La proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP1) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ABCC1 .
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| Alias | ABCC1 , ABC29 , ABCC, GS-X, MRP, MRP1, miembro 1 de la subfamilia C de cassette de unión a ATP | ||||||||||||||||||||||||
| ID externos | OMIM: 158343 MGI: 102676 HomoloGene: 133779 GeneCards: ABCC1 | ||||||||||||||||||||||||
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Función [ editar ]
La proteína codificada por este gen es un miembro de la superfamilia de transportadores de casete de unión a ATP (ABC) . Las proteínas ABC transportan diversas moléculas a través de membranas extra e intracelulares. Los genes ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABC1, MDR / TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Este transportador completo es miembro de la subfamilia MRP que participa en la resistencia a múltiples fármacos. Esta proteína funciona como un transportador de aniones orgánicos multiespecífico, con glutatión oxidado, cisteinil leucotrienos y aflatoxina B1 activada como sustratos. Esta proteína también transporta glucurónidos y conjugados de sulfato de hormonas esteroides y sales biliares. El empalme alternativo por eliminación de exón da como resultado varias variantes de empalme pero mantiene el marco de lectura abierto original en todas las formas. [7]
Estructura [ editar ]
ABCC1 es una proteína de 190 kDa que contiene dos dominios de naturaleza hidrófoba que abarcan la membrana y dos dominios de unión a nucleótidos. [8] Cada dominio que abarca la membrana está compuesto por seis hélices α. Además, la proteína también contiene un tercer dominio que abarca la membrana que lo distingue de otros transportadores dentro de la familia de transportadores de casete de unión a ATP. [8]Los dos dominios de unión de nucleótidos tienen una asimetría funcional que juega un papel importante en la capacidad del ATP para alimentar el transportador. El primer dominio de unión a nucleótidos, que se delega NBD1, es responsable de la fuerte atracción de ATP al transportador. El segundo dominio de unión a nucleótidos, NBD2, es el dominio responsable de la hidrólisis de ATP. Esta asimetría es específica de la subfamilia C de los transportadores ABC y generalmente no se encuentra en otros transportadores. [9] ABCC1 es un gen altamente conservado con polimorfismos que ocurren en frecuencias muy bajas de menos del cinco por ciento. Los polimorfismos en este gen generalmente se encuentran en forma de un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). [10]Las mayores diferencias étnicas en los polimorfismos dentro del ABCC1 se encuentran entre las poblaciones caucásicas y asiáticas. Existen múltiples ejemplos de polimorfismos de un solo nucleótido que se comparten entre las poblaciones asiáticas pero que no se encuentran en las poblaciones caucásicas y viceversa. [10]
Localización genómica y expresión tisular [ editar ]
El gen ABCC1 Predator, el gen que codifica la proteína ABCC1, se encuentra en el cromosoma 16 dentro del núcleo. La proteína reside intracelularmente en el lado basolateral de la membrana plasmática que difiere de otros transportadores de casete de unión a ATP que se encuentran en el lado apical de la membrana. [10] Si bien ABCC1 generalmente se encuentra en la mayoría de los tejidos en humanos, es particularmente frecuente en los pulmones, bazo, testículos, riñones, placenta, tiroides, vejiga y glándulas suprarrenales. También se encuentra en las células endoteliales de la barrera hematoencefálica. [10]
Importancia clínica [ editar ]
Efecto de polimorfismos [ editar ]
Se ha demostrado que ciertos polimorfismos en el gen ABCC1 están relacionados con una mayor susceptibilidad a ciertos tipos de cáncer. Se ha demostrado que un polimorfismo y polimorfismos G2168A encontrados en la región 3'-UTR del gen tienen una conexión con una mayor susceptibilidad al cáncer de pulmón, especialmente en las poblaciones chinas. Los portadores del polimorfismo G2168A contraen cáncer de pulmón a un ritmo casi cuatro veces mayor que aquellos individuos que no tienen la mutación en el gen. [10] Los polimorfismos dentro del gen ABCC1 también tienden a tener un efecto sustancial sobre la gravedad de una enfermedad. Los ejemplos de estas enfermedades incluyen fibrosis quística (FQ) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.(EPOC). En referencia a la fibrosis quística, los individuos con un polimorfismo G-260C en el área 5'-UTR del gen ABCC1 tendieron a tener un caso mucho más grave de fibrosis quística que los individuos con el gen de tipo salvaje. [10] Las personas con trastorno pulmonar obstructivo crónico se vieron afectadas por dos polimorfismos en el gen ABCC1 . Si un individuo tenía un polimorfismo 3'-UTR T866A, generalmente tenía un caso menos grave de EPOC marcado por una menor inflamación en sus vías respiratorias. Por otro lado, un individuo con un polimorfismo 3'-UTR G3361A generalmente tuvo un caso más grave de EPOC que fue acompañado por una mayor cantidad de inflamación en sus vías respiratorias. [10]
Enfermedad de Alzheimer [ editar ]
La proteína de casete de unión a ATP ABCC1 ha recibido atención en la última década debido a su posible conexión con la enfermedad de Alzheimer. Uno de los signos más prominentes de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de proteínas β-amiloides en el cerebro. A medida que estas proteínas se acumulan, comienzan a formar placas que interfieren con la señalización entre las células del sistema nervioso que se encuentran dentro del cerebro. Debido a su presencia en el plexo coroideo y la barrera hematoencefálica y su capacidad para transportar múltiples tipos de moléculas fuera de las células, ABCC1 ha sido un punto de interés en muchos estudios de la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que la proteína transportadora disminuye la acumulación de β-amiloide en casi un 80 por ciento cuando se activa, lo que lleva a los investigadores a una mayor investigación sobre su uso en futuros tratamientos del Alzheimer y otros trastornos neurológicos. [11]
Papel en el cáncer [ editar ]
ABCC1 desempeña un papel en la resistencia a múltiples fármacos de las células tumorales cancerosas debido a su capacidad de transportar muchos fármacos quimioterapéuticos fuera de las células. La proteína transportadora ABCC1 es especialmente prevalente en el neuroblastoma y las células cancerosas que se encuentran en los pulmones, los senos y la próstata. En el carcinoma de pulmón de células no pequeñas y el carcinoma de pulmón de células pequeñas, una mayor expresión de ABCC1 fue indicativa de una respuesta reducida a los fármacos quimioterapéuticos y una tasa de supervivencia más baja. [12] Se encontraron resultados similares en el cáncer de seno en etapa temprana donde la expresión aumentada del gen transportador se correlacionó con tiempos más cortos hasta que ocurrió una recaída y tasas más bajas de supervivencia. [12]En el cáncer de próstata, se encontró que la expresión de ABCC1 aumenta con la etapa de la enfermedad al tiempo que permite la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos. [12]
Estudios en animales [ editar ]
Debido a su importante papel en el transporte de moléculas de aniones orgánicos y la reciente asociación con múltiples enfermedades, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), la proteína ABCC1 se ha convertido en un posible objetivo farmacológico. En ratones knockout ABBC1 , el aclaramiento de β-amiloide es mucho menor que en ratones de tipo salvaje que expresaron el gen. Además, en modelos de ratón con EA, el tratamiento con tietilperazina , un fármaco que activa ABBC1, aumenta el aclaramiento de β-amiloide y disminuye la cantidad de β-amiloide que se encuentra en el cerebro. [13]
La hierba de San Juan , una sustancia que contiene la hiperforina química, también ha demostrado tener un efecto positivo en los niveles de actividad de ABCC1. En un estudio de los efectos de la hierba de San Juan en ratones APP-tg, un extracto de hierba de San Juan que contenía niveles reducidos de hiperforina aumentó la actividad de ABCC1 en un 70 por ciento y condujo a cantidades disminuidas de β-amiloide en el cerebro y aumento de la función cognitiva en los ratones. [14]
Mapa de ruta interactiva [ editar ]
Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos a continuación para vincular a los artículos respectivos. [§ 1]
- ^ El mapa de la ruta interactiva se puede editar en WikiPathways: "IrinotecanPathway_WP46359" .
La proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples fármacos ( MRP2 ) también llamada transportador aniónico orgánico canalicular multiespecífico 1 ( cMOAT ) o el miembro 2 de la subfamilia C de casete de unión a ATP 2 ( ABCC2 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ABCC2 .
| ABCC2 | |||||||||||||||||||||||||
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| Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
| Alias | ABCC2 , ABC30, CMOAT, DJS, MRP2, cMRP, proteína 2 asociada a resistencia a múltiples fármacos, miembro 2 de la subfamilia C de cassette de unión a ATP | ||||||||||||||||||||||||
| ID externos | OMIM: 601107 MGI: 1352447 HomoloGene: 68052 GeneCards: ABCC2 | ||||||||||||||||||||||||
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Función [ editar ]
MRP2 es miembro de la superfamilia de transportadores de casete de unión a ATP (ABC) . Las proteínas ABC transportan diversas moléculas a través de membranas extra e intracelulares . Los genes ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABC1, MDR / TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Más específicamente, esta proteína es un miembro de la subfamilia MRP, que participa en la resistencia a múltiples fármacos . Esta proteína se expresa en la parte canalicular (apical) del hepatocito y funciona en el transporte biliar. Los sustratos incluyen medicamentos contra el cáncer como la vinblastina ; por lo tanto, esta proteína parece contribuir a la resistencia a los medicamentos en las células de mamíferos.
MRP2 también se expresa en la membrana apical de las células endoteliales del túbulo renal proximal , donde participan en la excreción de pequeños aniones orgánicos . [8]
Inhibidores de MRP2 [ editar ]
Importancia clínica [ editar ]
Síndrome de Dubin-Johnson [ editar ]
Se han observado varias mutaciones diferentes en este gen en pacientes con síndrome de Dubin-Johnson (DJS), un trastorno autosómico recesivo caracterizado por hiperbilirrubinemia conjugada. [7] [14]
Síndrome de Fanconi iatrogénico [ editar ]
Muchos productos de desecho metabólico con carga negativa son eliminados del cuerpo por los riñones. Estos aniones orgánicos son transportados desde la sangre a las células endoteliales de los túbulos proximales renales por el transportador OAT1 . A partir de ahí, estas moléculas de desecho son transportadas a la luz del túbulo por el transportador MRP2. Muchas drogas son eliminadas del cuerpo por este mecanismo. Algunos de estos medicamentos pasan lentamente por el transportador MRP2. Esto puede causar una acumulación de aniones orgánicos en el citoplasma de las células.
Los medicamentos que inhiben el transportador MRP2 pueden causar una acumulación de aniones orgánicos dentro de las células del túbulo proximal renal. Si algunos de estos aniones orgánicos inhiben la síntesis de ADN mitocondrial, puede causar el síndrome de Fanconi iatrogénico . El nucleósido fosfonato adefovir es un inhibidor de MRP2 que se ha relacionado con la enfermedad renal. [15] Tenofovir [16] y cidofovir [17] también son fosfonatos de nucleósidos que inhiben MRP2 y se han asociado con el síndrome de Fanconi.
Mapa de ruta interactiva [ editar ]
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