Patología Celular
Tesaurismosis por Glucogenosis
DEFINICIÓN DE LA TESAURISM
OSIS
Tesaurimosis es un término genérico que designa a enfermedades que se caracterizan por una acumulación patológica de sustancias endógenas o exógenas en los tejidos producidas por un déficit enzimático.
Las más frecuentes son las glucogénicas y la cistínica.
Trastorno metabólico que conduce a una acumulación intracelular patológica de una determinada sustancia, producida por trastornos enzimáticos lisosomales primarios o por déficit de cualquier proteína esencial para el normal funcionamiento lisosomal.
ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO DE GLUCOGENO
FORMAS HEPÁTICAS. ENFERMEDAD DE VON GIERKE
La enfermedad de Von Gierke o déficit de glucosa-6-fosfatasa o glucogenosis de tipo I, o glucogenosis hepatorrenal, es una enfermedad metabólica rara hereditaria, incluida dentro de los errores innatos del metabolismo, que pertenece al grupo de las glucogenosis, enfermedades producidas por deposito o acumulo de glucógeno.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
Está causada por un déficit congénito de la enzima llamada glucosa-6-fosfatasa, que es necesaria para convertir el glucógeno en glucosa, la sustancia de la que el organismo obtiene la energía. Existe un aumento de glucógeno en el hígado, donde los hepatocitos están cargados de gotitas de lípidos, riñones e intestino.
INCIDENCIA
Esta enfermedad fue descrita a principios de los años 30 por Simon Van Creveld y Edgar Von Gierke y aparece con una frecuencia de 1/100.000 ó 400.000 habitantes.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Se manifiesta a partir del primer año de vida y se caracteriza por el aumento del tamaño del hígado y riñones, cara redondeada “de muñeca”, detención del crecimiento, desarrollo mental normal y ocasionalmente puede haber hipotonía leve, tendencia a la hipoglucemia que se tolera bien y neutropenia, hiperlipemia con producción de xantomas (tumores cutáneos que contienen ésteres de colesterol), hiperacidemia úrica con gota y hemorragias frecuentes por deterioro secundario de la función plaquetaria.
Se produce acidosis láctica recidivante que puede ser grave y poner en peligro la vida del paciente. Los niños pequeños presentan gran hematomegalia que puede ser poco llamativa en la vida adulta, en la que por el contrario los riñones aparecen agrandados y una esplenomegalia discreta.
Se puede hacer una clasificación de los síntomas más característicos según la edad:
- NIÑEZ
- Hipoglucemia.
- Incremento de ácido láctico, grasa y colesterol en sangre.
- Hepatomegalia.
- Mejillas hinchadas, vientre protuberante y extremidades y tórax delgados.
- Aumenta la necesidad de alimentarse.
- Sangrado frecuente y xantomas.
- Neutropenia y aumento del riesgo de infección y úlceras tanto en boca como en intestinos.
- PUBERTAD
- Retraso en la pubertad con un desarrollo insuficiente.
- Ácido úrico elevado.
- Adenomas hepáticos.
- Cálculos renales o insuficiencia renal.
- Osteoporosis.
- Proteinuria y microalbuminuria.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico definitivo se lleva a cabo mediante determinación de los niveles de la enzima glucosa-6-fosfato-fosfatasa y la presencia de agregados de glucógeno en el tejido hepático.
Se debe tener precaución y no hacer pruebas de tolerancia con galactosa o fructosa, ya que no se convierten en glucosa y se puede desencadenar una acidosis muy grave. Está indicado hacer una prueba de glucagón en ayunas cuando se sospeche de esta enfermedad pero la hipoglucemia y la acidosis láctica no serán patentes.
El pronóstico es regular o bueno, ya que a medida que el paciente crece, sus problemas metabólicos van siendo menos graves y más fácilmente controlables. La hiperuricemia, como consecuencia del aumento del metabolismo de las purinas y de la insuficiencia renal, adquiere más relevancia a partir de la adolescencia. Pueden desarrollarse adenomas hepáticos, que en algunos casos pueden malignizarse; aparecen diarreas por la malabsorción intestinal de la glucosa y osteoporosis por efecto crónico de las academias y la insuficiencia renal.
TRATAMIENTO Y COMPLICACIONES
El tratamiento fundamental está dirigido a controlar las hipoglucemias y la acidosis láctica que se consigue mediante una alimentación frecuente durante el día y alimentación nocturna continúa mediante sonda y bomba.
La dieta debe contener un 60% de hidratos de carbono exentos de galactosa o fructosa. Está indicada en las hiperuricemias severas la utilización de alopurinol.
La cirugía consistente en una derivación porto-cava, para prevenir la acidosis láctica, es clínicamente desalentadora. El trasplante hepático puede considerarse en los casos graves en los que han fracasado todas las otras posibilidades terapéuticas y para evitar las complicaciones de malignización. No es posible realizar un diagnóstico prenatal.
FORMAS MIOPÁTICAS. SINDROME DE McARDLE
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
La enfermedad de McArdle pertenece al grupo de las glucogenosis. Esta enfermedad está causada por un déficit congénito de la enzima llamada fosforilasa en el músculo esquelético, siendo normal la actividad de dicha enzima en hígado y músculo liso. Se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo.
Se produce un aumento de glucógeno leve en el músculo.
Comienza en la juventud, a partir de los 20 años, aunque existen casos desde la infancia. Hay cuatro formas clínicas diferentes en función del grado de afectación:
- Fatiga muscular o debilidad muy leve que a veces se etiqueta de psicogénica.
- Fatiga muscular, debilidad progresiva de inicio muy tardío, pasados los 50 años.
- Debilidad moderada congénita.
- Miopatía infantil fatal, en los primeros meses, por problemas respiratorios.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Existen diferentes manifestaciones que pueden ir desde la ausencia de síntomas hasta la miogloburia recidivante, las crisis de rabdomiolisis y el dolor muscular continuo. Se caracteriza por debilidad y calambres temporales del músculo esquelético durante el ejercicio, el desarrollo mental es normal.
DIAGNÓSTICO
Algunas pruebas de utilidad diagnósticas pueden agravar la enfermedad, como por ejemplo, las pruebas de esfuerzo con isquemia, ya que interrumpen el aporte normal de oxígeno y glucosa.
El diagnóstico definitivo necesita la detección de la actividad enzimática del músculo o estudio molecular del ADN.
El pronóstico es regular o bueno.
TRATAMIENTO Y COMPLICACIONES
El tratamiento consiste en la evitación del ejercicio exagerado y una dieta rica en proteínas, que aumente la resistencia muscular. La tolerancia al ejercicio físico mejora con la adición de glucosa o fructosa a la dieta.
FORMA GENERALIZADA. ENFERMEDAD DE POMPE
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
Enfermedad perteneciente al grupo de las glucogenosis, está causada por un déficit congénito de la enzima maltasa ácida. Es el primer error metabólico congénito del que se tiene constancia.
Se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo.
INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO
La prevalencia de la enfermedad está entre 1/40.000 a 1/150.000 nacidos vivos, sin tener consciencia de preferencia étnica ni de sexo.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La acumulación progresiva de glucógeno se produce en todas las células del organismo, aunque se puede observar mayor incidencia en el corazón, músculo esquelético y sistema nervioso.
Existen dos formas clínicas en función de la edad de comienzo y el pronóstico:
1.- Forma mortal infantil o forma clásica que afecta a los lactantes, es muy grave ya que resulta mortal alrededor de los dos años de edad y se debe a una alteración estructural de la enzima. Los niños aparentemente normales al nacer, suelen tener cardiomegalia mínima con anomalías electrocardiográficas y aumento de glucógeno en distintos tejidos, sobre todo el hígado y la piel. Las primeras manifestaciones clínicas aparecen entre el primero y quinto mes de vida. La afectación muscular se manifiesta como: hipotonía progresiva con afectación de los músculos respiratorios, que produce disnea, cianosis y neumonías de repetición. Se acompaña de macroglosia y afectación visceral con gran cardiomegalia y hepatomegalia moderada.
El desarrollo mental es normal, a pesar de que la hipotonía y las alteraciones del sistema nervioso central hagan que parezca que padecen una deficiencia mental.
2.- Forma juvenil tardía o del adulto, es menos frecuente y más leve y se debe a un déficit enzimático que es detectable desde el nacimiento.
Las manifestaciones clínicas son más leves y los primeros síntomas aparecen más tarde, después de la primera infancia o en cualquier etapa de la vida adulta. Suele empezar a hacerse notar condebilidad muscular proximal acompañada de afectación del tronco, afecta más a la cintura pelviana, musculatura paraespinal y diafragma. Otras veces debuta con fracaso respiratorio, sin hepatomegalia ni cardiomegalia.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de sospecha se establece mediante hallazgos clínicos y la presencia de alteraciones de las pruebas funcionales respiratorias y electrocardiográficas: con PR corto, QRS de alto voltaje, signos de Wolf Parkinson White e hipertrofia ventricular izquierda. La ecocardiografía y la angiocardiografía demuestran un importante engrosamiento del tabique interventricular y del ventrículo izquierdo con obstrucción al flujo de salida del ventrículo izquierdo e hipertensión pulmonar.
El hemograma es normal pero los leucocitos están cargados de glucógeno.
Las determinaciones de glucosa, lactato y piruvato séricos, así como la respuesta de glucemia al glucagón y la eliminación urinaria de catecolaminas son normales y los niveles de CPK están elevados.
Los hallazgos anatomopatológicos refuerzan el diagnóstico: en la biopsia muscular se encuentra una miopatía vacuolar franca que dificulta la identificación del tejido. En el hígado se manifiesta en los hepatocitos y en las células de Kupffer y las vacuolas de glucógeno son más regulares y redondas que en cualquier otro tipo de glucogenosis. Las neuronas pueden presentarse muy hinchadas, en la enfermedad de Pompe no hay acumulación de glucógeno en los núcleos.
Para el diagnóstico de confirmación se requiere biopsia muscular o cutánea, y también es posible realizar un diagnóstico prenatal mediante una amniocentesis.
TRATAMIENTO Y COMPLICACIONES
El pronóstico de la forma clásica es malo y los niños suelen fallecer antes de los dos años, por neumonías de repetición e insuficiencia cardiaca y respiratoria. Por otro lado, el pronóstico de la forma infantil tardía, es un poco mejor y de severidad variable en función de la cuantía del déficit enzimático. Los niños presentan retraso psicomotor dificultades para caminar y para la deglución, más tarde debilidad muscular proximal y progresiva con afectación de los músculos respiratorios, lo que llevara a una insuficiencia respiratoria severa de evolución fatal en el curso de unos 20 años.
No existe tratamiento curativo de la enfermedad. El tratamiento con enzima recombinante es prometedor y los ensayos clínicos que se están llevando a cabo en la forma clásica permiten vislumbrar una eficacia en la eliminación del glucógeno acumulado en corazón, músculo esquelético y sistema nervioso. En las formas más leves suele ser útil una dieta rica en proteínas y medidas de mantenimiento ventilatorio nocturno.
Las glucogenosis son un conjunto de enfermedades metabólicascaracterizadas por un trastorno del metabolismo del glucógeno. Pueden clasificarse en diferentes categorías, en función de su mecanismo fisiopatológico o de producción según los defectos enzimáticos identificados y a veces, en función de características clínicas diferenciadas:
- De fisiopatología hepática hipoglucémica: incluye las glucogenosis tipos Ia, Ib, III, VI;
- De fisiopatología muscular: incluye las glucogenosis tipos V, VII y los defectos de la glucólisis que no causan acumulación de glucógeno;
- De fisiopatología peculiar, como las glucogenosis tipos II y IV.
Algunas glucogenosis
- Glucogenosis tipo I o Enfermedad de Von Gierke. La glucosa-6-fosfatasa es la encargada de defosforilar la glucosa-6P en el hígado para su liberación al torrente sanguíneo y distribuirla por todas las células. La deficiencia de esta enzima provoca la acumulación de G6P intracelular lo que conlleva a una acumulación de glucógeno en el hígado y riñón ya que la G6P inhibe la glucógeno fosforilasa y activa la glucógeno sintasa. Esto a su vez provoca la falta de glucosa en sangre en respuesta al glucagón o la adrenalina, es decir, provoca una hipoglucemia grave tras pocas horas de ayuno y debilidad general. El tratamiento consiste en inhibir la captación de glucosa por parte del hígado, la alimentación intragástrica durante la noche, la ingesta de almidón de maíz crudo por su lenta degradación a glucosa y la transposición quirúrgica de la vena porta , sustutuyendo el aporte de nutrientes directo al hígado desde el intestino para permitir que la sangre rica en glucosa llegue antes a otros tejidos ya que así reciben más glucosa.
- Glucogenosis tipo II o Enfermedad de Pompe. Defecto de la α(1-4)glucosidasa ácida lisosómica, también denominada maltasa ácida. El glucógeno aparece almacenado en lisosomas. En niños destaca por producir insuficiencia cardíaca al acumularse en el músculo cardíaco causando cardiomegalia. En adultos el acúmulo es más acusado en músculo esquelético.
- Glucogenosis tipo V o Enfermedad de McArdle. Es una enfermedad metabólica rara, causada por un déficit congénito de la enzima fosforilasa del músculo esquelético, siendo normal la actividad de dicha enzima en hígado y músculo liso. Existe un aumento de glucógeno leve en músculo. Suele comenzar en la juventud, a partir de los 20 años, aunque algunos pacientes refieren mala tolerancia al ejercicio desde la infancia. Se han descrito 4 formas clínicas en función del grado de afectación:
- Tipo 1: fatiga muscular o debilidad muy leves que a veces se etiqueta de psicogénica.
- Tipo 2: fatiga muscular, debilidad progresiva de inicio muy tardío, pasados los 50 años.
- Tipo 3: debilidad moderada congénita
- Tipo 4: miopatía infantil fatal en los primeros meses por problemas respiratorios.
Puede ser muy similar a la glucogenosis tipo VII y al igual que este tipo de glucogenosis se caracteriza por debilidad y calambres temporales del músculo esquelético durante el ejercicio. El desarrollo mental es normal.
- Glucogenosis tipo VII o Enfermedad de Tarui. Déficit de fosfofructoquinasa.
Hay varias enfermedades del glucógeno que resultan de defectos genéticos que afectan enzimas que están implicadas en la síntesis o catabolismo del glucógeno entre los músculos, hígado u otros clases de célula.
| Glucogenosis | ||
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