Apuntes de Anatomía para estudiantes de medicina

Patología Celular

Enfermedad de Wilson

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Wilson es un trastorno originado por el depósito de cobre a nivel hepático, cerebral y corneal. Los primeros casos fueron descritos por Westphal (1883) y Gowers (1906) bajo diferentes nombres y cuadros clínicos. Wilson la señaló como una degeneración progresiva y familiar del núcleo lenticular asociada a cirrosis hepática (1912). No reparó en el signo cuasi-patognomónico de la enfermedad, el anillo corneal, descrito por Kayser en 1902.

A mediados del siglo Mandelbrote relacionó el trastorno con una anomalía del metabolismo del cobre por la elevada excreción urinaria de este oligoelemento en los pacientes. Posteriormente el uso de un quelante del cobre, la D-penicilamina, por Walshe, en 1956, marcó la primera pauta específica de tratamiento.

Sin embargo, no es hasta principios de 1998 cuando se describe a través de estudios moleculares el gen responsable de esta enfermedad. Comienza en ese momento una etapa de mayor conocimiento de las bases etiopatogénicas iniciales de la enfermedad de Wilson.

DEFINICIÓN DE LA ENFERMEDAD DE WILSON

La enfermedad de Wilson, también llamada degeneración hepatolenticular, es un trastorno hereditario caracterizado por cantidades excesivas de cobre (Cu) en los tejidos corporales, lo cual produce diferentes efectos, entre otros, enfermedad hepática y daño al sistema nervioso.

La enfermedad de Wilson hace que el cuerpo tome y conserve demasiado cobre, que se deposita en el hígado, el cerebro, los riñones y los ojos. Estos depósitos ocasionan daño tisular, muerte del tejido y cicatrización, lo cual hace que los órganos afectados pierdan su funcionalidad. Los efectos más peligrosos y predominantes de este trastorno son la insuficiencia hepática y el daño al sistema nervioso central (cerebro, médula espinal). Si esta enfermedad no se detecta y trata a tiempo, es mortal.

ETIOLOGÍA

La causa de esta enfermedad reside en un fallo del mecanismo de eliminación del exceso de cobre, metal presente en nuestro cuerpo. El cobre es un oligoelemento esencial que se obtiene de la dieta y que participa en varias reacciones enzimáticas como por ejemplo las mediadas por la superóxido dismutasa, la tirosinasa, la dopamina-beta-hidroxilasa, etc. Su aporte diario ronda 1 mg, alcanzando en ocasiones los 2 mg. La cantidad requerida para mantener las pérdidas fisiológicas diarias, o mínimo necesario, viene a ser el 25% del aporte.

El cobre sobrante se elimina por la vía biliar a través de una proteína transmembrana, la ATPasa tipo-P transportadora de cobre (ATPasa7B), localizada presumiblemente en el polo biliar del hepatocito, aunque también se ha encontrado en el aparato de Golgi y a nivel mitocondrial.

Esta proteína transmembrana se codifica en el cromosoma 13q con un patrón de herencia autosómico recesivo. Aunque la mutación más frecuente es la Arg778Leu, se han descrito unas 40 diferentes lo que explica la gran variabilidad de sus formas clínicas, tanto en su evolución como en la edad de comienzo, y de las diferentes respuestas al tratamiento.

INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO

La prevalencia de la enfermedad oscila entre 1/30.000 y 1/100.000. La prevalencia de heterocigotos (portadores de un alelo alterado para el gen de la enfermedad de Wilson pero sin enfermedad) se estima entre 1/100 y 1/300.

En caso de que ambos padres porten un gen anormal para la enfermedad de Wilson, hay un 25% de posibilidades en cada embarazo de que el niño desarrolle el trastorno (es decir, la enfermedad de Wilson es autosómica recesiva).

Dicha enfermedad es más común en personas de los países de Europa oriental, Sicilia y la parte sur de Italia, aunque se puede presentar en cualquier grupo. Este trastorno aparece más comúnmente en personas menores de 40 años y, en los niños, los síntomas comienzan a aparecer alrededor de los 4 años.

Como factor de riesgo predominante se considera la existencia de antecedentes familiares, casos en los cuales se recomienda la consulta con un genetista.

PATOGENIA

La falta de eliminación de cobre hacia la vía biliar provoca su acúmulo en el interior de los hepatocitos donde se liga a la metalotionina. Si bien el mecanismo fisiopatológico es desconocido aún, estudios en el modelo animal apuntan hacia una captación lisosomial del complejo metalotionina-cobre. Este sufre una degradación incompleta dentro del lisosoma, formando un polímero insoluble y rico en cobre activado. Este compuesto desencadena una peroxidación lipídica lisosomial que conduce a la necrosis celular.

Se induce igualmente un descenso en la síntesis de la apoceruloplasmina (molécula precursora de la ceruloplasmina). Esta disminución produce el depósito del cobre ya que es la proteína transportadora. El acumulo de cobre también puede ser debido a otro tipo de fallos en el metabolismo de éste.

El cobre se libera hacia la sangre una vez desbordada la capacidad del hígado. Los valores de cobre libre aumentan mientras los niveles de cobre total disminuyen. El cobre urinario se incrementa de forma progresiva a partir de este momento manteniendo un equilibrio entre la liberación hepática y la excreción urinaria.

Cuando los riñones son incapaces de mantener este equilibrio se deposita en el sistema nervioso central tras pasar la barrera hematoencefálica. Inicialmente lo hace en el área pericapilar y en el interior de los astrocitos, dando lugar a una pérdida neuronal con degeneración axonal y proliferación de astrocitos protoplásmicos. Afectará fundamentalmente a los ganglios básales, pero también se lesionan el tronco cerebral, la sustancia negra de Sömmering, los núcleos cerebelosos, la sustancia blanca y las capas más profundas del córtex cerebral. Estos depósitos serán los que provoquen diferentes alteraciones como: disfunción cognitiva, trastornos del movimiento, demencia, etc.

Simultáneamente se deposita en la córnea a nivel de la membrana de Descemet (anillo de Kayser-Fleischer), el cristalino (catarata en girasol), las células tubulares renales (aminoaciduria y litiasis renal), y en el sistema óseo (artritis no inflamatoria).

DIAGNÓSTICO

Anillo de Kayser-Fleischer‎

El diagnóstico precoz resulta esencial para el bienestar del paciente a largo plazo. Los familiares de personas con EW (enfermedad de Wilson) afectados pero asintomáticos cuentan con la terapia de remoción del cobre que previene el desarrollo de la enfermedad neurológica o hepática y garantiza una expectativa de vida normal. En los que presentan manifestaciones hepáticas, el diagnostico precoz y la iniciación de la terapia evitan o retardan significativamente la evolución hacia la cirrosis y la insuficiencia hepática.

Además, cuando se presenta insuficiencia hepática fulminante, la EW es siempre mortal sino se realiza un trasplante.

La enfermedad de Wilson es un trastorno potencialmente controlable con la medicación. Ésta frena su evolución y consigue la desaparición total o casi total de sus síntomas. Sin embargo, presenta problemas de toxicidad en no pocos casos. Por ambas razones el diagnóstico de certeza es obligatorio.

Debe sospecharse su presencia en todo paciente joven (< 50 años) que presente un trastorno del movimiento de origen incierto, un deterioro cognitivo o un cuadro psiquiátrico, con ausencia de signos o síntomas sensitivos y/o alteración de las pruebas de función hepática.

Clásicamente el diagnóstico se realizaba sobre los criterios clínicos y analíticos, exigiéndose al menos dos de los siguientes:

1. Anillo de Kayser-Fleischer: es una franja de color dorado-verdoso que está situada en la periferia de la cornea en el punto donde ésta se une con la esclerótica.
2. Clínica neurológica típica: por afectación extrapiramidal o cerebelosa y se manifiesta por temblor en reposo e intencional ,rigidez ,exceso de salivación, discinesia , disartria (Dificultad para la articulación de las palabras),ataxia (desorden, irregularidad, perturbación de las funciones del sistema nervioso) y movimientos coreiformes que son movimientos involuntarios.
3. Bajos niveles séricos de ceruloplasmina (<20 b="" dl="" mg="">, pero al ser reactante de la fase aguda, su presencia en el plasma puede estar elevada si coinciden procesos inflamatorios o infecciosos. También si se ingieren anovulatorios o existe colestasis, y ello puede dar lugar a falsas interpretaciones.
4. Niveles aumentados del contenido hepático de cobre (>250 mcg/gramo de tejido hepático seco).Esta determinación es, para muchos, la mejor prueba para el diagnóstico sobre todo en casos dudosos. Sin embargo se puede encontrar enfermos con Wilson y cirrosis hepática con cifras de cobre inferiores a la anterior.

Diversos trabajos apuntan críticamente hacia la sensibilidad y especificidad de dichos criterios ya que debe tenerse en cuenta que no todos los enfermos de Wilson tienen una clínica neurológica acompañante o un anillo de Kayser-Fleischer y de que este puede estar presente en otras patologías. Igualmente los valores de la ceruloplasmina pueden encontrarse dentro del rango bajo de la normalidad y no siempre el cobre hepático está aumentado.

Así ningún test de laboratorio permite, de forma única, el diagnóstico de enfermedad de Wilson en ausencia de una clínica compatible, aceptándose la presencia simultánea de anillo de Kayser-Fleischer y unos valores bajos de ceruloplasmina como diagnóstico de esta enfermedad. Para los casos en que no se dan estas circunstancias existen otras pruebas complementarias (neuroimagen, determinación de cobre urinario, etc.)

Actualmente se ha propuesto un algoritmo diagnóstico para los casos de Wilson hepático que contempla todas las variaciones analíticas posibles y las indicaciones de realizar una biopsia hepática antes de comenzar el tratamiento.

Parámetros analíticos

Debe tenerse en cuenta que los valores de referencia difieren de un laboratorio a otro y de que cada uno de ellos debe tener confrontados sus datos con la población que estudian.

• Cobre sérico: La concentración total normal no alcanza los 80 mcg/L (12.5 micromol/l). En la enfermedad de Wilson está disminuido, siendo la fracción libre (no ligada a proteínas) la que está elevada (>8 micromol/l = 500 mcg/l). Se utiliza fundamentalmente para controlar la eficacia del tratamiento.

• Ceruloplasmina: Está alterada en el 95% de los enfermos, cayendo por debajo de 20 mg/dl (<1 .5="" as="" cr="" de="" disminuida="" el="" en="" encuentra="" enfermedad="" enteropat="" estados="" gen="" hepatopat="" heterocigotos="" l="" la="" las="" li="" los="" malnutrici="" menkes="" micromol="" n="" nas="" nicas="" para="" pierde-prote="" se="" tambi="" wilson.="" y="">

• Excreción urinaria de cobre/24 horas: Casi siempre aumentada, superando los 100 mcg/diarios (1.25 mcmol/24 horas). Una sobrecarga oral de D-penicilamina desencadena una excreción elevada de cobre. Sin embargo, esta podría ser secundaria a la liberación del cobre hepático secundaria a la lisis celular.

Actualmente su indicación es el ajuste inicial de la dosis del tratamiento y la comprobación del cumplimiento de la medicación.

• Determinación de cobre hepático: El valor diagnóstico aceptado es > 250 mcg/gramos peso tejido seco. Se encuentra elevado en un 90%, pudiendo ser normal en un 10%. Esto se achaca a la presencia de cirrosis o secundaria a la retracción hepatocelular lo que origina grandes desproporciones tisulares en la muestra de biopsia.

Neuroimagen: Resonancia magnética

Se encuentran alteraciones en el 60-100% de las formas neurológicas y en el 19% de las formas asintomáticas. Las discrepancias están en relación con la diferente metodología de los estudios.

Existe una correlación entre el tipo de lesión constatada en la neuroimagen y la forma clínica neurológica. Recientes estudios avalan esta técnica como útil en la valoración de la respuesta al tratamiento.

Las lesiones que se objetivan son hipointensidades en las imágenes ponderadas en T1 a nivel del núcleo caudado, putamen, globus pallidus, tálamo, mesencéfalo, núcleo dentado, y últimas capas del córtex, observándose como hiperintensas en las imágenes potenciadas en T2 y densidad protónica. Se pueden observar también atrofias corticales localizadas y, en ocasiones, múltiples (frontal 50%, temporal 21%, occipital 14%, parietal 7%, centro semioval.

La naturaleza de la lesión está sujeta a discusión ante la falta de hallazgos autópsicos. Inicialmente se relacionó con necrosis tisulares por depósito de cobre, delimitadas por gliosis periférica y que originaban posteriormente cavitaciones. En los estadios iniciales habría una pérdida de la oligodendroglía, con un edema lesional reversible.

La constatación de la reversión de las lesiones mediante RM, con el tratamiento médico o el trasplante hepático, orienta hacia la posible existencia de un edema tóxico secundario al propio depósito metálico. Se apunta también la presencia de un efecto paramagnético debido al hierro liberado durante el proceso de necrosis por hemorragias intraparenquimatosas. Actualmente con la neuroimagen no se puede diferenciar entre edema, reblandecimiento parenquimatoso o cavitación.

La etiología de la atrofia cortical no se puede demostrar mediante RM, pudiendo ser debida tanto al depósito directo de cobre como a la insuficiencia hepatorrenal asociada.

Medicina Nuclear

En la enfermedad de Wilson se han introducido las pruebas isotópicas en un intento de descubrir su utilidad tanto en el diagnóstico como en la comprensión de la fisiopatología de la lesión.

• Tomografía de emisión de fotón único (SPECT): El uso de I-iodobenzamida, un antagonista selectivo para los receptores dopaminérgicos D2, en pacientes con enfermedad de Wilson diagnosticada previamente ha demostrado la existencia de una correlación lineal entre la severidad de la clínica neurológica en el momento de su realización y la menor captación del isótopo a nivel de los ganglios basales. Se considera debida, aunque con discrepancias, a la disminución de receptores D2 a nivel putaminal secundaria a una lesión de la vía nigroestriada a nivel postsináptico.

Sin establecerse aún de forma clara su utilidad podría llegar a ser más una herramienta pronóstica o de seguimiento en la enfermedad de Wilson.

• Tomografía de emisión de positrones (PET): Dadas sus implicaciones técnicas se usa en el conocimiento de la fisiología de la enfermedad de Wilson más que como un método diagnóstico. Usa como trazador la F-6-fluorodopa en el estudio de la vía nigroestriada. Se ha objetivado que discrimina entre las formas discinéticas y las pseudoparkinsonianas en combinación con la resonancia magnética.

Histología: biopsia hepática

La necesidad de conocer el estado de afectación hepática, marcador final del pronóstico vital de la enfermedad, está siempre presente. Así es fundamental la biopsia hepática para conocer la lesión hepática y la determinación del cobre hepático.

Se realiza mediante biopsia percutánea. Su única contraindicación es el riesgo de sangrado por una alteración de la coagulación. En el paciente asintomático y en los portadores (heterocigotos) es la única forma de llegar a un diagnóstico de certeza.

Los hallazgos histopatológicos son inespecíficos. Son idénticos a los que se encuentran en las hepatitis virales crónicas, con la excepción de la presencia de esteatosis hepática y acumulas de cobre.

Exploración oftalmológica

Uno de los puntos diagnósticos más fiables de la enfermedad es la aparición del anillo de Kayser-Fleischer.

Kayser en 1902 y Fleischer en 1903 describieron el característico anillo corneal que lleva sus nombres aún antes que Kinnear Wilson describiera exhaustivamente la enfermedad en 1912. El anillo se caracteriza por su coloración café verdosa en el margen externo de la córnea y es considerado como uno de los signos diagnósticos más fiables de la enfermedad, está presente en prácticamente todos los casos de presentación neurológica y entre 70-90% de la forma hepática.

El anillo puede ser visto a simple vista, pero el examen con lámpara de hendidura es necesario para confirmar su presencia en casos dudosos. Es importante señalar que existen otros cuadros que pueden provocar un anillo similar como la cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica activa, colestasia intrahepática progresiva de la infancia y que también es debido a pequeños depósitos de cobre en la membrana de Descemet de la córnea.

La coloración del anillo puede ser distinta a la usual café verdosa, pudiendo ser verde, amarillo, azul, o mezcla de estos colores. Típicamente aparece inicialmente en los polos superior e inferior del limbo corneal y se disemina posteriormente en forma central. La densidad del anillo se correlaciona con la duración de los síntomas y su desaparición refleja en general una buena respuesta terapéutica a los fármacos quelantes o al trasplante hepático. El anillo desaparece en forma inversa a como se formó, es decir, desaparece primero centralmente y finalmente lo hacen los polos superior e inferior.

Estudios de genética molecular

La tipificación del gen que determina la aparición de la enfermedad abre el camino hacia el diagnóstico genético. Se ha descrito ya algún caso en que la determinación del gen se ha apoyado en la clínica.

Diagnóstico diferencial

Las formas hepáticas exigen el diagnóstico diferencial con todas las etiologías de las hepatopatías.

Las formas neurológicas deben diferenciarse de los síndromes parkinsonianos, los trastornos cerebelosos, la distonía y la discinesia tardía, y las coreas.

MORFOLOGIA

Caracterización morfológica de los tres estadios de la enfermedad:

I. Estadio inicial, preclínico o sintomático: Las alteraciones morfológicas parecen estar estrechamente correlacionadas con la distribución intrahepatocítica del cobre en una forma difusa no mostrando alteraciones significativas al microscopio óptico sin embargo al microscopio electrónico podemos observar imágenes mitocondriales típicas. Las mitocondrias aparecen muy electrón-densas con gran variabilidad de forma y tamaño con separación anormal de sus membranas externa e interna, e incremento del espacio intercrestas. Es fundamental la presencia de inclusiones mitocondriales de tres tipos:

1) Paracristalinas: inclusiones filamentosas semejantes a varillas paralelas.

2) Filamentos densamente enrollados en pilas de monedas.

3) Gotas osmiofílicas, redondas, desprovistas de membrana.

Observándose además vacuolas de grasa y glucógeno citoplasmático e inclusiones glucogénicas nucleares. El retículo endoplásmico liso está hipertrofiado y el rugoso escaso o ausente. En algunos hepatocitos puede observarse incremento de cuerpos densos originalmente lisosomas e identificados más tarde como peroxisomas. En los espacios de Disse puede observarse sobrecarga de las fibras colágenas.

II. Agudo: Imagen histológica de hepatitis crónica activa. Al microscopio electrónico los hepatocitos, además de las alteraciones ultraestructurales descritas en el primer estadio, muestran los cuerpos de Mallory.

III. Estadio final: Imagen histológica de cirrosis groseramente nodular. Al microscopio electrónico a pequeños aumentos ha desaparecido la arquitectura normal del tejido hepático y a mayores aumentos los hepatocitos muestran abundantes gránulos de pigmentos de lipofuchina, hemosiderina y cuerpos densos multivesiculados con abundantes fagolisosomas.

CLÍNICA

Cirrosis en un caso de Enfermedad de Wilson‎

La clínica comienza entre la segunda y la cuarta década de la vida, habiéndose recogido casos tan tempranos como los 18 meses y tan tardíos como los 61 años.

Se han descrito varias formas clínicas clasificándose inicialmente la enfermedad según el órgano involucrado:

• Formas hepáticas: Presentes en el 50% de los pacientes. Aparecen entre los 5 y los 33 años, por lo que se ha denominado forma juvenil. La expresividad es muy variable: desde una mínima alteración de los niveles séricos de transaminasas hasta la cirrosis descompensada, incluyendo la hepatitis fulminante (en ocasiones la forma de inicio).

• Formas neurológicas: Forma clínica de inicio en el 33% de los afectados. Junto con las formas psiquiátricas se manifiestan entre los 14 y los 40 años. Se correlacionan con lesiones anatómicas definidas.

Las primeras series se centraban en la enumeración de los posibles síntomas de la enfermedad. Así los signos más frecuentes eran motores, disartria, distonía, temblor (en todas sus variantes: de reposo, de intención, simétrico, asimétrico, intermitente, progresivo, etc.), incoordinación, rigidez y alteración en los movimientos. Los signos piramidales, las alteraciones motoras corticales, el signo de Babinski(reflejo plantar extensor ), las crisis comiciales, la corea, y los déficits sensitivos se consideran infrecuentes.

Tras la aplicación de métodos estadísticos se han podido establecer tres grandes grupos, aunque se presentan formas mixtas.

1. Pseudoparkinsoniano (45%): Descrito como la presencia de bradicinesia/rigidez, ánimo depresivo, afectación cognitiva y dilatación del tercer ventrículo. Se debería a la pérdida de sustancia gris más que a la afectación hepática simultánea.
2. "Pseudosclerosis" (25%): Gran componente tremórico y atáxico, disminución de la funcionalidad e independencia del individuo, y lesiones focales en el tálamo. Se afectaría la vía cerebelo-tálamo-cortical al interrumpir las conexiones entre el núcleo talámico ventrolateral y el núcleo dentado del cerebelo
3. Discinético: Discinesias, distonías (25%) y/o corea (10%), disartria, síndrome orgánico de la personalidad (criterios DSM-IV), y lesiones focales a nivel pálido-putaminal (alteración de las eferencias del sistema extrapiramidal).

Formas psiquiátricas: constituyen la forma de inicio en un 10-20% de los casos. Abarcan desde leves alteraciones en la ejecución de labores habituales hasta conductas antisociales, síndromes ansiosos de la personalidad y esquizofrenia paranoide.

Una de las manifestaciones psiquiátricas de la enfermedad de Wilson más características es la demencia:

La enfermedad de Wilson está vinculada a un proceso progresivo de alteración de las funciones cognitivas debido a las estructuras cerebrales dañadas en su evolución. Así la lesión de los ganglios de la base desencadena un proceso de desaferenciación de la corteza de ambos lóbulos frontales.

La desaferenciación, denominada también diaschisis, es un fenómeno mediante el cual la lesión de una estructura del sistema nervioso provoca una disminución o abolición de la función de otra estructura lejana con la que mantiene una relación sináptica. La hipótesis inicial fue establecida por Von Monakow en 1914 y ha sido confirmada por recientes estudios con técnicas de imagen isotópica en problemas de etiología vascular o traumática.

La disfunción del córtex frontal cursa con un cuadro de inatención, bradipsiquia, bradiquinesia, depresión, alteración de la personalidad, y trastornos motores. En la enfermedad de Wilson estas manifestaciones se acompañan de ausencia de focalidad cortical, piramidalismo o crisis comniciales. Dada la edad de comienzo de la enfermedad es muy frecuente que los pacientes más jóvenes sean estudiados inicialmente debido a problemas de rendimiento escolar.

El origen de estas alteraciones es el proceso de desaferenciación, más o menos intensa, del córtex prefrontal, que pierde el control regulador ejercido por los ganglios basales. Debe tenerse en cuenta que los depósitos de cobre también se forman dentro del córtex cerebral, y el más frecuentemente afectado es el frontal, que también juega un papel dentro de la patogenia del cuadro. Su evolución termina por desembocar en una demencia frontal.

La clínica cognitiva y mental del Wilson puede clasificares según las estructuras implicadas. Se originan diferentes síndromes con sus propios circuitos.

- Trastorno de la atención (con un trastorno néstico asociado a dificultad en la codificación) y de la capacidad para planificar actos voluntarios. Se denomina síndrome de disfunción ejecutiva. Es debida a una lesión a nivel del circuito prefrontal (origen en áreas 9 y 10 de Brodmann).

- Alteraciones de la ideación y del pensamiento, acompañadas por un trastorno de la personalidad (psicosis maníaco-depresiva, delirios persecutorios, alternancia de estados apáticos con gran agresividad, ideas suicidas, etc). Se deben a la desconexión entre el lóbulo frontal y el sistema límbico (circuito orbito-frontal originado en las áreas 10 y 11).

- Abulia o mutismo acinético: Debida a una lesión del circuito singular anterior (inicio y final en el área 24).

Los circuitos se originan en el córtex frontal. Establecen contacto con el estriado mediante fibras glutaminérgicas (excitadoras). Allí se desdobla en vía directa y vía indirecta. La vía directa contacta directamente sobre el pálido interno y la sustancia negra a través de fibras gabaérgicas (inhibidoras). Desde ahí actúa sobre el tálamo, nuevamente mediante fibras gabaérgicas. El tálamo envía eferencias glutaminérgicas hacia el área cortical original cerrando así el circuito.

La vía indirecta salta desde el estriado hacia el pálido externo (fibras gabaérgicas) desde donde contacta con el núcleo subtalámico de Luys (nuevamente fibras gabaérgicas). Desde este saldrán fibras glutaminérgicas hacia el pálido interno, incorporándose al circuito descrito antes. Además la sustancia negra mantiene una regulación excitatoria/inhibitoria sobre el estriado a través de los receptores dopaminérgicos.

Tomando como modelo práctico la forma pseudoparkinsoniana se establece la etiología del cuadro de deterioro cognitivo. Asocia un importante síndrome depresivo que no se correlaciona con la incapacidad motora, sino con el grado de atrofia cerebral.

Esta lesión no se encuentra en las formas hepáticas puras sino en las neurológicas, lo que descarta a la insuficiencia hepática como responsable de la atrofia cerebral. Así el responsable final de esta, del síndrome depresivo y de la disfunción cognitiva es el depósito de cobre que origina la lesión intracerebral.

El tratamiento suele ser efectivo en controlar las alteraciones cognitivas y las alteraciones de conducta. Los cambios de personalidad, sin embargo, se mantienen y en caso de que el tratamiento no fuese iniciado el paciente desarrollará demencia frontal.

Otras manifestaciones, iniciales o asociadas:

• Anillo de Kayser-Fleischer.Consiste en una franja oscura de color dorado-verdoso situada en la periferia de la córnea, en el punto donde esta se une con la esclerótica. Se debe a la acumulacion de cobre en esa zona.
• Anemia hemolítica: debida a la liberación masiva de cobre hacia el torrente sanguíneo. Inhibe la captación de glicerol por los hematíes básico para producir la energía metabólica necesaria para mantener la integridad de la membrana plasmática. Acompaña en ocasiones a una necrosis hepática fulminante.
• Manifestaciones osteoarticulares: afectan entre un 25-50% de los pacientes. Cursa como osteopenia, condrocalcinosis, hiperlaxitud articular, artrosis y poliartritis no inflamatoria: afecta fundamentalmente al esqueleto axial y las grandes articulaciones, aunque en ocasiones afecta a las metacarpofalángicas e interfalángicas proximales. La severidad de la afectación es independiente del grado de afectación neurológico o hepático.
• Litiasis renal (cálculos de fosfato cálcico): hasta en un 16% de los pacientes.
• Hipoparatiroidismo: daño directo por depósito de cobre en las paratiroides.
• Síndrome de Fanconi secundario a la afectación de las células tubulares renales. Es un deterioro en la función tubular proximal de los riñones que hace que ciertos compuestos en lugar de ser reabsorbidos por los riñones en el torrente sanguíneo, sean excretados en la orina.

COMPLICACIONES

Son diferentes disfunciones ocasionas directa o indirectamente por la enfermedad de Wilson. Las más notables son:

• Hepatitis: inflamación del hígado
• Cirrosis: Es el resultado de una enfermedad hepática crónica que causa disfunción y cicatrización del hígado. Esto con frecuencia ocasiona diferentes complicaciones, entre las que se pueden mencionar: acumulación de líquido en el abdomen (ascitis), trastornos de sangrado (coagulopatía), aumento en la presión de los vasos sanguíneos del hígado (hipertensión portal) y confusión o cambio en el nivel de conciencia (encefalopatía hepática).
• Muerte de los tejidos hepáticos.
• Disfunción del bazo.
• Anemia: Es la disminución del número de glóbulos rojos (eritrocitos) en la sangre por debajo de lo normal, usualmente medida por la reducción en la cantidad de hemoglobina.
• Aumento en el número de infecciones.
• Lesiones producidas por caídas.
• Pérdida de la capacidad para interactuar con otras personas.
• Pérdida de la capacidad para desempeñarse en el hogar y en el trabajo.
• Pérdida de la capacidad para cuidar de sí mismo.
• Pérdida de la masa muscular (atrofia muscular).
• Contracturas articulares u otras deformidades.
• Incremento en el número de fracturas en los huesos.
• Efectos secundarios de medicamentos utilizados para tratar la enfermedad.

TRATAMIENTO

En 1948 Mandelbrote encontró que la eliminación urinaria de cobre estaba aumentada en la enfermedad de Wilson. Cummings propuso iniciar un tratamiento con BAL (British Anti-Lewisite) o 2,3-dimercaptopropanol (un quelante del cobre). Posteriormente el uso de la D-penicilamina por Walshe en 1956 marcó la primera pauta de tratamiento. La aparición de complicaciones con este fármaco ha obligado a la búsqueda de otros menos tóxicos e igualmente eficaces.

El fármaco ideal debería tener las siguientes características:

1. Evitar la incorporación del cobre de la dieta
2. Vaciar los depósitos de cobre del organismo de una manera continuada y progresiva sin inducir fenómenos de precipitación
3. No inducir efectos secundarios potencialmente graves o mortales
4. Tener una vía de administración oral con una posología cómoda para el paciente
5. Ausencia de reacciones cruzadas con otros fármacos.

Debido a las diferentes manifestaciones clínicas de la enfermedad de wilson cada paciente con enfermedad tiene sus propias características que lo individualizan por lo que no se puede plantear un patrón único inicial de tratamiento sino que se debe planificar éste de forma individualizada y cuidadosa. Así en el paciente asintomático se procede a utilizar las sales de zinc de forma aislada; en las formas neurológicas se asociaría al zinc el tetratiomolibdato o en su defecto la D-penicilamina; en caso de formas neurológicas severas se podría añadir dimercaprol, etcétera. El éxito del tratamiento depende del momento del diagnóstico y de la evolución que haya alcanzado la enfermedad. Por eso es importante dar valor a los síntomas inespecíficos iniciales y la búsqueda de marcadores en los familiares asintomáticos de los pacientes diagnosticados.

Tratamientos utilizados con mayor frecuencia

Dieta pobre en cobre: No existe una indicación para mantener una dieta estricta baja en cobre dada la capacidad de los fármacos actuales. Sin embargo, conviene avisar al paciente de cuáles son para no abusar de ellos. Alimentos muy ricos en cobre son los frutos secos, los mariscos, los champiñones, el chocolate, la gelatina y la soja.

En la siguiente tabla se especifica el cobre contenido en algunos de los alimentos más comunes:

D-penicilamina

Es el patrón de referencia para todo nuevo fármaco en la enfermedad de Wilson. Actúa como un quelante reductor eliminando el cobre por la orina (reduce la afinidad de la proteínas intracelulares por el cobre e incrementa la síntesis de metalotioneína que lo fija de forma no tóxica y lo quela). La dosis es de 1 a 2 gramos diarios repartidos en varias tomas que deben realizarse con el estómago vacío para evitar la interacción con el cobre de la dieta (1 hora antes o 2 horas después de las comidas).Tiene semivida de 1,7-7 horas y se excreta fundamentalmente (80%) por la orina.

Disminuye el cobre libre sérico (parámetro por excelencia para controlar la efectividad del tratamiento), la excreción urinaria de cobre (tomándola como medida indirecta de la cuantía de los depósitos corporales, por lo que debe suspenderse el fármaco previamente para que esta sea representativa), y provoca una mejoría clínica y una atenuación del anillo corneal. La evolución de las concentraciones de ceruloplasmina es variable y no sirve para valorar la eficacia del tratamiento.

El propósito del tratamiento es conseguir unos valores de cobre sérico libre en torno a los 15 microgramos / dl. Si superara los 20 o bajase de los 10 las dosis deberán ajustarse.

Su mayor inconveniente son los efectos secundarios. Se han descrito agravamientos de la clínica neurológica al inicio del tratamiento en cerca del 50% de los pacientes. De ellos la mitad no se recupera posteriormente. Se debe a una liberación excesiva del cobre que se deposita en otras zonas estratégicas del cerebro. Para evitar este efecto se comienza con dosis bajas y se sigue una pauta ascendente. La suspensión brusca del tratamiento puede desencadenar un deterioro brusco de la función hepática o de la clínica neurológica.

La D-penicilamina puede desencadenar reacciones idiosincráticas en un 25% de los pacientes en el primer mes de tratamiento (fiebre, rash cutáneo y linfoadenopatías). En tal caso el tratamiento debe interrumpirse y se asociarán esteroides hasta la resolución del cuadro. Superada la complicación se reintroduce el fármaco a dosis bajas (unos 250 mg / 24 horas hasta llegar a 1 gr / día a lo largo de un mes), junto con pequeñas dosis de esteroides profilácticos. Igualmente debe vigilarse la aparición depresión medular con granulocitopenia y trombocitopenia.

Entre las reacciones tardías (al año de tratamiento) se encuentra la dermatopatía penicilamínica (que cursa confragilidad capilar e hiperelasticidad cutánea por trastorno del colágeno), la elastosis serpiginosa perforante, el lupus eritematoso sistémico (que puede aparecer incluso a los 30 años de iniciado el tratamiento), el síndrome de Goodpasture, y la miastenia gravis. Un 5% de los pacientes presentarán proteinuria que puede evolucionar hacia un síndrome nefrótico franco.

La D-penicilamina es también quelante de la piridoxina o vitamina B6, por lo que el tratamiento debe contemplar suplementos de esta (25 mg / 24 horas).

Trientine

Trietileno-tetramina-dihidrocloruro es otro quelante que emplea la vía urinaria. La dosis es de 400-800 mg / 8 horas (antes de las comidas). Produce un balance negativo de cobre algo menor que el anterior. Hasta el momento se ha usado poco como terapia inicial. Al ser también un quelante del hierro, se aconseja no tomarlo con Trientine.

Como efectos secundarios hay que destacar la capacidad de desencadenar un lupus eritematoso previamente originado por el tratamiento con D-penicilamina. No está claro si es un inductor primario. Puede desencadenar una anemia sideroblástica, en monoterapia o asociado a las sales de zinc.

Sales de zinc

La dosis es de unos 200 mg / 8 horas. El mecanismo de actuación es la inducción de la síntesis intestinal de metalotionina, que dada su gran afinidad por el cobre mantiene este secuestrado dentro del citoplasma del enterocito. Se elimina por las heces con el recambio celular de la mucosa intestinal.

Este efecto de bloqueo de mucosa lo realiza también a nivel de las glándulas salivares e intestinales por lo que genera un balance altamente negativo de cobre que obliga a la utilización de los depósitos corporales de forma indirecta.

El efecto secundario más frecuente es la intolerancia digestiva, pero puede desencadenar una anemia ferropénica debiendo controlarse los parámetros férricos.

Tetratiomolibdato

La dosis es de 120-240 mg / diarios. Se desarrolló tras constatarse una carencia de cobre en ganado que pastaba en terrenos ricos en molibdeno.

Actúa conformando un complejo trimolecular con el cobre y proteínas. Su objetivo varía según la pauta de administración. Si se da con las comidas forma un complejo no absorbible con el cobre de la dieta. Si se da entre comidas se absorbe a través de la mucosa intestinal formando el complejo con el cobre y la albúmina sérica.

Los efectos adversos encontrados es la depresión de la médula ósea, habiéndose demostrado alteraciones en el desarrollo óseo de animales de laboratorio. Brewer encontró un caso de anemia reversible que achaca a la gran depleción del cobre con el fármaco que interfirió con los mecanismos de síntesis del grupo hemo que precisan cobre.

Trasplante hepático

La afectación hepática es la que marca el pronóstico vital de la enfermedad. El desarrollo de una hepatitis fulminante o una cirrosis descompensada rebelde al tratamiento específico que pone al paciente en riesgo vital son sus indicaciones. No está establecida su indicación en las formas neurológicas severas, aunque recientemente se han publicado resultados esperanzadores aunque en casos individuales.

El trasplante hepático proporciona al paciente un hígado capaz de eliminar por la vía biliar el exceso de cobre de su organismo por lo que la medicación no es necesaria. Los parámetros clínicos se corrigen con el tiempo, llegando a desaparecer la lesión en los ganglios de la base a los 4 meses del trasplante. El anillo corneal desaparecerá de forma total en unos 8 años.

La afectación hepática en el momento del trasplante implica un pronóstico algo peor en la supervivencia (ronda el 80% de manera global).

Las causas de mortalidad son la rotura de aneurismas de la arteria esplénica y la sepsis (multifactorial).

Plasmaféresis

La utilización de la plasmaféresis está encuadrada para en el contexto de la eliminación del cobre durante una hepatitis fulminante con hemólisis simultánea. El objetivo es mantener al paciente estabilizado hasta el momento de proceder al trasplante hepático. Tratamiento sintomático

Su indicación la constituyen las alteraciones que la enfermedad ocasiona a la vida diaria de los pacientes.

Así se han utilizado diferentes drogas dopaminérgicas para controlar el síndrome pseudoparkinsoniano con diferente resultado.

Se utilizan benzodiacepinas (clonacepam) para el control de discinesias.

En los trastornos de la conducta se usan neurolépticos manteniendo el cuidado suficiente para minimizar los efectos secundarios parkinsonizantes.

En el caso de afectación hepática se prescriben diuréticos, dieta hiposódica, beta-bloqueantes según la funcionalidad del hígado.

Igualmente se controlará la aparición de litiasis renal, artralgias, intolerancia a los hidratos de carbono, etcétera.

OTROS: También se puede recomendar una dieta baja en cobre. Los alimentos a evitar abarcan: • Chocolate • Fruta seca • Hígado • Champiñones • Nueces • Mariscos Es posible que se prefiera el agua destilada, porque la mayor parte del agua de grifo fluye a través de tubos de cobre. Evite igualmente el uso de utensilios de cocina hechos de cobre.

PERSPECTIVAS DE FUTURO

Se han comenzado las primeras experiencias a nivel de laboratorio para conseguir introducir el gen que codifica a la ATPasa-7B dentro del genoma usando vectores infecciosos. Por el momento es una posibilidad a tener en cuenta para el futuro.