Genética de la Diabetes Tipo 2
Desarrollo de la diabetes tipo 2 es el resultado de múltiples influencias que incluyen Estilo de vida, el medio ambiente y la genética. La enfermedad se presenta cuando la insulina resistencia inducida por la secreción de insulina compensatoria está agotada. Un dieta alta en calorías junto con un estilo de vida sedentario son los principales factores que contribuyen en el desarrollo de la resistencia a la insulina y De células β pancreáticas disfunción. Sin embargo, un predisponente genético ha sido durante mucho tiempo se sospechaba la existencia en un juego contribuir en el desarrollo de la diabetes tipo 2. Mediante el uso de todo el genoma-el análisis de ligamiento de todo el genoma de los miembros de la familia afectados se pueden escanear y el seguimiento de los miembros de la familia durante varias generaciones. En Además, un gran número de pares de hermanos afectados también pueden ser objeto de estudio. El uso de estos vínculos a nivel de todo el genoma métodos de la primera gran vulnerabilidad de legitimación para la diabetes tipo 2 se encuentra en el cromosoma 2 en 1996. Este lugar fue designado NIDDM1. El primer gen identificados en el lugar con polimorfismos NIDDM1 correlacionada con la diabetes tipo 2 susceptibilidad se calpain 10 (CAPN10).
CAPN10 es un neutro de calcio activados por la proteasa que es miembro de la Calpain-cisteína proteasa como familia. CAPN10 El gen se encuentra en cromosoma 2q37.3 y abarca 31 kb compuesto por 15 exones de codificación de un 672 aminoácidos ácido proteína. Variación en la codificación no CAPN10 región del gen se asocia con un triple aumento en el riesgo de La diabetes tipo 2 en los méxico-americanos. Sin embargo, en poblaciones europeas polimorfismos en CAPN10 son menos para ayudar a la diabetes tipo 2 que otros Los genes recientemente descubiertos. Variantes genéticas en CAPN10 pueden alterar la insulina o la secreción de insulina de acción, así como la producción de glucosa en el hígado. Estudios recientes indican que CAPN10 pueden tener un papel crítico en la supervivencia De las células β pancreáticas.
Otro principios de marcador genético para la diabetes tipo 2 es el factor nuclear de hepatocitos 4-α (HNF4A). Nota HNF4A de que se sabe también estar asociados con el desarrollo De MODY1 (véase más arriba). El factor nuclear de hepatocitos familia de proteínas fue identificado por primera vez como un abundante clase de factores de transcripción en el hígado. Además de la Hígado, se expresa en HNF4A pancreática β-células, Riñones y los intestinos. Como se ha indicado anteriormente, las mutaciones pueden causar en HNF4A MODY1 que se caracteriza por una respuesta normal a la insulina, pero una alteración en secretoras de insulina en respuesta a la presencia de glucosa. El gen HNF4A mapas a una región del cromosoma 20 que se ha vinculado a la diabetes tipo 2. Específicamente, el gen HNF4A está situado en 20q12–q13.1 y se codifica en 12 exones. Polimorfismos de nucleótido único (SNP) en el gen HNF4A tener un impacto en las células β pancreáticas función principal a alterada la secreción de insulina y el resultado en el desarrollo de MODY1. El SNP en el gen HNF4A que están relacionadas con desarrollo de la diabetes tipo 2 se encuentran en un elemento promotor llamado P2. El P2 promotor se utiliza principalmente en las células β pancreáticas, mientras que, tanto la P1 y P2 Promotores se utilizan en las células hepáticas. El promotor P2 es un sitio de unión para la factores de transcripción HNF-1α (HNF1A), HNF-1β (HNF1B), y el factor promotor de insulina-1 (IPF1). Como se ha descrito anteriormente, la alteración en la función de cada uno de estos tres últimos factores de transcripción se asocia con diversas formas de MODY.
La evidencia reciente ha demostrado una el papel de un miembro de la superfamilia de receptores hormonales nucleares de las proteínas en la etiología de la diabetes tipo 2. El tiazolidindiona (TZD) clase de fármacos, que se utiliza para aumentar la sensibilidad del cuerpo a la insulina (ver más abajo), se unen a y alterar la función del peroxisoma proliferador activado del receptor-γ, PPARγ. PPARγ es también un factor de transcripción y, cuando está activada, se une a otro factor de transcripción conocido como el receptor retinoide X, RXR. Cuando estos dos interactúan las proteínas que se unen a los elementos de respuesta hormonal específico (denominado hRes) objetivo en la regulación de los genes así su expresión. PPARγ es un regulador del adipocito diferenciación, que puede inducir la diferenciación de fibroblastos o de otro tipo células indiferenciadas en células adiposas maduras. PPARγ también participa en la síntesis de compuestos biológicamente activos a partir de las células endoteliales vasculares y células inmunitarias. Mutaciones en el gen de PPARγ (gen = PPARG) se han correlacionado con la insulina resistencia. Todavía no está completamente claro cómo deterioro PPARγ señalización pueden afectar a la sensibilidad del cuerpo a la insulina o si la mutación se observó de forma directa o indirecta causa de los síntomas de la resistencia a la insulina.
Más reciente en todo el genoma de las pantallas de los polimorfismos (en particular, solo polimorfismos de nucleótido, SNP) en la diabetes tipo 2 han Identificado varios genes candidatos. En el cuadro siguiente se enumeran varios genes que, o bien, permanecer en los cromosomas loci que son altamente correlacionado con el desarrollo de la diabetes tipo 2, o que han identificado polimorfismos en el gen en sí mismo que se correlaciona con desarrollo de la diabetes tipo 2. Incluido en el cuadro, son PPARG y CAPN10 Se ha descrito anteriormente, así como el gen rectificación dentro de potasio-canal, subfamilia J, miembro 11 (KCNJ11) que se describe en la Insulina Función.
El factor de transcripción TCF7L2 (factor de transcripción 7-como el 2, las células T específicas de la HMG-box) es uno de los cuatro TCF proteínas que participan en la vías de señalización iniciada por el Wnt familia de factores de crecimiento secretados. Dos SNPs identificados en el gen TCF7L2 son los más altamente correlacionado los polimorfismos con diabetes tipo 2. Dado que se están acumulando pruebas de que Wnt y la insulina vías de señalización exposición transversal hablar a nivel de ambos el intestino y el páncreas, es probable que los nuevos objetivos en el tratamiento de la diabetes tipo 2 se participación de las interrelaciones entre estos dos factores.
| Los Genes Asociados con la Diabetes Tipo 2 Susceptibilidad | |||
| Nombre del Gen | Símbolo de Genes | La Función de un Gen Comentarios | Mecanismo de la Enfermedad |
| como un disintegrin y metaloproteinasa (ADAM) con thrombospondin tipo 1 motif, 9 | ADAMTS9 | demostrado que proteolytically escindida bovina versican (una gran matriz extracelular proteoglicanos) y aggrecan (grandes agregados proteoglicanos) | incógnita |
| Ca2+/calmodulina proteína kinasa dependiente de 1-δ | CAMK1D | conduce a la activación de la señal-regulado extracelular proteína quinasa 1 (ERK1) la actividad | disfunción de β-células |
| calpain 10 | CAPN10 | neutro de calcio activados por proteasa, miembro de la calpain-cisteína proteasa como familia | el transporte de glucosa |
| ciclo de división celular 123 homólogo | CDC123 | CDC123 se encuentra en la misma región cromosómica en el gen CAMK1D | disfunción de β-células |
| quinasa dependiente de ciclina-5 proteínas reguladoras asociadas subunidad 1-al igual que 1 | CDKAL1 | inhibidor de la kinasa dependiente de ciclina 5 (CDK5) | disfunción de β-células, el deterioro de la secreción de insulina |
| quinasa dependiente de ciclina inhibidor 2A | CDKN2A/B | CDKN2A el gen produce 2 grandes proteínas: p16(INK4), que es una quinasa dependiente de ciclina inhibidor, y p14(ARF), que vincula a la estabilización de la proteína p53-MDM2, p14 también se llama CDKN2B | disfunción de β-células |
| la masa grasa y la obesidad asociada a los genes | FTO | cataliza el hierro y 2-oxoglutarate desmetilación dependiente de 3-methylthymine único en cadena de ADN, con la consiguiente producción de succinato, formaldehído, y las emisiones de CO2 | obesidad |
| hematopoietically expresó homeobox | HHEX | es un represor transcripcional en células hepáticas, puede estar implicada en la diferenciación y / o mantenimiento de la situación diferenciada en los hepatocitos, es un objetivo de la vía de señalización Wnt | disfunción de β-células, el deterioro de la secreción de insulina |
| hepatocitos factor nuclear-1β: hepatocitos factor de transcripción-2 | HNF1B también llamado TCF2 | mutaciones en los genes asociados con MODY5 | incógnita |
| enzimas degradantes de insulina | IDE | es un tiol metalloprotease extracelular con preferencia por la insulina, que también degrada la proteína β-amiloide, el IDE gen reside en el mismo locus cromosómico como HHEX | disfunción de β-células |
| factor-2 de crecimiento insulínico-2 ARNm proteína de unión-2 | IGF2BP2 | se une al ARNm IGF2 | disfunción de β-células |
| yuxtapuestos con otro gen dedo de zinc-1: TAK1 (TGFβ activado kinasa-1) la interacción proteína-27 | JAZF1 también llamado TIP27 | funciona como un represor transcripcional, exposiciones antiapoptótico actividad | disfunción de β-células |
| rectificación dentro de potasio-canal, subfamilia J, miembro 11 | KCNJ11 | constituye el núcleo de la ATP-sensibles de potasio (KATP) canal que participan en la secreción de insulina, la proteína también se llama Kir6.2 | disfunción de β-células |
| canal de potasio, voltaje-cerrada, similar a la subfamilia KQT, miembro 1 | KCNQ1 | de formación de poro α-subunidad cardiaca retraso de un canal rectificador de potasio, también denominado KvLQT debido a que el gen se encuentra en una región crítica para la cardiaca, síndrome-1 de QT desorden que es una región que también está impreso en el locus asociado con síndrome de Beckwith-Weidemann; gen también se expresa en las células epiteliales del páncreas exocrino y endocrino | disfunción de β-células |
| factor de Krüppel-como 14 | KLF14 | factores de transcripción Krüppel-como todos los relacionados con Drosophila gen Krüppel, son un familia de factores de transcripción con dedos de zinc; KLF14 es un maestro trans regulador de la expresión génica adiposo | |
| leucina-ricas repetir que G-proteína del receptor acoplado 5 | LGR5 | gen se expresa exclusivamente en el ciclismo de base de la cripta células columnares de el intestino y el folículo piloso, es la proteína una glicoproteína que se asocia con integrinas, el gen es un marcador para las células madre intestinales, de expresión está regulada por la señalización de Wnt | disfunción de β-células |
| melanocortin 4 receptores | MC4R | es un solo exón (intronless) de genes, las mutaciones en este gen son las más frecuente causa genética de la obesidad grave, obliga a los receptores α-melanocito estimulante hormona (α-MSH) | obesidad |
| los receptores de la melatonina 1B | MTNR1B | alta afinidad G-proteína del receptor acoplado, expresada principalmente en páncreas β-células | disfunción de β-células, el deterioro de la secreción de insulina |
| Notch homólogo 2 | NOTCH2 | uno de los tres homólogos de los mamíferos Notch genes de moscas de la fruta que regula la diferenciación celular | incógnita |
| proliferador de peroxisoma activados por los receptores-γ(PPARγ) | PPARG | co-activador transcripcional con receptores X retinoides (RXRs), capitán regulador de adipogenesis, la activación de los adipocitos da lugar a aumento de la grasa el almacenamiento y la secreción de la insulina, tales como la sensibilización de adipocytokinesadiponectina | la sensibilidad a la insulina |
| soluto transportista familia 30 (transportador de zinc), miembro 8 | SCL30A8 | permisos de eflujo celular de zinc | disfunción de β-células |
| factor de transcripción 7-como el 2 (de células T específicas de la HMG-box) | TCF7L2 | uno de los cuatro TCF factor de transcripción de proteínas que participan en la vías de señalización Wnt iniciado por la familia de factores de crecimiento secretados, polimorfismos en este gen tienen la mayor correlación con la diabetes tipo 2 | disfunción de β-células, el deterioro de la secreción de insulina |
| adenoma de tiroides asociado a los genes | THADA | contiene una proteína repetir ARM (ARM = armadillo que es una mosca de la fruta de genes implicados en el segmento de polaridad), el brazo de repetición está involucrado en las interacciones proteína-proteína | incógnita |
| tetraspanin 8 | TSPAN8 | tetraspanins son proteínas que contienen dominios transmembrana 4, este gen y LGR5 se encuentran en la misma región cromosómica | disfunción de β-células |
| Wolfram síndrome de genes, también llamada diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera (DIDMOAD) | WFS1 | ER es una glicoproteína de membrana, asociados con el dominio C-terminal de la ER localizada Na+/K+ATPasa subunidad β-1 (ATP1B1) | disfunción de β-células |
La Diabetes Neonatal
La diabetes neonatal se refiere a una circunstancia en la que los resultados de la hiperglucemia de la disfunción de acción de la insulina en los primeros 6 meses de vida. Este forma de diabetes no es típico de un tipo de diabetes, DT1 (diabetes juvenil), desde DT1 consiste en la destrucción inmunológica de las células β pancreáticas y, por tanto, requiere varios años para desarrollarse plenamente. La diabetes neonatal puede ser transitorio o permanente. Si un niño sufre de forma transitoria están en aumento riesgo de desarrollar en toda regla en el futuro.
El advenimiento de los estudios genéticos para identificar haplotipos HLA asociados con el riesgo de desarrollo de DT1, así como la descripción de varios autoanticuerpos DT1 asociados sentó las bases para la caracterización de las características clínicas de la enfermedad en los recién nacidos. La evidencia es clara de que la etiología de la diabetes en el primer año de vida es diferente de la de la forma autoinmune de DT1 más clásica se diagnostica cuando los niños son mayores. La presentación de la diabetes en los niños antes de 6 meses de edad puede ser transitorio o permanente. La forma permanente de la enfermedad se denomina diabetes mellitus neonatal permanente (siglas en Inglés: PNDM). PNDM es un evento poco frecuente que ocurre con una frecuencia de aproximadamente 2 casos por cada 100.000 nacimientos.
Determinación definitiva de PNDM requiere de detección temprana de genes tan pronto como sea síntomas manifiestos. Esto permite un diagnóstico diferencial que se hace en cuanto a si los síntomas se puede esperar a ser transitorios o permanentes. Muy bajo peso al nacer está altamente correlacionada con PNDM y se asocia con la falta del feto de la insulina. El más prominente de los síntomas es la aparición de la hiperglucemia en los primeros 6 meses después del nacimiento. Los niños afectados no secretan insulina en respuesta a la glucosa o glucagón, sino que secretan insulina en respuesta a la tolbutamida la administración. Muchos bebés se presentan anomalías neurológicas similares, incluyendo retraso en el desarrollo, debilidad muscular y la epilepsia. En pacientes que manifiestan con anomalías neurológicas que se asocian a menudo rasgos dismórficos, incluyendo prominentes sutura metópica (persistencia del espacio entre el frontal los huesos del cráneo), una boca gacha, ptosis bilateral (párpado caído), y contracturas de las extremidades.
Al principio se pensó que el defecto subyacente que resulta en la diabetes neonatal la disfunción de las células β del páncreas o un defecto en la maduración de las células β. Sin embargo, la genética evidencia ahora indica que la diabetes neonatal, en particular, PNDM, es el resultado de la de los defectos de un solo gen. Esto hace PNDM una enfermedad monogénica. El trastorno puede ser hereditaria, aunque es más a menudo el resultado de una mutación esporádica en uno de los gametos paterno. Durante la última década por lo menos 12 genes se han identificadas como asociadas con el desarrollo de PNDM. El más comúnmente genes mutados son el potasio hacia el interior de rectificación del canal, subfamilia J, miembro 11 (KCNJ11), transportador de cinta de unión a ATP, subfamilia C, miembro 8 (ABCC8), y la insulina (INS) de los genes. Las proteínas de los genes y KCNJ11 ABCC8 forman el De potasio sensibles a ATP (canal KATP) que está involucrada en la insulina secreción (vea la página de la Insulina de Función). Las mutaciones en el gen KCNJ11 también asociadas con un mayor riesgo para el desarrollo de DM2 como se describe en el La genética del tipo de más de 2 sección de la Diabetes. El gen de la insulina es uno de los los genes no HLA que se encuentra mutado en DT1 como se indica en la genética de tipo Una sección de la Diabetes.
| Los Genes Asociados con la Permanente de la Diabetes Mellitus Neonatal | |||
| Nombre del Gen | Símbolo de Genes | Comentarios | |
| casete de unión a ATP transportista, subfamilia C, miembro 8 | ABCC8 | junto con KCNJ11 proteínas codificadas ABCC8 formas de potasio sensibles a ATP (KATP) canales implicados en la secreción de insulina; gen también se conoce como la sulfonilurea receptor: SUR, mutaciones en el gen ABCC8 se encuentran en el 13% de los casos PNDM | |
| traducción de eucarióticas factor de iniciación α 2-quinasa 3 | EIF2AK3 | también se asocia con displasia esquelética, retraso mental, y hepática fracaso; gen también conocida como proteína ARN-dependiente del retículo endoplásmico quinasa-quinasa como, PERK; esta forma particular de PNDM es también conocido como síndrome de Wolcott-Rallinson (WRS) | |
| miembro de la familia forkhead cuadro de P3 | FOXP3 | es miembro de la familia hélice tenedor de alas de los factores de transcripción; juega un papel importante en el desarrollo y la función de CD4-positive/CD25-positive células T reguladoras (Tregs); Tregs están involucrados en la supresión activa de la respuesta inmune inapropiada | |
| glucoquinasa pancreática | GCK | mismo gen que se encuentran asociadas a MODY2 | |
| Gli similares (familia GLIS) zinc Krüppel-como la transcripción dedo 3 | GLIS3 | también se asocia con hipotiroidismo congénito grave, la colestasis, glaucoma congénito, y los riñones poliquísticos | |
| insulina | INS | mutaciones en el gen INS representan el 16% de los casos PNDM | |
| rectificación dentro de potasio-canal, subfamilia J, miembro 11 | KCNJ11 | constituye el núcleo de la ATP-sensibles de potasio (KATP) canal que participan en la secreción de insulina, la proteína también se llama Kir6.2 | |
| homeobox pancreáticas y duodenales 1 | PDX1 | regula la transcripción del gen de la insulina, también es un regulador clave de la el desarrollo del páncreas, probablemente mediante la determinación de maduración y diferenciación de precursores de páncreas común células en el intestino en desarrollo | |
| páncreas 1A factor de transcripción | PTF1A | gen es esencial para la formación normal del páncreas, las mutaciones en el gen también se asocia con hipoplasia cerebelosa / agenesia, y dismorfia; similares fenotipos a las derivadas de mutaciones PDX1 | |
| factor regulador x-box binding factor de transcripción de la familia de 6 miembros | RFX6 | implicados en la diferenciación de células de los islotes pancreáticos; también se asocia con la atresia intestinal y hyoplasia vesícula biliar | |
| familia de transportadores de solutos, facilitado de glucosa (GLUT) subfamilia transportista, miembro 2 | SLC2A2 | también se asocia con síndrome de Fanconi-Bickel (enfermedad por almacenamiento de glucógeno XI, GSD11) | |
| familia soluto compañía, ácido fólico / transportadores de tiamina miembro de la subfamilia, 2 | SLC19A2 | mutaciones en el gen producen en el síndrome de la anemia megaloblástica tiamina-respuesta (también conocido como síndrome de Rogers), que se define por la aparición de la anemia megaloblástica, la diabetes mellitus, y la sordera neurosensorial, tiamina los resultados del tratamiento en distintos grados de respuesta positiva | |
No hay comentarios:
Publicar un comentario