Diabetes y el Síndrome Metabólico
Aunque el síndrome metabólico (también llamado síndrome de X) no se asocia exclusivamente con diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina, la creciente prevalencia de la obesidad y el desarrollo asociado de diabetes tipo 2 lugares resistencia a la insulina como un importante contribuyente al síndrome. el metabolismo El síndrome se define como una agrupación de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica factores de riesgo que incluyen la adiposidad visceral (obesidad), resistencia a la insulina, baja los niveles de HDL y un estado proinflamatorio sistémico. No son los componentes clave con el síndrome metabólico, que incluyen, además de resistencia a la insulina (la rasgo distintivo del síndrome), la hipertensión, la dislipidemia, la inflamación crónica, la fibrinolisis alterada, procoagulante y más elocuente la obesidad central. Para más información sobre la bioquímica y la aspectos clínicos del síndrome metabólico, visite la página Síndrome Metabólico.
Disfunción Mitocondrial en el Tipo 2 Diabetes y la Obesidad
Bueno datos establecidos demostrar que mitocondrial disfunción, en particular en lo que se refiere a los procesos de oxidativo fosforilación (oxphos), se contribuye al desarrollo de encefalomiopatía, miopatía mitocondrial, y varios trastornos relacionados con la edad que incluyen enfermedades neurodegenerativas, lasíndrome metabólico, y la diabetes. En efecto, con respecto a la diabetes, algunas enfermedades mitocondriales manifestarse con las complicaciones diabéticas, como la miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios de ictus (siglas en Inglés: MELAS) y la diabetes de herencia materna y sordera (siglas en Inglés: MIDD).
Biogénesis de las mitocondrias normales se activa en respuesta a los cambios en el ATP / ADP de razón y de la activación de la AMPK que a su vez se traduce en un aumento de expresión de PPARγ co-activador 1α (PGC-1α) y un factor nuclear de las vías respiratorias (NRF1). PGC-1α es un maestro co-activador de la transcripción de numerosos genes implicados en biogénesis mitocondrial. NRF1 es un factor de transcripción que regula la expresión del factor de transcripción mitocondrial A (TFAM, por transcripción factor A, mitocondrial, también designado mtTFA) que es un factor de transcripción nuclear esencial para la replicación, el mantenimiento y la transcripción del ADN mitocondrial. NRF1 también controla la expresión de genes nucleares necesarios para respiración mitocondrial y hemo biosíntesis. La evidencia ha demostrado que los niveles tanto de PGC-1α y NRF1 expresión menor en los pacientes diabéticos, así como en sujetos no diabéticos de las familias con diabetes tipo 2. La expresión de NRF1 es el más alto en el músculo esquelético que se Asimismo, el tejido que representa el mayor porcentaje de utilización de glucosa en el cuerpo y, por lo tanto, es el tejido que es más responsable de la hiperglucemia como resultado de la señalización deteriorada de la insulina.
Resultados disfunción mitocondrial en una mayor producción de ROS, que activa respuestas de estrés que conduce a una mayor actividad de MAPK y JNK. Ambos de estos serina / treonina cinasas fosforilan IRS1 y IRS2 conllevará una disminución de aguas abajo de señalización del receptor de insulina. Inhibida IRS1 y los resultados IRS2 actividad una disminución en la activación de PI3K. Activación de PI3K está involucrada en la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática que resulta en aumento de la glucosa captación. Por lo tanto, la inhibición de la PI3K en la captación de glucosa reduce en músculo esquelético y tejido adiposo. Resultados Disfunción mitocondrial en una reducción del nivel de las enzimas implicadas en β-oxidación que produce un aumento en el contenido de lípidos intramiocelulares. De hecho, el metabolismo del músculo esquelético de los lípidos tiene Se ha demostrado estar comprometida en diabéticos tipo 2. Un aumento de la entrega de los ácidos grasos ácidos en el músculo esquelético, así como la oxidación mitocondrial disminuye, los resultados en el aumento del contenido intracelular de metabolitos de ácidos grasos como diacilglicerol (DAG), acil-CoA, y ceramidas. Estos metabolitos de los ácidos grasos Los ácidos son capaces de inducir la actividad de las isoformas de la proteína quinasa C (PKCβ y PKCδ) que fosforilan IRS1 y IRS2 de los residuos de serina resultando en deterioro señalización de la insulina aguas abajo del receptor de la insulina.
Debido a que el músculo esquelético consume la mayor cantidad de glucosa en suero, la disfunción mitocondrial en este tejido tendrá el mayor impacto en eliminación de glucosa. Sin embargo, el tejido adiposo también juega un papel importante en homeostasis de la glucosa y la disfunción mitocondrial en este tejido se ha demostrado para dar lugar a la homeostasis de la glucosa que resulta en la diabetes. Por ejemplo, cuando los animales son tratados con inhibidores de la oxidación mitocondrial de insulina estimulada por la captación de glucosa en el tejido adiposo es significativamente reducida. El tejido adiposo secreta un número de proteínas clasificadas como adipoquinas. La adiponectina es una adipocinas que promueve la sensibilidad a la insulina en los tejidos que responden a la insulina, tales como el músculo esquelético. Cuando los niveles plasmáticos de adiponectina se han medido en obesos o diabéticos tipo 2 que se encuentra para ser significativamente menor que en sujetos de edad y sexo control de la misma que son de peso normal o que no tienen diabetes. En estudios con animales, la mejora de los adipocitos resultados biogénesis mitocondrial en la liberación de adiponectina aumentaron a partir de tejido adiposo. Por el contrario, la expresión de la expresión de adiponectina es disminución en los adipocitos con la disfunción mitocondrial.
Dado que la función mitocondrial alterada está claramente asociada con la obesidad y la diabetes tipo 2, no es sorprendente que haya un gran interés en el uso de la farmacología para aumentar la función mitocondrial en el tratamiento de estos trastornos. De importancia es el hecho de que las tiazolidindionas (TZD) clase de medicamentos utilizados para tratar la hiperglucemia de la diabetes tipo 2 (véase la siguiente sección) activar PPARγ, que a su vez aumenta el nivel de actividad de PGC-1α. Aunque el TZD se comercializó por primera vez debido a su capacidad para mejorar la insulina sensibilidad, que desde entonces se han demostrado para aumentar tanto las funciones mitocondriales in vitro y en vivo. Los antioxidantes también se han demostrado para mejorar la la función mitocondrial mediante la reducción de la producción de ROS. Resveratrol (que se encuentra en pieles de la uva y el vino tinto) es un potente antioxidante cuya actividad es, en parte, debido a su capacidad para activar el SIRT1 deacetilasa (véase más adelante). Activado SIRT1 deacetylates PGC-1α resultando en aumento de la actividad transcripcional y por lo tanto, la biogénesis mitocondrial mejorado.
Intervención Terapéutica para la Hiperglicemia
La gran mayoría de las consecuencias vasculares de la resistencia a la insulina se deben a la persistencia de la hiperglicemia asociada a la diabetes tipo 2. Por esta razón, uno de los objetivos de la intervención terapéutica de la diabetes tipo 2 es reducir los niveles circulantes de glucosa. Existen varias estrategias farmacológicas para poder alcanzar estos objetivos.
1. Los Tiazolidinediones (TZDs): El TZDs, tales como la trosiglitazona (Avandia®) y pioglitazona (Actos®) han demostrado útil en el tratamiento de la hiperglicemia asociados con resistencia a la insulina en ambos diabetes tipo 2 y no diabéticos condiciones. El TZDs funcionar como agonistas de el factor de transcripción, PPARγ. PPARγ es un miembro de la superfamilia de nuclear de los receptores de factores de transcripción. Además de PPARγ están los miembros estrechamente relacionados, PPARα y PPARβ/δ. PPARγ existe como heterodimer con los receptores X retinoides nucleares, RXRs. El heterodimer une los elementos de respuesta a PPAR (PPREs) en una serie de meta genes. Sin ligando obligado el heterodimer se asocia con un co-represor complejo que incluye una histona deacetilasa. Desacetilizado mantiene el ADN de las histonas transcriptionally un estado reprimido. Cuando se une a PPARγ ligando el complejo co-represor disocia y un co-activador complejo histona acetylase asociados resultante cromatina los cambios estructurales y la activación transcripcional. El efecto neto de la TZDs es una potenciación de las acciones de la insulina en el hígado, el tejido adiposo y el músculo esquelético, el aumento de la eliminación de glucosa periférica y una disminución en la la producción de glucosa en el hígado. Demostrado que los genes afectados por PPARγ de acción incluyen los que codifican glucokinase, GLUT4, enzima málico, lipoproteína lipasa, grasos acil-CoA sintasa adipocito y la proteína de unión de ácidos grasos. PPARγ se expresa principalmente en tejido adiposo y, por tanto, era en la primera difícil conciliar cómo una droga que aparentemente actuando sólo en el tejido adiposo podría conducir a una mejora de la insulina sensibilidad de los otros tejidos. La respuesta a esta pregunta vino cuando se descubrió que la TZDs estimulado la puesta en libertad de expresión y el adipocito hormona (adipokine),adiponectina. Adiponectina estimula la captación de glucosa y la oxidación de ácidos grasos en el músculo esquelético. Además, estimula la adiponectina la oxidación de ácidos grasos en el hígado, mientras que la inhibición de la expresión de gluconeogenic las enzimas en este tejido. Estas respuestas se ejercen a través de adiponectina la activación de AMPK. La importancia de PPARγ como objetivo de la diabetes se manifiesta no sólo de los efectos observados de los medicamentos que activar la proteína, sino también de amplia genoma pantallas que muestran que las mutaciones en el gen PPARγ fueron correlacionados con la familia resistencia a la insulina.
Los estudios recientes han identificado un papel fundamental para una enzima (fosfatídico fosfatasa ácida, PAP1) que participan en general triacyglyceride fosfolípidos y la homeostasis como un objetivo de la señalización PPARγ itinerario. En la levadura Saccharomyces cerevisiae, la PAP1 gen fue identificado como Smp2p la proteína codificada y ha demostrado ser el levadura ortholog proteínas de mamíferos de la llamada lipin-1. La levadura de fisión lipin-1 ortholog se identifica como Ned1p. Lipin-1 es sólo uno de lipin identificado cuatro proteínas en los mamíferos. El lipin-1 gen (símbolo = LPIN1) fue identificada en un ratón mutante llamado el hígado graso distrofia (fld) de ratón. La mutación causante de este trastorno se encontró a residir en la LPIN1 gen. Hay tres lipin los genes con el gen que codifica dos LPIN1 isoformas derivados de splicing alternativo. Estas dos isoformas lipin-1 son identificados como lipin-1A y lipin-1B. Mutaciones en el gen recientemente LPIN2 ha asociado con el Majeed síndrome que se caracteriza por una crónica recurrente osteomielitis, inflamación cutánea, fiebre recurrente, y congénita dyserythropoietic anemia. Además de la obvia función de lipin-1 en TAG síntesis, la evidencia indica que la proteína también es necesario para la desarrollo de adipocitos maduros, la coordinación de la glucosa y los tejidos periféricos ácidos grasos y la utilización de almacenamiento, y sirve como una transcripción co-activador. Esta última función tiene importancia para la diabetes tal como ha sido demostrado que algunos de los efectos de la TZDs se ejercen a través de los efectos de lipin-1. Lipin-1 ha demostrado interactuar con PPARγ co-activador 1α (PGC-1α) y PPARα. El interacciones de lipin-1 con estos otros factores de transcripción conduce a aumento de expresión de genes de oxidación de ácidos grasos como la carnitina Palmitoyl transferasa-1, acil CoA oxidasa, y la cadena de medio acylCoA deshidrogenasa (MCAD).
2. Drogas que afectan al péptido-1 similar al glucógeno (GLP-1): La síntesis y las actividades relacionadas con el GLP-1 se describen en detalle en página el Cerebro Intestinal Interacciones. Como se examina, las principales respuestas metabólicas GLP-1 a partir de la liberación L-enteroendocrinas células del intestino son la inhibición de la secreción de glucagón y mejora de la glucosa-dependiente de la liberación de insulina del páncreas, ambos efectos conducir a la disminución de la glucemia excursión. La acción hormonal de GLP-1 se terminó rápidamente, como consecuencia de enzimática escisión por dipeptidylpeptidase IV (DPP IV o DPP-4). Recientes pruebas clínicas ha demostrado que tanto la infusión de GLP-1 o la inhibición de la DPP-4 puede resultar en una reducción espectacular en las concentraciones plasmáticas de glucosa, las reducciones en HbA1c y la mejora pancreática en función de las células β. De este modo, ambos representan blancos potenciales para la prevención de la hiperglucemia asociada con la diabetes y la función deteriorada de insulina. Para más información sobre las actividades DPP4 de ir a la DPP4 página.
La terapia que actúa sobre el GLP-1 tiene ventajas y desventajas. El uso de fármacos agonistas del receptor del GLP-1 (GLP-1R) o drogas que mimetizan al GLP-1 se enfocan en péptidos o péptidos modificados y estos deben ser inyectados. El uso de inyecciones continuas como modo de tratamiento siempre posa un problema ya que los pacientes no suelen cumplir con el tratamiento. Uno de los agonistas más prometedores del GLP-1R y que su uso fue recientemente aprobado es βYETTA® (también conocido como BYETTA) desarrollado por Amylin Pharmaceuticals y Eli Lilly and Co. BYETTA está compuesto por exenatide el cual es un péptido de la saliva de una lagartija también llamado exendina-4. A nivel de aminoácidos, el Exenatide es 53% idéntico al GLP-1 y por ende puede unirse y activar al receptor de la GLP-1. La ventaja del exenatide en el uso terapéutico es que es resistente a ser degradado e inactivado por el DPP-4. En estudios recientes realizados en pacientes con diabetes tipo 2, se demostró que el BYETTA no sólo reduce los niveles de glucosa y HbA1c en la sangre pero también produce una pérdida de peso. Otro agonista del GLP-1R que parece ser muy prometedor es el liraglutide. Este compuesto es un derivado del GLP-1 asociado a ácidos grasos que es resistente a ser decompuesto por el DPP-4.
Otra prometedora agonista GLP-1R es Victoza® (liraglutide) desarrollados por Novo Nordisk. Esto compuesto es un ácido graso derivado del ligada GLP-1 humano que es resistente a la DPP-4 escisión. El carbono 16-acil grasos de cadena Además de las proteínas permite liraglutide une a la albúmina en la sangre que impide su excreción a través de los riñones. Liraglutide ha demostrado tener una vida media de horas 11ra-13ra lo que lo hace ideal para una vez al día la inyección. Resultados de un reciente estudio clínico en fase 3 demostrado importantes reducciones en HbA1c liraglutide niveles en los pacientes tratados. Victoza actualmente está aprobado para su uso en Europa y está bajo revisión reguladora en los Estados Unidos y Japón.
Aunque al parecer los compuestos que inhiben la acción enzimática del DPP-4 son la mejor opción para el tratamiento de la hiperglicemia de una diabetes no controlada, hay varias consecuencias desconocidas asociadas a la inhibición del DPP-4. Una de estas cuestiones es que hasta ahora sólo se sabe acerca del GLP-1 y el GIP como sustratos para la degradación por parte del DPP IV y por ende una inhibición de la actividad enzimática prolongada del DPP-4 pueden tener otras consecuencias inesperadas que no tienen relación con el control de la hiperglicemia. A pesar de que se desconocen las posibles consecuencias Merck ha desarrolladoJanuvia® (sitagliptin), un inhibidor del DPP-4 que recientemente ha sido aprobado para ser utilizado sólo o en combinación con la metformina o los tiazolidinediones. El tratamiento de pacientes únicamente con Januvia por un periodo de 18 semanas produjo una disminución significativa en los niveles de HbA1c al igual que un mejoramiento en la función de las células β y no se produjo ningún cambio en el peso corporal.
Una segunda generación de inhibidores de la DPP-4 desarrollado por Novartis llamado Glavus®(vildagliptina) acaba recibió la condición de aprobación de los USA la FDA. Glavus administración se asocia significativamente con el aumento de las células β pancreáticas y la reducción de la función de HbA1c niveles hipoglucemia o sin otros efectos adversos. Otro de drogas en la DPP-4 inhibidor de la clase para recibir la aprobación de la FDA es Onglyza® (saxagliptin) realizados por AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb. Onglyza está diseñado como una vez al día por vía oral comprimido administrado.
DPP-4 fue originalmente identificado como un antígeno de superficie en los linfocitos, CD26. En los humanos CD26 participa en muchas vías que no están directamente relacionadas con la actividad de su peptidasa. Los CD26 también tienen propiedades de unión a una adenosina deaminasa ("ADA-binding") y también están involucrados con la unión de la matriz extracelular. Los CD26 también son importantes en el sistema inmune ya que su expresión y actividad es acentuada con la activación de células T. Los CD26 interactúan con otros antígenos de superficie en los linfocitos incluyendo a ADA, CD45 y el receptor de quimosinas CXCR4 (es importante notar que CXCR4 también es un sitio de unión para el VIH en las células T). Todavía no se ha definido si la actividad enzimática del DPP-4 es esencial para la activación de células T y las funciones co-estimuladoras de los CD26. Este tema debe ser resuelto antes de administrar inhibidores de DPP-4 en la práctica clínica. Sin embargo, es importante saber que en ratones "knock-out" sin CD26 hay una mayor secreción de insulina y una mayor tolerancia a la glucosa.
Las principales ventajas de la clínica uso de inhibidores de la DPP-4 es que los de uso actual o en los juicios son orales entregado. El cumplimiento en los pacientes es mucho mayor con la entrega de drogas por vía oral que con los que requieren la inyección.
3. Los Biguanides: Los biguanides son una clase de drogas que reducen los niveles de glucosa en el suero al suprimir la producción de glucosa hepática y promover la absorción de glucosa por el músculo esquelético. La Metformina (Glucophage®) pertenece a esta clase de drogas y aumenta la sensibilidad a la insulina por lo cual es actualmente la droga más prescrita y de uso clínico. La administración de la Metformina no resulta en un incremento de secreción de insulina por el páncreas por lo cual el riesgo de desarrollar hipoglucemia es mínimo. Debido a que el sitio de acción de la metformina es el hígado, su uso no se recomienda en pacientes que tienen disfunción hepática. Esta droga es ideal para pacientes con obesidad y para pacientes jóvenes con diabetes tipo 2.
Existe evidencia que la metformina mejora la sensibilidad a la insulina al incrementar la actividad de la tirosina cinasa en el receptor de insulina, promoviendo la síntesis de glucógeno e incrementando el número y capacidad de transporte de los transportadores GLUT4 en la membrana plasmática. Adicionalmente, ha sido demostrado en ciertos organismos, la Metformina tiene un efecto en la actividad mitocondrial. La metformina tiene un efecto mínimo inhibitorio en el complejo I de la fosforilación oxidativa, tiene propiedades antioxidantes y además activa la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, G6PDH y la proteína cinasa activada por el AMP, AMPK. La importancia del AMPK como parte del mecanismo de acción de la metformina se debe a su papel en la regulación del metabolismo de lípidos y carbohidratos (ver AMPK: Regulador Master Metabólico para más detalles). En el tejido adiposo, la metformina inhibe la lipólisis mientras que promueve la re-esterificación de ácidos grasos.
En mujeres adolescentes con diabetes tipo 2, el uso de metformina es recomendado para reducir la incidencia y el riesgo para desarrollar el síndrome del ovario policístico (PCOS). El PCOS se da por la hiperinsulinemia uno de los síntomas de la diabetes tipo 2. Los efectos de la insulina en el ovario permiten la conversión de progesterona a testosterona y una reducción en la globulina del suero ligadora de hormona (SHBG). Los efectos de la hiperinsulinemia conducen a un estado hiperandrogénico en el ovario lo cual resulta en atresia folicular y disfunción ovulatoria.
4. Las Sulfonilureas: Las sulfonilureas y las drogas hipoglicémicas orales de tipo meglitinide se conocen también como secretadoras de insulina endógena ya que inducen la secreción de insulina endógena pancreática.
Las sulfonilureas han sido utilizadas en los Estados Unidos por casi 50 años. La primera generación de sulfonilureas (tolbutamida, acetohexamida, clorpropramida y tolazamide) ya no se prescriben en los Estados Unidos. La segunda generación de sulfonilureas incluyen glipizide (Glucotrol®), glimepiride (Amaryl®) y glyburide (DiaBeta®, Micronase®, Glynase®). Debido a que todas estas drogas pueden inducir hipoglucemia, el tratamiento es iniciado con la dosis más baja posible y debe también ser monitoreada cuidadosamente hasta que se encuentre la dosis que alcance los niveles de 110-114 mg/dL de glucosa plasmática en ayunas. Las sulfonilureas funcionan al unirse e inhibir los canales de potasio ATP-dependientes en el páncreas los cuales normalmente están involucrados en la secreción de la insulina en respuesta a la glucosa (ver arriba bajo función de insulina). Las sulfonilureas no tienen efectos significativos en los niveles circulantes de triglicéridos, lipoproteínas o colesterol.
5. Los meglitinides: Las drogas de tipo meglitinides repaglinide: (Prandin®) y nateglinide (Starlix®) son secretadores de insulina no-sulfonilurea que tienen una acción rápida y de corta duración. Como las sulfonilureas, la terapia con meglitinides resulta en una reducción significativa en los niveles de glucosa plasmáticos en ayuna (FPG) así como también en la HbA1c. El mecanismo de acción de los meglitinides es iniciado por su unión a un receptor en las células β del páncreas que difiere de los receptores de las sulfonilureas. Sin embargo, los meglitinides si tienen un efecto en la conductancia de potasio y al igual que las sulfonilureas no tienen ningún efecto directo en los niveles circulantes de lípidos plasmáticos.
6. Inhibidores de α-glucosidasa: los inhibidores de la α-glucosidasa como la acarbosa (Precose®) y miglitol (Glyset®) funcionan al interferir con la acción de las α-glucosidasas que se encuentran en el borde en cepillo del epitelio intestinal en el intestino delgado. Cómo consecuencia de esta inhibición, se disminuye la digestión y de la consecuente absorción de glucosa a la circulación sistémica. La reducción de la absorción de glucosa, permite que las células β del páncreas puedan más efectivamente regular la secreción de insulina. La ventaja del uso de los inhibidores de las α-glucosidasas es que pueden actuar localmente en el intestino y no tienen una función sistémica importante. La hipoglicemia generalmente no es una consecuencia del uso de los inhibidores de las α-glucosidasas pero los niveles de glucosa plasmáticos durante el ayuno (FPG) y los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) si se reducen con su uso. Los efectos adversos secundarios de estos inhibidores consisten de hinchazón abdominal y malestar, diarrea y flatulencia.
Nuevas Fronteras en el Tratamiento de la Diabetes
Varios de los nuevos enfoques se están adoptando en la búsqueda de tratamientos para la diabetes. Estos incluyen el desarrollo de nuevas drogas que se dirigen a la misma como vías descritos en los apartados anteriores, incluyendo pero no limitado a, las nuevas clases de DPP IV y antagonistas del receptor de GLP-1 agonistas. Adicionales, lo que potencialmente emocionante objetivos, son los hepática derivadas del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), la renal de sodio-glucosa transportista-2 (SGLT2), y el NAD+-dependiente deacetilasa SIRT1 o sirtuin 1.
FGF21 Agonistas: Homeostasis hepática de lípidos está estrechamente controlada a través de la influencia de la insulina, los ácidos grasos libres, esteroles elemento regulador-la proteína de unión (SREBP) y receptores nucleares y asociados moléculas reguladoras, como los receptores X del hígado (LXRs) y peroxisoma proliferador activado los receptores α-(PPARα), respectivamente. El LXRs son miembros de los esteroides / hormona tiroidea superfamilia de receptores citosólico ligando vinculante que migran al núcleo a ligando vinculante y regular la expresión génica por unión a destinatarios específicos secuencias. Hay dos formas de la LXRs, LXRα y LXRβ. El LXRs forma heterodimers con el receptores retinoides X (RXRs) y, como tal, puede regular la expresión génica, ya sea a oxysterols vinculante (por ejemplo, 22 R-hydroxycholesterol) o 9-cis-ácido retinoico.
La evidencia reciente demostrado que la expresión de la familia del factor de crecimiento fibroblástico miembro, FGF21, fue significativamente elevados en los ratones alimentados con un alto contenido de grasa, baja en carbohidratos dieta cetogénica. Además, con carácter experimental en ratones inducida por la reducción en la expresión FGF21 hubo un lipemia asociados, la reducción de ketogenesis y el consiguiente hígado graso. En cambio, la administración de FGF21 a animales diabéticos provocado una reducción en los niveles de glucosa en ayunas y lípidos séricos. Estos resultados indican que FGF21 desempeña un papel clave en la regulación la expresión de genes implicados en la homeostasis hepática de lípidos y que activación de FGF21 actividad podría ser una importante herramienta en la tratamiento de la perturbación del metabolismo en las personas diabéticas.
SGLT2 Antagonistas: Una nueva clase de compuestos que administrados por vía oral de glucosa en el transporte renal objetivos inductores de la glucosuria y la actualidad se están ensayando para la eficacia en el tratamiento de la diabetes tipo 2. En el riñón, la glucosa se filtra en el glomérulo y reabsorbido a través de activos de transporte en el túbulo proximal convolutas. Dos de sodio-glucosa co-transportistas (SGLT1 y SGLT2) se han identificado como el responsable de esta reabsorción renal de glucosa. SGLT1 se encuentra en otros tejidos y representa aproximadamente el 10% de la insuficiencia renal reabsorción de glucosa. SGLT2 se expresa exclusivamente en el segmento de la S1 túbulo proximal y es responsable de 90% de la reabsorción renal de glucosa. Por lo tanto, se postula que la inhibición selectiva de la insuficiencia renal SGLT2 actividad debería dar lugar a mucho mayor liberación de glucosa en la orina. Varios enfoques para la inhibición de la SGLT2 se encuentran actualmente bajo investigación. La mayoría de drogas prometedoras en este momento es el de Bristol-Myers-Squibb compuesto llamado dapagliflozin. Dapagliflozin exhibe un alto grado de selectividad para SGLT2 inhibición (1000 veces mayor que en SGLT1). Los ensayos clínicos mostraron una reducción dosis dependiente en el suero de glucosa y hemoglobina A1c los niveles en los pacientes tomando el medicamento en comparación con el placebo.
Representación esquemática de la recaptación de glucosa en el segmento S1 del túbulo proximal del riñón por la Na+-glucosa co-transportador SGLT2. A raíz de la recaptación de la glucosa es transportado de vuelta a la sangre a través de la acción de los transportadores GLUT2. El Na+ que es reabsorbe con la glucosa se transporta a la sangre a través de un (Na+-K+)-ATPasa.
SIRT1 Activadores: SIRT1 o sirtuin 1 es el homólogo de la levadura (S. cerevisiae) Sir2 gen (Sir = silent mating type information regulator: información de tipo de apareamiento en silencio reglamento). SIRT1 es un miembro de la familia de proteínas sirtuin (siete miembros; SIRT1 a través de SIRT7) que se caracterizan por un dominio básico sirtuin y agrupadas en cuatro clases. La levadura sirtuin proteínas se conocen para regular vida extensión, silenciamiento de genes epigenéticos y reprimir la recombinación de ADN ribosomal (ADNr). SIRT1 es un NAD+-dependiente deacetilasa que modula la actividad de proteínas que están en vías de abajo de los efectos beneficiosos de calorías restricción. SIRT1 que cataliza una reacción de hidrólisis de NAD+ se une a de la deacetylation acetilado lysines objetivo en proteínas. Estos incluyen las proteínas histonas, factores de transcripción y el factor de transcripción co-reguladores. El NAD+ es hidrolizado de nicotinamida (que es un fuerte inhibidor de la actividad SIRT1) y O-acetil-ADP ribosa. Principales vías que participan en la homeostasis de la glucosa y la insulina sensibilidad se ven afectados por la actividad SIRT1. En el músculo esquelético, un importante sitio de insulina inducida por la captación de glucosa, y SIRT1 AMPK trabajar en concierto para aumentar el tasa de oxidación de ácidos grasos en los períodos de disminución de la disponibilidad de nutrientes.
La planta de derivados de compuestos, el resveratrol (un compuesto polifenólico), es un conocido activador de SIRT1 actividad. Los efectos del resveratrol se ha demostrado para aumentar el contenido mitocondrial, mejorar la resistencia a la insulina y prolongar la supervivencia en ratones de laboratorio alimentados con una dieta alta en grasas. Recientes estudios sobre la acción de SIRT1 agonistas han demostrado que los compuestos que activan SIRT1, sino que son estructuralmente no relacionadas con el resveratrol, también mejorar la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo, el hígado y el músculo esquelético resulta en menores de glucosa plasmática. Las acciones de estos compuestos en estudios de laboratorio indican la posible eficacia de un enfoque terapéutico de la diabetes tipo 2, que incluye activadores de SIRT1 actividad.
GPR119 Agonists: Los ácidos grasos receptor sensible, GPR119, es un Gs G-proteína del receptor acoplado. GPR119 se expresa en los niveles más altos en el páncreas y el feto hígado con la expresión también se observa en el tracto gastrointestinal, específicamente el íleon y colon. GPR119 es un miembro de la clase una familia (rodopsina) el tipo de GPCRs. GPR119 se une largas cadenas de ácidos grasos incluyendo oleoylethanolamide (OEA), lisofosfatidilcolina (LPC, siglas en Inglés), amidas diversos lípidos, y el ácido retinoico. OEA es el ligando más potente y probablemente representa el ligando endógeno para GPR119. La demostración de que la OEA es el ligando endógeno más activo para GPR119 es de particular interés ya que el trabajo previo ha demostrado que la OEA, cuando administrados a los animales de laboratorio, produce una reducción significativa en los alimentos la ingesta y ganancia de peso corporal. Estos efectos de la OEA son el resultado de la la activación del receptor nuclear PPARα, el aumento de expresión de ácido graso translocasa, y la modificación del comportamiento alimentario y la actividad motora. En Además, la activación de GPR119 en el páncreas se correlaciona con una mayor estimulada por la glucosa de secreción de insulina (GSI) y la activación del receptor en los resultados en el aumento de la secreción intestinal de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP. Estas observaciones indican que la activación de GPR119 se asocia con un doble mecanismo de reducir la glucosa en la sangre: actuar directamente a través de páncreas β-células para promover la GSI y en el intestino a través de la estimulación de la GLP1 incretinas GIP y los dos que aumentan la liberación de insulina por el páncreas en respuesta a la ingesta de alimentos. En la actualidad hay varios agonistas de moléculas pequeñas de GPR119 en los ensayos clínicos siendo probado por su eficacia en el tratamiento de la hiperglucemia de la diabetes tipo 2 así como por su eficacia en el tratamiento de la obesidad.
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