ubicación (UCSC) | Capítulo 7: 73.74 - 73.74 Mb | Chr 5: 135.01 - 135.01 Mb | |||||||||||||||||||||||
| Búsqueda de PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
El dominio alfa / beta-hidrolasa que contiene 12 ( ABHD12 ) es una serina hidrolasa codificada por el gen ABHD12 que participa en la descomposición del neurotransmisor endocannabinoide 2-araquidonilglicerol (2-AG) en el sistema nervioso central . [5] Es responsable de aproximadamente el 9% de la hidrólisis cerebral de 2-AG. [5] Juntos, ABHD12 junto con otras dos enzimas, monoacilglicerol lipasa (MAGL) y ABHD6 , controlan el 99% de la hidrólisis de 2-AG en el cerebro. [5] ABHD12 también sirve como lisofosfolipasa y metaboliza lisofosfatidilserina (LPS).
| ABHD12 | |||||||||||||||||||||||||
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| Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
| Alias | ABHD12 , ABHD12A, BEM46L2, C20orf22, PHARC, dJ965G21.2, dominio de abhidrolasa que contiene 12, hABHD12 | ||||||||||||||||||||||||
| ID externos | OMIM: 613599 MGI: 1923442 HomoloGene: 22910 GeneCards: ABHD12 | ||||||||||||||||||||||||
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| Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
| Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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| Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (ARNm) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (proteína) | |||||||||||||||||||||||||
| Ubicación (UCSC) | Chr 20: 25.29 - 25.39 Mb | Capítulo 2: 150.83 - 150.9 Mb | |||||||||||||||||||||||
| Búsqueda de PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Estructura proteica [ editar ]
ABHD12 es una glicoproteína de membrana integrada de ≈45 kDa , con un sitio activo propuesto para enfrentar el espacio extracelular. [7]
Función [ editar ]
ABHD12 es un lisofosfatidilserina (lysoPS) lipasa responsable de la regulación de los procesos inmunes y neurológicos, y se muestra para actuar sobre el endocannabinoide araquidonoilglicerol (AG) como un monoacilglicerol lipasa. [8] [9] Los endocannabinoides están asociados con una variedad de procesos fisiológicos. ABHD12 actúa sobre 2-AG y representa aproximadamente el 9% de la hidrólisis de 2-AG en el cerebro. [5] Junto con MAGL y ABHD6 , ABHD12 es responsable del 99% de la hidrólisis de 2-AG en el cerebro, [7] y también se ha demostrado que actúa sobre el isómero 1 (3) -AG .[9] Basado en la cara extracelular del sitio activo ABHD12 y su capacidad para actuar sobre múltiples sustratos isoméricos, se ha sugerido que ABHD12 actúe como un protector de lavía de señalizaciónextracelular 2-AG- CB2R en microglia y periférica 2-AG señalización, sin embargo, esto no ha sido confirmado. [9] [5]
La transcripción ABHD12 es abundante en el cerebro, específicamente microglia, pero también se ha identificado en tipos de células periféricas como macrófagos y osteoclastos . [10] Los modelos murinos han demostrado que ABHD12 desempeña un papel en la regulación de las vías de lisofosfatidilserina en el cerebro. [11]
Importancia clínica [ editar ]
Las mutaciones que comprometen la actividad catalítica de ABHD12 se han relacionado causalmente con la rara enfermedad neurodegenerativa PHARC ( polineuropatía , hipoacusia, ataxia , retinitis pigmentosa , cataratas ) [10] y una pequeña proporción de retinitis pigmentosa . [12] [13]
Historia [ editar ]
La identificación de ABHD12 se informó por primera vez en el perfil genético de la retinitis pigmentosa autosómica recesiva en 1995. [12] En 2010, se informaron mutaciones en ABHD12 como un vínculo causal para la enfermedad neurodegenerativa PHARC. [10]
Mutaciones [ editar ]
Las mutaciones en ABHD12 están asociadas con el raro trastorno neurodegenerativo PHARC, así como con la retinitis pigmentosa . Se ha demostrado que las mutaciones nulas conducen al desarrollo de PHARC, mientras que otras mutaciones pueden dar lugar a una variedad de fenotipos , desde la degeneración retiniana no sindrómica hasta PHARC. [14]
Actualmente, PHARC se ha identificado en al menos 27 individuos, con 15 variantes de pérdida de función identificadas de ABHD12, [15] que comprende cuatro mutaciones sin sentido , cuatro sin sentido , cuatro de desplazamiento de marco y una mutación de empalme . [10] [14] [15] [16] [17] [18] [19] Se han identificado mutaciones sin sentido ABHD12 en individuos con retinitis pigmentosa y un rango creciente de fenotipos asociados con mutaciones ABHD12 desde PHARC hasta la retina no sindrómica se están descubriendo degeneraciones . [14] [18]
In vitro, la actividad enzimática de ABHD12 se puede eliminar mediante mutación en el sitio de los residuos Serina -246, Aspartato -333 o Histidina -372, que forman una tríada catalítica en el dominio de hidrolasa . [9]
Inhibidores [ editar ]
Se han identificado inhibidores de ABHD12. [6] Orlistat (tetrahidrolipstatina; THL) y metil araquidonil fluorofosfonato (MAFP), los llamados "inhibidores universales de lipasa / serina hidrolasa" que son inhibidores enzimáticos extremadamente no selectivos, inhibieron el ABHD12. [6] También se han identificado inhibidores reversibles selectivos, incluidos el ácido betulínico , el ácido maslínico , el ácido oleanólico y el ácido ursólico . [6]
Modelos [ editar ]
El dominio de hidrolasa α / β que incluye motivo de lipasa y tríada catalítica se conserva entre ABHD12 murino y humano. [11]
Basado en la observación de la mutación ABHD12 en sujetos afectados por PHARC, las líneas celulares PHARC se han considerado modelos humanos de la inactivación de ABHD12. [10]
Los modelos de inactivación del ratón (ABHD12 - / -) demuestran microgliosis cerebelosa , deficiencia motora y auditiva , junto con neuroinflamación elevada con progresión asociada con la edad. Estas características se consideran fenotipos similares a PHARC como un modelo murino para PHARC humano, sin embargo, el modelo knockout de ratón no demuestra defectos oculares o de mielinización , o un inicio temprano típico de PHARC. [11] El modelo murino ABHD - / - muestra un aumento de la acumulación de lisoPS de cadena larga en el cerebro, lo que sugiere que la señalización de los lisos contribuye a una patología similar a la de PHARC. [11]
Se ha desarrollado un modelo de eliminación de pez cebra (+/-) que demuestra defectos oftálmicos, incluida la microftalmia , la falta de claridad de la lente y la arquitectura de la retina alterada . [15]
Interacciones [ editar ]
La acumulación elevada de lysoPS en ratones knock-out ABHD12 sugiere lysoPS como un sustrato in vivo de ABHD12. [11] La producción elevada de lisoPS en células nulas ABHD12 de sujetos PHARC se puede revertir usando un inhibidor de ABHD16A . [20]
Los estudios in vitro demuestran la hidrólisis enzimática de cadenas lipídicas largas de monoacilglicerol por ABHD12. ABHD12 puede usar tanto 1 (3) -AG como 2-AG como sustratos a tasas enzimáticas comparables . [9]
Se ha demostrado que ABHD12 está asociado con receptores de glutamato de tipo AMPA en el cerebro de ratas.
ABHD18 es una proteína que en el Homo sapiens está codificada por el gen ABHD18.
Gen [ editar ]
ABHD18 se encuentra en la cadena positiva del genoma humano en 4q28.2. Tiene 74.4 kbp. El gen contiene 17 exones. [6] La transcripción de ARNm más larga está compuesta por 13 exones y tiene 2200 pares de bases. [5]
Homología [ editar ]
Ortólogos [ editar ]
Se han descubierto muchos ortólogos para el ABHD18 humano, y el ortólogo más distante con una cobertura alta (más del 90%) se encuentra en el arroz Oryza sativa . [8] La proteína no se encuentra en los hongos . Las bacterias del orden Myxobacteria y el género Chitinimonas contienen regiones ortólogas a la proteína C4orf29. Los pocos homólogos bacterianos indican un evento horizontal de transferencia de genes . El dominio de la función desconocida, DUF2048, se conserva en todos los ortólogos.
| Organismo | Número de acceso de NCBI | Divergencia de los humanos (millones de años) | Longitud de la proteína (aminoácidos) | Identidad de secuencia para humanos | Secuencia de similitud con el humano |
|---|---|---|---|---|---|
| Humano | NP_001034806.1 | 0 0 | 414 | 100% | 100% |
| Perro | XP_005631879.1 | 94,2 | 484 | 87% | 89% |
| Canario | XP_009094557.1 | 296 | 414 | 75% | 87% |
| Tortuga pintada | XP_005282815.1 | 296 | 464 | 73% | 83% |
| Hormiga | XP_011141314.1 | 782 | 468 | 46% | 64% |
| Gusano plano | NP_492206.1 | 937 | 378 | 33% | 50% |
| Arroz | NP_001046183.1 | 1369 | 366 | 31% | 47% |
| Cystobacter violaceus | WP_043404439.1 | 2535 | 321 | 31% | 52% |
Proteína [ editar ]
ABHD18 codifica una secuencia de 414 aminoácidos de 46,9 kDa en humanos. El punto isoeléctrico previsto es 9.37. [10] El dominio de función desconocida, DUF2048, se encuentra en los residuos de aminoácidos 25 a 414 en la proteína precursora C4orf29. [11] Este dominio es parte de la superfamilia de alfa / beta hidrolasa , que comprende enzimas que catalizan el metabolismo de las grasas. Las modificaciones postraduccionales previstas incluyen la glucosilación en los residuos Ser287 y Ser319 [12] y la sumoilación [13] en los motivos Phe240 a Gly243, Ala377 a Asp340 y Phe408 a Gly411.
Expresión [ editar ]
Se predice que el producto proteico de ABHD18 en humanos es un producto secretado. Se expresa de forma ubicua en niveles bajos a moderados. [14] En los humanos, la proteína se encuentra en niveles altos en el tracto digestivo y la glándula paratiroides. [15] La proteína de ratón homóloga 3110057O12Rik se expresa a niveles altos en la capa granular del cerebelo. [dieciséis]
Importancia clínica [ editar ]
ABHD18 contiene números muy variables de repeticiones Alu . [17] Un bajo número de repeticiones de Alu en la proteína ABHD18 humana se asocia con una mayor prevalencia de carcinoma hepatocelular (CHC) en las poblaciones asiáticas. Esta información se utiliza como marcador genético para determinar el riesgo genético de CHC. [18] El análisis del transcriptoma del músculo porcino indica una alta expresión de ABHD18 en cerdos con niveles extremadamente bajos de composición de ácidos grasos.
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