Apuntes de Anatomía para estudiantes de medicina

Patología Celular

Envejecimiento celular

CONCEPTO Y DEFINICIÓN DE ENVEJECIMIENTO CELULAR

El envejecimiento puede definirse como la acumulación de todos los cambios involutivos e irreversibles que se producen en un organismo con el paso del tiempo y que llevan a fallos homeostáticos incompatibles con la supervivencia.

Un problema relacionado con la definición de envejecimiento es la determinación del momento en que este se inicia, que según la opinión mayoritaria, es cuando termina el desarrollo. No obstante el comienzo del envejecimiento funcional puede considerarse como un parámetro de valor relativo. Así una deportista dedicada a la gimnasia rítmica puede considerarse mayor para esta actividad a la edad de 25 años mientras que para la mayoría de las actividades aun es una persona joven.

El estudio del envejecimiento se complica por el fenómeno conocido por envejecimiento diferencial, pues no todos los sujetos envejecen al mismo ritmo, ni todos los órganos y sistemas del mismo sujeto se deterioran simultáneamente.

Un concepto más restrictivo que el de envejecimiento es el de senescencia por el que se entiende el conjunto de cambios involutivos que ocurren en las fases finales de la vida, que incluyen alteraciones morfológicas, bioquímicas y funcionales conducentes a la muerte. Según algunos autores, el envejecimiento podría empezar en edades tempranas, incluso juveniles, mientras que la senescencia tendría lugar en las edades finales de la vida, en las que las pérdidas de rendimiento de los sistemas fisiológicos y de resistencia al estrés se hacen más evidentes. Se usa envejecimiento y senescencia como sinónimos.

El envejecimiento consiste en la pérdida gradual de la potencialidad de nuestras células y organismo. Los conceptos de longevidad y envejecimiento están íntimamente ligados, ya que la mayor o menor rapidez del transcurso de éste determina la duración de la vida. Por ello, si tuviésemos posibilidad de lograr enlentecer el proceso de envejecimiento de los seres humanos se incrementaría su longevidad, lo que permitiría, en medios adecuados, que aumentasen las respectivas esperanzas de vida, hasta límites dependientes de las respectivas circunstancias individuales y sociales.

Cambios celulares que acompañan al envejecimiento

Durante el proceso del envejecimiento se producen a nivel celular una serie de cambios morfológicos y fisiológicos.

1. Daño de las membranas celulares, con alteración en la distribución de fosfolípidos y colesterol.
2. Aumento de las uniones covalentes entre las fibras de colágeno (así se disminuye la solubilidad de esta molécula).
3. Aumento del calcio extracelular.
4. Aumento del hierro, del potasio intracelula.
5. Disminución del volumen celular.
6. Disminución de la respiración celular.
7. Disminución de sistemas enzimáticos (fosfatasas ácidas, fosfatasas alcalinas,esterasas).
8. Acumulación de pequeñas gotas de lípidos.
9. Acumulación de lipofucsina (pigmento del envejecimiento celular).

BIOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR

Un organismo manifiesta envejecimiento cuando decrece su vitalidad y cuando proporcionalmente aumenta su vulnerabilidad. El envejecimiento es un proceso irreversible equiparable al segundo postulado de la termodinámica referente a la entropía. Se trata de un proceso que finaliza cuando sucede la muerte. Desde un punto de vista biológico, no hay organismos viejos ni envejecidos, ya que esta terminología tiene un significado estático, la de un proceso ya llevado a cabo.

Los términos mencionados se utilizan para caracterizar situaciones extremas, relacionadas con una edad cronológica avanzada, término este ultimo aplicable a la edad de elevada tasa de mortalidad. El periodo de vida del ser humano se cuantifica con un máximo de 120 años, cuando los fenómenos intrínsecos del crecimiento y del envejecimiento se desarrollan en un medio adecuado.

Longevidad es un proceso ligado a la edad cronológica y de significación relativa, ya que las edades consideradas como longevas, es decir, por encima de la actual esperanza de vida, están marcadamente por debajo del valor considerado como de máxima duración.

La vida humana se divide en dos fases: desarrollo o crecimiento y senescencia ó envejecimiento. Las alteraciones homeostáticas conducen a la perdida de bienestar, a la enfermedad.

Los mecanismos que dan lugar a las manifestaciones de envejecimiento se resumen en la disminución paulatina tanto de la población celular como de la actividad metabólica de cada célula. En los organismos superiores hay un proceso regulador encaminado a garantizar la supervivencia, aminorando las consecuencias del déficit acaecidos.

El organismo viejo se diferencia del joven mediante el enlentecimiento de unas funciones y la desaparición de otras, lo mismo que por la elevada incidencia de enfermedades.

En el pasado, los científicos se habían percatado de que el envejecimiento está a menudo asociado al acortamiento excesivo de las extremidades del ADN, los llamados telómeros. Los telómeros se acortan a cada replicación sucesiva (de la célula originaria a las dos primeras hijas, de éstas a las siguientes cuatro y así sucesivamente), y en un determinado momento se vuelven demasiado cortos. El fenómeno del telómero demasiado corto está vinculado, por tanto, al fenómeno del envejecimiento. Pero como el mecanismo que vincula estos dos fenómenos todavía es un enigma sin solución, el único modo para distinguir las células jóvenes de las viejas era ponerlas en cultivo y esperar días o incluso meses: si se replicaban entonces eran aún jóvenes, y en caso contrario eran viejas.

Con una serie de experimentos llevados a cabo sobre células humanas, d'Adda di Fagagna descubrió que cuando los telómeros son demasiado cortos, o bien están dañados, se activa un sistema de emergencia específico, correspondiente a la ruptura irreversible del ADN, el ciclo se detiene y la célula entra en la fase de envejecimiento.

El envejecimiento se expresa en todos los órganos de forma diferente, según sus funciones y con distinta aceleración.

TEORÍAS DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR

Se hizo una revisión sobre un gran número de teorías para explicar la naturaleza del envejecimiento, que han sido propuestas durante este siglo.

Se han propuesto muchas teorías para explicar el proceso de envejecimiento. Goldstein y colaboradores las han revisado extensamente y finalmente las han dividido en dos grandes categorías: las que afirman que el proceso de envejecimiento sería el resultado de la suma de alteraciones que ocurren de forma aleatoria y se acumulan a lo largo del tiempo (teorías estocásticas), y las que suponen que el envejecimiento estaría predeterminado (teorías no estocásticas).

Muchas teorías y clasificaciones han sido propuestas para explicar el envejecimiento humano, pero como una sola no puede explicar todas las observaciones relacionadas con este, se diferencian 2 tipos de teorías:

1. Teorías estocásticas: engloban aquellos fenómenos que comportan una serie de variables aleatorias que hacen que este fenómeno sea producto del azar y deba ser estudiado recurriendo a cálculos probabilísticos. Estas teorías cuentan con la acumulación fortuita de acontecimientos perjudiciales debido a la exposición de factores exógenos adversos.
2. Teorías deterministas: engloban aquellos fenómenos que se describen mediante un número limitado de variables conocidas, que evolucionan exactamente de la misma manera en cada reproducción del fenómeno estudiado, sin recurrir a ningún cálculo probabilístico.

RESUMEN DE LAS DISTINTAS TEORÍAS DEL ENVEJECIMIENTO.

Ninguna de las teorías del envejecimiento, basadas en un mecanismo único, como mutación genética o error en la síntesis de proteínas, da una explicación satisfactoria de la involución senil a todos los niveles de organización biológica, desde el molecular al fisiológico.

Actualmente parece ser más adecuado entender el proceso del envejecimiento, como una combinación de diversas causas, que son secundarias al proceso de diferenciación celular. De esta forma las células diferenciadas tienen que distribuir una cantidad limitada de la energía, que obtienen a través de la respiración mitocondrial, entre la reparación y la función de las propias células. En las mitocondrias (con niveles muy altos de consumo de oxígeno) predomina la desorganización peroxidativa sobre los mecanismos de regeneración de organelas, lo que desencadena una alteración progresiva de las mismas, con inactivación de su genoma y progresiva disminución de su capacidad bioenergética. Esto, a su vez, se traduce en una disminución de la función fisiológica y de la resistencia al estrés de las células.

El fenómeno del envejecimiento individual se entiende mejor desde la perspectiva de la especie. Hay que tener en cuenta que el animal multicelular es una simbiosis entre células reproductoras y células somáticas que se descartan cuando han cumplido su función.

MUTUACIÓN SOMÁTICA

Esta teoría fue propuesta por Szilard en 1959, el cual predijo que el envejecimiento ocurre como un resultado de la acumulación de mutaciones en el ADN nuclear de las células somáticas.

Comfort, en 1979, también propugnó esta idea que después se matizó por otros autores, los cuales refieren que la lesión en el ADN sería fundamentalmente al nivel mitocondrial.

Entre estos autores hay que destacar a Miquel y Fleming, al sostener que la causa fundamental del envejecimiento celular es una inestabilidad del genoma mitocondrial, por una falta de equilibrio entre la reparación mitocondrial y el efecto desorganizador de los radicales de oxígeno. De este modo, las células privadas de la capacidad de regenerar sus poblaciones mitocondriales, sufrirán una disminución irreversible en su capacidad para sintetizar ATP, con la consiguiente degradación senescente del funcionamiento fisiológico y muerte final. En años posteriores muchos autores se acogieron a la idea de Miquel y otros.

Estas mutaciones en el ADN mitocondrial causan enfermedades humanas y están asociadas con un espectro amplio de manifestaciones clínicas incluida la demencia, los desórdenes del movimiento, el fallo cardíaco, la diabetes, la disfunción renal, la sordera, la ceguera y la debilidad.

GERONTOGENES

Otra teoría del envejecimiento inculpa a la desnaturalización de las largas cadenas de ADN helicoidal de los cromosomas del núcleo celular, donde se ubican aquellos genes encargados de generar proteínas. La incapacidad para reparar los errores genéticos que se acentúan con la edad del individuo serían responsables de este deterioro. En este mismo sentido, se mencionó que el mecanismo consistía en la eliminación de los grupos metílicos (CH3) de ciertas regiones del ADN. Otros investigadores le atribuyen importancia al ADN mitocondrial, que porta solamente el óvulo, y daría pábulo a las teorías de que la longevidad sigue la línea materna de herencia. En el daño del ADN mitocondrial vuelve a aparecer el NO (óxido nítrico) con su proceso de oxidación.

La teoría de los gerontogenes y el Reloj Biológico está sustentada por el reconocimiento y mapeado de los genes responsables de la enfermedad de Alzheimer. También se han identificado gerontogenes en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), en un gusano nematodo que vive en la tierra (Caenorhabditis elegans) y, sin que la verificación sea total, en un ratón. Tienen características disímiles de los oncogenes: éstos producen cáncer como consecuencia de fallas, los gerontogenes envejecimiento por acción normal y pueden desaparecer durante la evolución de la especie. Las investigaciones se realizan con paradigmas de la biotecnología de vida muy corta. Los mamíferos no resultan buenos animales de experimentación. Las conclusiones de los estudios deben extrapolarse al hombre. La gerontomutación adquirida altera la duración de la vida: la mortalidad confiere una ventaja selectiva y es el resultado de la presión de la selección sobre la máquina molecular que acorta la replicación y la extensión de la vida. Esta sería la hipótesis del Reloj de la Mortalidad, el Reloj Biológico.

SOMA DESECHABLE

La idea de un cuerpo de "quita y pon" es central para evolución del envejecimiento -la razón del envejecimiento- aunque es esencialmente una explicación evolutivista. Esta idea se conoce como la teoría del soma desechable, y fue formulada por Thomas Kirkwood a finales de los años 70 y posteriormente desarrollada por él mismo y el eminente genético Robin Holliday. Actualmente, muchos investigadores la consideran el mejor marco teórico para comprender el envejecimiento. En su formulación actual, según publica el propio Kirkwood, sería como:

a) El envejecimiento se debe a limitaciones que han surgido en el mantenimiento somático y la reparación, debido a que compite con ellas de forma prioritaria la reproducción.

b) El envejecimiento, por tanto, es resultado de la acumulación durante la vida de daño en las células y tejidos.

c) Contribuyen al envejecimiento múltiples mecanismos (puesto que son formas múltiples de mantenimiento somático, todas las cuales están sujetas al mismo proceso de optimización.

d) Los principales genes que determinan la longevidad y la tasa de senescencia son genes que especifican los niveles de funciones de mantenimiento (Genes de reparación de ADN, enzimas antioxidantes, proteínas de estrés, etc.)

e) El proceso de envejecimiento es intrínsecamente estocástico, pero la longevidad está programada, en general, a través de los genes que acabamos de mencionar y

f) La longevidad máxima no está controlada por ningún tipo de reloj, pero si modulable, por ejemplo, modificando la exposición al daño o mejorando las funciones del mantenimiento corporal.

Kirkwood y Holliday consideraron la dicotomía entre la línea germinal y el soma como resultado de un dilema entre la supervivencia y la reproducción. En esencia, para ser de alguna utilidad, el cuerpo debe sobrevivir al menos hasta la edad reproductiva. De ahí se derivan costes para el mantenimiento de la vida, que consume la mayor parte del alimento tanto a nivel de organismo como a nivel celular. En este último caso, la elevada tasa de daño en el ADN y mutaciones tienen que ser corregidos mediante la síntesis e incorporación de nuevos principios inmediatos.

RADICALES LIBRES: MELATONINA

Esta teoría fue propuesta por Denham Harman en 1956, la cual postula que el envejecimiento resulta de los efectos perjudiciales fortuitos causados a tejidos por reacciones de radicales libres. Estas reacciones pueden estar implicadas en la producción de los cambios del envejecimiento, asociados con el medio ambiente, enfermedad y con su proceso intrínseco.

Los radicales libres reactivos formados dentro de las células pueden oxidar biomoléculas y conducir a muerte celular y daño tisular. Las reacciones perjudiciales de los radicales libres se producen sobre todo en los lípidos, los cuales son los más susceptibles.

Harman, en 1956, con esta teoría pretendía explicar varios aspectos:

1. El origen de la vida evolución.
2. El aumento de la longevidad en especies animales sometidas a manipulaciones dietéticas y ambientales.
3. El proceso de envejecimiento.
4. El gran número de enfermedades en cuya patogenia están implicados los radicales libres del oxígeno.

Las reacciones de los radicales libres contribuyen considerablemente al desarrollo de desórdenes estocásticos observados durante el envejecimiento. Los radicales libres, además, están implicados en enfermedades degenerativas como arteriosclerosis, amiloidosis, demencia senil tipo Alzheimer, enfermedades autoinmunes. Pese a ser la teoría de los radicales libres la de mayor aceptación en los últimos años, permanecen preguntas sin una contestación definitiva, como la de si los radicales libres contribuyen a la iniciación y/o propagación del envejecimiento.

El envejecimiento es un estado multifactorial de degeneración y muerte celular en el que interviene en gran medida el daño celular causado por los radicales libres. La teoría de los radicales libres incide en que el principal problema del envejecimiento es el acumulo lento pero progresivo de radicales de oxígeno y de nitrógeno en el organismo.

Durante el envejecimiento, y en algunas enfermedades neurodegenerativas, la mitocondria, alterada por el estrés oxidativo, es incapaz de mantener la demanda de energía de la célula, dando lugar a una mayor producción de radicales libres. Ambos procesos, déficit de producción de ATP y aumento de radicales libres, pueden desencadenar la apoptosis. La melatonina, una indolamina producida por varios tejidos del organismo humano, además de la glándula pineal, incluidos el sistema inmune, ovario, testículo e intestino, ejerce importantes efectos antiexcitotóxicos tanto en situaciones experimentales como clínicas.

La melatonina es un excelente antioxidante que depura radicales hidroxilo (HO·) y peróxido de hidrógeno (H2O2) preferentemente. Además, aumenta la actividad y expresión de los enzimas dependientes del glutation, y disminuye la actividad y expresión de la iNOS, reduciendo los peroxinitritos.

La actividad antioxidante de la melatonina y su potenciación de los enzimas redox hace de esta molécula única en términos de actividad antioxidante. Experimentos in vivo han demostrado que la administración de melatonina aumenta la actividad de los complejos I y IV de la cadena de transporte electrónico mitocondrial. Para caracterizar este efecto, se han hecho una serie de experimentos in vitro en los cuales las mitocondrias se incubaron con t-butil hidroperóxido para inducir estrés oxidativo. Concentraciones nanomolares de melatonina fueron suficientes para aumentar el contenido mitocondrial de glutation reducido, y de la actividad de los complejos de la cadena de transporte electrónico. Asimismo, la melatonina aumentó la producción ATP por esas mitocondrias, contrarrestando completamente el daño oxidativo mitocondrial inducido por el t-butil hidroperóxido. Es importante notar que las vitaminas E y C fueron incapaces de recuperar la actividad normal de la mitocondrias tras el daño oxidativo, aún a concentraciones 1.000 veces mayores que las de melatonina.

Basados en todos los estudios descritos arriba, puede deducirse que la caída en la producción de melatonina con la edad está relacionada con el envejecimiento y el inicio de las enfermedades de la vejez. A su vez, el envejecimiento también deteriora la función pineal, y del resto de los órganos que producen melatonina, lo que decrece la producción de este índole con la edad.

La melatonina protege normalmente las células de los radicales libres, pero algunos de ellos escapan produciendo un daño significativo en las células. El daño en las neuronas del núcleo supraquiasmático (NSQ), el reloj biológico que regula la síntesis de melatonina por la pineal, lleva a una alteración del ritmo circadiano de la melatonina. Se produce entonces menor cantidad de este índole, que protege menos al NSQ, iniciándose así un círculo vicioso que lleva a una caída mucho mayor de melatonina, desapareciendo su efecto protector, con lo que células y tejidos aumentan su susceptibilidad a los agentes oxidativos.

Además, la reducción de la melatonina con la edad promueve envejecimiento al reducir la función neuroendocrina y la eficiencia del sistema inmune. La melatonina mantiene la longevidad por promover la función inmune y prevenir el deterioro de la fisiología tiroidea que aparece con la edad. Se ha visto que la administración de melatonina en el agua de bebida a ratones aumenta significativamente su supervivencia y los mantiene en un estado más juvenil.

Por otro lado, el patrón rítmico de melatonina es esencial para la normal función del organismo. Cuando este ritmo se deteriora, el envejecimiento y las alteraciones asociadas a él aparecen. Si la melatonina proporciona un retraso significativo de las consecuencias del envejecimiento, puede representar un hallazgo muy importante. Después de todo, hay que destacar que la melatonina es un compuesto natural, producido por todos los organismos (animales y vegetales), fácil de administrar, rápidamente absorbido, rápidamente metabolizado, y barato de producir. Sus características farmacocinéticas hacen que su uso no presente adicción ni tolerancia, ya que tiene una vida media de unos 20 minutos, lo que hace que desaparezca rápidamente del organismo. Frente a la prohibición actual de su uso en humanos, hay que decir que diariamente ingerimos melatonina presente en los alimentos (algas, verduras, legumbres, cereales, fruta, etc.).

En conclusión, la melatonina contrarresta el exceso de radicales libres producidos durante la actividad mitocondrial y depura aquellos que pueden dañar a la mitocondria. La melatonina mantiene unos altos niveles (más del 85%) de glutation reducido intramitocondrial, evitando que estas organelas tengan que obtenerlo del citosol. De esta forma, la melatonina mantiene la capacidad de la mitocondria para producir el ATP requerido para la función celular. Debido a la relación entre daño mitocondrial, envejecimiento y radicales libres, los efectos de la melatonina aquí descritos pueden también explicar las propiedades antienvejecimiento y antiapoptóticas de la melatonina.

ACORTAMIENTO CROMOSÓMICO

Esta teoría expone que las células no replican completamente sus cromosomas durante cada división celular, de forma que ciertas secuencias que replican tardíamente acabarían perdiéndose después de un cierto número de replicaciones. En fibroblastos humanos se ha comprobado experimentalmente que ciertas secuencias situadas en los telómeros de los extremos de los cromosomas no se replican del mismo modo que el resto del genoma, sino que son añadidos posteriormente por un proceso regulado por un complejo enzimático denominado telomerasa. Harley y cols demostraron que el tamaño de los telómeros disminuía de cuatro Kb a dos Kb con el envejecimiento de los fibroblastos en cultivos. Estos autores especulan que si uno o mas telómeros se pierden completamente, podría producirse un bloqueo de la proliferación. La disminución del tamaño de los telómeros también se ha visto en las células de pacientes con progerías.

TEORÍAS EVOLUTIVAS

La senescencia es perjudicial para el individuo en casi todos los aspectos y constituye una característica normal en la vida de los animales superiores.

Hay 3 teorías evolutivas que explican por qué ocurre el envejecimiento:

• 1.- La primera teoría postula que la senescencia es una adaptación necesaria, programada como desarrollo, debido a que sin la senescencia el recambio y renovación de poblaciones resultaría perjudicado.

Como una explicación general del envejecimiento, esta teoría se criticó por 2 razones:

• La mayoría de las muertes naturales, exceptuando a humanos, ocurren por accidentes, que suceden antes de que el envejecimiento sea evidente. Esto significa que la mayoría de los animales no sobreviven en su estado salvaje el tiempo suficiente para entrar en la senescencia.
• Esta teoría selecciona el grupo y necesita condiciones especiales que no tienen muchas especies. Esto significa que, según esta teoría evolutiva, solo los individuos más aptos son los que dejan su impronta en el acervo hereditario de las generaciones siguientes, seleccionándose aquellas modificaciones genéticas que mejoren las aptitudes de los individuos.

Esta teoría propone que el control genético activo de los acontecimientos senescentes está mediado por genes específicos.

• 2.- La segunda teoría propone que las mutaciones perjudiciales que se activan tarde son las responsables del envejecimiento. Los genes del envejecimiento se habrían instalado cómodamente en los cromosomas humanos porque la selección natural no habría podido evitar su difusión. Los alelos perjudiciales persistirían en una especie si sus efectos nocivos no se evidenciaban hasta avanzada ya la madurez sexual. Por lo tanto, esta teoría afirma que se acumulan una variedad de genes perjudiciales que se activan tarde, y que causan senescencia y muerte cuando un individuo se traslada a un medio protegido y vive el tiempo suficiente para experimentar sus efectos negativos.

• 3.- La tercera teoría sugiere que la senescencia es el resultado de un desajuste entre la supervivencia tardía y la fecundidad temprana. La teoría del soma desechable afirma que el nivel óptimo de inversión en el mantenimiento somático es menor que el nivel que se necesitaría para la longevidad somática indefinida. Por lo tanto, al existir la probabilidad del riesgo de muerte violenta, la especie haría bien en invertir en sistemas de protección que garanticen el vigor juvenil solo durante el período de reproducción, dirigiéndose el resto del suministro energético de un organismo hacia la promoción de una fertilidad óptima. Esta teoría sugiere que la selección pone a punto el nivel de inversión en los procesos de mantenimiento somático para conseguir un equilibrio óptimo entre supervivencia y reproducción.

Estas 3 teorías principales de la evolución del envejecimiento suministran 3 conceptos de cómo funciona el control genético del envejecimiento y la longevidad.

Resumen de la distintas teorías del envejecimiento.

Ninguna de las teorías del envejecimiento, basadas en un mecanismo único, como mutación genética o error en la síntesis de proteínas, da una explicación satisfactoria de la involución senil a todos los niveles de organización biológica, desde el molecular al fisiológico.

Actualmente parece ser más adecuado entender el proceso del envejecimiento, como una combinación de diversas causas, que son secundarias al proceso de diferenciación celular. De esta forma, las células diferenciadas tienen que distribuir una cantidad limitada de la energía, que obtienen a través de la respiración mitocondrial, entre la reparación y la función de las propias células. En las mitocondrias (con niveles muy altos de consumo de oxígeno) predomina la desorganización peroxidativa sobre los mecanismos de regeneración de organelas, lo que desencadena una alteración progresiva de las mismas, con inactivación de su genoma y progresiva disminución de su capacidad bioenergética. Esto, a su vez, se traduce en una disminución de la función fisiológica y de la resistencia al estrés de las células.

El fenómeno del envejecimiento individual se entiende mejor desde la perspectiva de la especie. Hay que tener en cuenta que el animal multicelular es una simbiosis entre células reproductoras y células somáticas que se descartan cuando han cumplido su función.

FISIOPATOLOGIA DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR

Los efectos insidiosos del envejecimiento pueden detectarse en personas que, incluso en ausencia de enfermedades o alteraciones vasculares concretas, al comenzar el envejecimiento se inicia el declive progresivo de muchas funciones fisiológicas, entre ellas parámetros tan fáciles de medir como la fuerza muscular, la reserva cardiaca, el tiempo de conducción nerviosa, la capacidad vital pulmonar, la filtración glomerular y la elasticidad vascular. Este deterioro funcional va acompañado de modificaciones estructurales. La masa magra del cuerpo disminuye, y la proporción de grasa aumenta. Los componentes de la matriz del tejido conjuntivo comienzan a establecer enlaces cruzados. El pigmento lipofucsina (de desgaste) se acumula en órganos como en encéfalo, corazón e hígado.

Las características más notables del envejecimiento son tanto una disminución de la capacidad funcional basal como una reducción de la capacidad de adaptación al estrés ambiental.

MECANISMOS IMPLICADOS

Muchos de los mecanismos de envejecimiento antes mencionados son autónomos (independientes de señales externas). Sin embargo, es posible que exista cierto control sistémico del envejecimiento. Factores humorales (endocrinos) podrían coordinar el paso del envejecimiento en diferentes órganos y tejidos. Los procesos sistémicos y los autónomos celulares no son exclusivos mutuamente, el envejecimiento celular autónomo y el sistémico pueden coexistir.

En fisiología humana normal, hay claros ejemplos de declinación de niveles hormonales con el envejecimiento. Los estrógenos disminuyen abruptamente en la menopausia, y con la suplementación estrogénica se ha logrado enlentecer varios procesos degenerativos como la atrofia de la piel, osteoporosis, ateroesclerosis y el deterioro cognitivo. Otros factores endocrinos como la hormona del crecimiento, testosterona y DHEA-S (dehidroepiandrosterona sulfato), declinan gradualmente con la edad. La suplementación a corto plazo de hormona del crecimiento ha logrado aumentar la masa muscular, el grosor de la piel y la densidad ósea. Aunque los efectos de estas hormonas en órganos específicos es evidente, su relación con el proceso de envejecimiento, no es para nada clara. Hasta el momento no hay estudios en animales con suplementación hormonal, que hayan logrado aumentar la sobrevida máxima.

En ancianos una combinación de factores como la menor actividad física y el cambio de ritmo de las secreciones endocrinas, conducen a una disminución de tamaño (atrofia) de muchos órganos y tejidos. Ejemplos de atrofia:

• Al disminuir la actividad física con la edad, las fibras del musculo esquelético disminuyen de tamaño.
• En la glándula paratiroides del anciano disminuye el número de células secretoras de hormona, que son sustituidas por adipocitos.
• El testículo se atrofia con la edad por disminución del estímulo gonadotrofico.

Cambios ultraestructurales

Los cambios de la membrana plasmática se advierten en etapas tempranas de la lesión celular y provocan los trastornos de la regulación de iones y fluidos producidos por la pérdida de ATP.

Los cambios mitocondriales sobrevienen rápidamente después de la lesión isquémica, pero son más tardíos en algunos tipos de lesión por agentes químicos, tiene aspecto denso, como resultado de la condensación de la matriz proteica y la pérdida de ATP. Sin embargo, ello va rápidamente seguido de tumefacción mitocondrial. Aparecen densidades. Por último, hay rotura de las membranas mitocondriales seguida de calcificación progresivamente.

Después de la agresión hay dilatación del retículo endoplasmático, seguido de fragmentación progresiva del RE . Patrones histológicos

En la patología clásica, los cambios morfológicos resultantes de una lesión no mortal de las células se llamaban degeneraciones, pero en la actualidad se denominan lesiones reversibles. Se identifican dos cuadros con el microscopio óptico: tumefacción celular y degeneración grasa.

SENESCENCIA REPLICATIVA

La comprensión de los mecanismos precisos por los cuales ocurre el envejecimiento es uno de los grandes problemas aún no resueltos por la biología moderna. Esto es debido quizás a que se trata de un proceso extremadamente complejo que involucra distintos tipos de células e interacciones celulares y que resulta a su vez de la suma de muchos factores, internos y externos al organismo.

Todas las células del cuerpo, a excepción de las gametas sexuales, se multiplican por división mitótica. En este proceso, cada célula duplica su material genético y lo distribuye en las dos células hijas, que son, al menos en teoría, genéticamente idénticas a la célula madre. Sin embargo, si cultivamos células in vitro, el número de veces que pueden multiplicarse es limitado y no supera las 40 a 60 divisiones. Lo que ocurre es que en determinado momento las células dejan de dividirse e ingresan en un estado irreversible denominado senescencia, en el cual no pueden volver a multiplicarse y que inevitablemente las lleva a la muerte.

La senescencia replicativa es un fenómeno que se observa tanto in vivo como in vitro y se inicia en el momento en el que las células alcanzan el límite de Hayflick y dejan de dividirse. El ciclo celular se suspende de manera permanente y las células quedan detenidas en la fase G0/G1 del mismo. Las células senescentes por lo tanto, no responden a mitógenos, sin embargo permanecen vivas, aunque metabólicamente alteradas. Una característica importante de este tipo de células es que no son susceptibles a estímulos apoptóticos.

Se ha sugerido que la senescencia replicativa pudiera ser un mecanismo celular de respuesta frente al estrés, y que esta respuesta se relaciona con la supresión de tumores, y al mismo tiempo con el deterioro fisiológico asociado al envejecimiento.

• El reloj mitótico: Los estudios que se han realizado muestran que el momento en el cual la célula ingresa al estado de senescencia no depende de un tiempo cronológico o metabólico sino del número de divisiones celulares que han tenido lugar. Cuando se estudiaron más precisamente algunos de los elementos que cambian de generación en generación en estas líneas celulares se observó que un parámetro crítico para que la célula entre en estado de senescencia es la longitud de los telómeros.

• Los telómeros: Los telómeros son las regiones de los extremos de los cromosomas y están compuestos de secuencias repetitivas de ADN que no codifican para ningún gen en particular. Una de sus funciones esenciales es la de proteger al resto del cromosoma de la degradación y de la unión de los extremos del ADN entre sí por enzimas reparadoras. Si bien la célula duplica su ADN previamente a la división no es capaz de copiar la totalidad de la secuencia del telómero y, como resultado, el telómero se hace más corto en cada replicación, perdiéndose alrededor de 50 a 200 nucleótidos en cada ciclo de división celular.

El desgaste del telómero con la sucesión de ciclos celulares, impide su función protectora, con lo que el cromosoma se hace inestable, aparecen errores en la segregación durante la mitosis, anomalías genéticas y diversos tipos de mutaciones. Las células que presentan estos defectos, no sólo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables, activándose los procesos de muerte celular programada.

• La telomerasa: Sin embargo, en el caso de las células germinales y embrionarias, de las que el organismo no puede prescindir, existe una enzima específica, la telomerasa, que es capaz de restaurar la secuencia del telómero. De hecho, cuando se modifican genéticamente células que no sintetizan la telomerasa para que lo hagan, estas células se dividen un 50 % más que las células que no expresan esta enzima. Esto apoya fuertemente la teoría de que es la longitud de los telómeros el determinante para ingresar en el estado de senescencia.

Si bien es aún desconocido el mecanismo por el que la célula detecta el acortamiento de los telómeros y el sistema de señales que las lleva a la muerte, no cabe duda que estos resultados van a incidir directa e indirectamente en el desarrollo de la investigación aplicada, la industria farmacéutica y la medicina.

CARACTERISTICAS DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR

Desde el punto de vista macroscópico se observa una disminución del peso y volumen de los órganos. Microscópicamente se demuestra un retraso en la división, diferenciación y crecimiento celular, a la vez que una disminución gradual del número total de células, se reduce la generación de ATP por parte de las mitocondrias, disminuye la síntesis de proteínas estructurales, enzimáticas y reguladoras, así como la capacidad para captar nutrientes, se aumenta el daño del ADN a la vez que disminuye su reparación y se acumulan lesiones oxidativas en las proteínas y en los lípidos, así como productos terminales de la glucación avanzada (produce enlaces cruzados en las proteínas). Morfológicamente aparecen núcleos irregulares y lobulados, mitocondrias lobuladas, disminución del retículo endoplasmático y un aparato de Golgi distorsionado. A nivel tisular aparece una disminución de la elasticidad y pérdida de agua intracelular. Paralelamente aparece un aumento de tejido adiposo y fibroso a expensas del tejido muscular. La etiología de esta situación está poco estudiada; sin embargo, existe una relación directa de esta con el régimen alimenticio habitual y la falta de ejercicio; esto da lugar a una falta de uniformidad en la distribución de la grasa corporal. La relación de tejido adiposo superficial con respecto al tejido adiposo profundo disminuye por reducción del tejido superficial. Por todo ello se comprueba que el tejido adiposo subcutáneo se desarrolla sobre el tronco, más que sobre las extremidades.

Características

• Disminución del peso y volumen de órganos y tejidos.
• Retraso en la división, diferenciación y crecimiento celular.
• Disminución gradual del número total de células.
• Pérdida de agua intracelular.
• Aumento del tejido adiposo.

MODIFICACIONES DEL ASPECTO EXTERNO

La apariencia externa de los individuos varía con el paso de los años. Las arrugas y las canas son dos signos externos que expresan el envejecimiento orgánico de forma aparente.

Envejecimiento de la piel

Las características fundamentales del envejecimiento de la piel son la pérdida de la elasticidad y la deshidratación. Las células epidérmicas se adelgazan, las modificaciones en los haces de colágeno, junto con la falta de hidratación, provocan las arrugas y la piel da la sensación de colgar sobre los huesos; la repetición de un mismo gesto facial a lo largo de la vida, el clima y la exposición al sol prolongada son algunos de los elementos que influyen en el envejecimiento dérmico. Son habituales la aparición de un doble mentón y la caída de los parpados por la propia flaccidez de la piel. Hay una atrofia de las glándulas sudoríparas y sebáceas que proporciona un aspecto seco a la piel y obstaculiza el proceso normal del sudor disminuyendo el olor corporal. La piel del anciano esta menos vascularizada por la que la cicatrización es más lenta. La coloración de la piel es más pálida, aunque aparecen unas manchas más oscuras que reciben el nombre de lentigo (especialmente en las manos y en la cara). Otra característica en la dermis de los ancianos la constituye la proliferación de verrugas seniles, especialmente en mujeres.

Envejecimiento del cabello

Con respecto al cabello hay una disminución en la velocidad del crecimiento y la ausencia de melanina en el folículo piloso es la causa de la falta de coloración. Tanto la aparición de las canas como el propio debilitamiento y caída del cabello son signos muy ligados a factores genéticos, cambios hormonales y predisposición racial. Los hombres suelen verse más afectados, en número, por la pérdida de cabello que las mujeres. En contra partida, hay un aumento del vello facial más destacado frecuentemente en la mujer, mientras que en el hombre se hace más aparente a nivel del pabellón de la oreja, orificios nasales y cejas.

Envejecimiento de las uñas

El sistema tegumentario demuestra que el crecimiento continua durante el proceso de envejecimiento, un signo particularmente evidente lo constituye el crecimiento de las uñas. Estas suelen ser más duras, especialmente en los pies, y más espesas, por tanto, mucho más difíciles de cortar, al mismo tiempo aparecen estrías longitudinales por alteración de la matriz ungueal.

MODIFICACIONES A NIVEL DEL SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO

Envejecimiento óseo

Los cambios que se producen a este nivel resultan muy evidentes en el anciano. La masa ósea disminuye y se desmineraliza; esta pérdida es superior en la mujer (25%) que en el hombre (12%). La desmineralización que se produce en el envejecimiento se denomina osteoporosis primaria o senil y las causas que la producen son: la falta de movimiento, la deficiente absorción e ingesta de calcio, la pérdida excesiva de mineral y los trastornos endocrinos entre otras.

A nivel general hay una disminución de la talla, causada por el estrechamiento del espacio entre los discos vertebrales. Teniendo en cuenta que la función de estos es la regulación o amortiguación de las fuerzas de compresión generadas por el peso corporal y la aparición en los movimientos de flexión, inclinación y rotación.

Aparece cifosis dorsal que altera la estática del tórax; para compensarla es frecuente la flexión de las rodillas y caderas, aparentando mayor longitud en los miembros superiores y el tronco corto. Así mismo hay una tendencia a inclinar la cabeza hacia delante, lo que hace que reduzca la distancia occipitohumeral.

A pesar del aparente crecimiento de los miembros superiores, esto no modifica su longitud ni sufre alteraciones importantes. En cambio los miembros inferiores ya que los puntos articulares que presentan mayor presión y desgaste suelen ser las rodillas y las articulaciones coxomoral; por ello se producen modificaciones en el eje mecánico de esta extremidad, desplazando el triángulo de sustentación corporal (calcáneo- primer metatarsiano-quinto metatarsiano). Este cambio en la disposición ósea se ve reforzado por la insuficiencia muscular y se produce un giro del pie hacia fuera (valgo), propiciando la aparición de callosidades y alterando el equilibrio corporal, la alineación y la marcha.

La osteoporosis senil debilita el macizo trocantéreo y la zona del cuello femoral extremando su fragilidad. Esta es una de las causas más frecuentes de fracturas en el anciano.

Envejecimiento muscular

La pérdida gradual de fuerza muscular es la característica más destacable del envejecimiento de los músculos. Hay una disminución de masa muscular, aunque externamente no se aprecia por el aumento de líquido intersticial y del tejido adiposo.

Los cambios en la estructura muscular son muy complejos; hay una reducción significativa de la actividad. La duración entre la contracción y los periodos de relajación es mayor, y la tensión muscular disminuye.

El ejercicio físico contribuye a mejorar el funcionamiento y la eficacia muscular, por lo que es importante iniciarlo en edades tempranas y hacerlo de forma continuada.

Envejecimiento articular

La superficies articulares recubiertas de cartílago se deterioran aproximadamente hacia la tercera década de la vida. A medida que el tejido va erosionándose, las dos superficies óseas de la articulación quedan en contacto, lo que causa la aparición de dolor, crepitación y limitación de movimientos. El estrechamiento del espacio articular se produce también por la pérdida de agua del tejido cartilaginoso.

Otra forma de degeneración articular la constituye el crecimiento irregular del hueso en los bordes de la articulación, lo que da lugar a deformidades y compresión nerviosa a distintos niveles, dando paso a dolor localizado(ciática).En ocasiones aparece una hiperelasticidad de los ligamentos que es causa de una excesiva movilidad de algunas articulaciones.

Las modificaciones degenerativas del sistema musculo esquelético son progresivas; sin embargo, el tomar algunas medidas a lo largo de la vida como la realización de ejercicio, la adopción de posturas correctas y asumir el habito de andar favorecerán la prevención o el retardo en la aparición de los problemas derivados de envejecimiento a este nivel.

MODIFICACIONES O CAMBIOS A NIVEL DEL SISTEMA CARDIOCIRCULATORIA

Envejecimiento del corazón y de los vasos

Es difícil determinar si el proceso normal de envejecimiento afecta el sistema cardiovascular sin implicar ninguna enfermedad.

El corazón sufre un proceso de atrofia y esclerosis, y disminuye en peso y volumen. La elasticidad de los vasos sanguíneos se reduce por el aumento de los depósitos calcáreos en las paredes vasculares. La aorta aumenta su calibre y volumen, comportándose como un tubo rígido con un flujo de sangre intermitente; la consecuencia es un vaciamiento más rápido y un aumento de velocidad de la onda pulsátil. Aparecen rigideces valbulables debidas al engrosamiento y perdida de elasticidad. Se produce una esclerosis en los vasos arteriales medianos y pequeños y una reducción en la red capilar.

Por todo ello, la dinámica cardiocirculatoria está modificada; el mayor trabajo que realiza el corazón se debe no solo a la insuficiencia del fuelle aórtico sino al aumento de las resistencias periféricas provocadas por la esclerosis de los vasos y la disminución de la red capilar produciéndose una disminución de la frecuencia cardiaca con variaciones en las características del pulso (ritmo, fuerza) y un aumento de la presión arterial.

El desequilibrio hemodinámica también se manifiesta por la disminución de la tensión venosa y de la velocidad de circulación, produciéndose una mayor cesión de oxigeno a los tejidos y una pérdida de calor.

MODIFICACIONES A NIVEL DEL APARATO DIGESTIVO

Estructura anatómica

• Perdida de piezas dentarias
• Deshidratación de las encías
• Reducción de la secreción de saliva
• Atrofia de la mucosa gástrica
• Reducción del tono muscular en la pared abdominal
• Aparición de varicosidades.
• Disminución del tamaño del hígado
• Atrofia del intestino grueso

Capacidad funcional

• Dificultades de la masticación
• Dificultad en la dilución de los alimentos
• Disminución de la producción de acido clorhídrico
• Disminución de la motilidad
• Lentitud en el vaciado vesicular
• Hipo peristaltismo

MODIFICACIONES O CAMBIOS A NIVEL DEL SISTEMA GENITOURINARIO

Sistema urinario

Estructura anatómica

• Disminución de peso y volumen del riñón.
• Reducción del número de nefrona.
• Esclerosis de los glomérulos.
• Dilatación de los túbulos
• Aumento del tejido intersticial
• Reducción del tono muscular de la vejiga

Capacidad funcional

• Disminución del filtrado glomerular
• Disminución del flujo hemático y plasmático
• Aumento de la resistencia vascular

CARACTERÍSTICAS DEL SISTEMA ENDOCRINO

• Disminución de la secreción hormonal.
• Descenso del nivel de producción
• Menor respuesta orgánica
• Disminución de la tolerancia a la glucosa.

GENES RELACIONADOS

Para comprender mejor el problema del envejecimiento, se debe llegar a entender cómo la sobrevida de un individuo es determinada por la interacción entre genes y ambiente, el que en último término modula la tasa de involución molecular y celular durante el envejecimiento.

Claramente los seres humanos están sujetos a un riesgo genético para el desarrollo de enfermedades asociadas al envejecimiento, como son la enfermedad de Alzheimer, cáncer, diabetes, enfermedades cardiovasculares y accidente vascular encefálico.

Se sabe que la longevidad es genéticamente regulada por varios genes (carácter poligénico). En mamíferos, los avances en el estudio genético de la longevidad han sido algo menores que en otros organismos. En ratas, se ha estudiado el papel del locus H-2 como determinante de longevidad. Se encontró correlación entre una mejor respuesta inmune y mayor longevidad, y ambos resultaron ser regulados por un pequeño número de genes. En estudios de longevidad en humanos, se ha encontrado relación entre capacidad de respuesta inmune, genética y HLA.

Schächter (1993) proponen la participación de 3 tipos de locus en la regulación de la longevidad humana:

1. Genes con homólogos que determinan longevidad en otras especies.
2. Genes reguladores del mantenimiento y reparación celular.
3. Genes asociados a la susceptibilidad para desarrollar enfermedades asociadas al envejecimiento.

Se han focalizado estudios en individuos centenarios en la búsqueda de genes humanos asociados con longevidad. En centenarios, el mejor candidato es el alelo E2 del gen de la apolipoproteína E (apo E). En estos sujetos longevos, la frecuencia de Apo E4 (que se asocia a enfermedad vascular) resultó ser el 50% de lo observado en adultos jóvenes, mientras que la frecuencia de Apo E2 (que se asocia a hiperlipemia en homocigotos) era mayor en este grupo (Finch, 1997).

En centenarios en Francia se ha encontrado una alta frecuencia del genotipo ACE/DD, que curiosamente se asocia también a infarto al miocardio (Jazwinski, 1996). En centenarios italianos la frecuencia de ApoB-VNTR es 50% de lo observado en adultos jóvenes. Esta observación no se encontró en centenarios de Francia y Finlandia. El sistema mayor de histocompatibilidad multigénico (HLA en humanos) continúa siendo de alto interés como probable fuente de alelos promotores de longevidad. Ratas con el alelo H-2d tienen mayor longevidad, mejor inmunidad y menor frecuencia de linfomas con el envejecimiento. En humanos centenarios, se han encontrado subgrupos con el doble de frecuencia de ciertos alelos de HLA-A, -C,y –DR, y PAI-1 (inhibidor de la activación del plasminógeno), pero no hay hallazgos generalizados en la población humana (Schachter, 1998).

Un estudio clínico realizado por Perls (1998) sobre seguimiento de hijos de centenarios, detectó que los sujetos que tenían padres centenarios, tenían 4 veces más probabilidad de vivir hasta los 90 años que aquellos con padres que fallecieron a los 70 años. En comparación con una cohorte de sujetos con padres que fallecieron a los 70 años, los hijos de centenarios, a cualquier edad desde los 65 años tenían un 42,4% menos de probabilidad de morir. Las hijas de centenarios vivieron en promedio hasta los 80 años (versus 74 años para las hijas de aquellos que fallecieron a los 70 años), y los hijos de centenarios vivieron en promedio hasta los 76 años. Esto apoya aún más el papel de la genética en la determinación de la longevidad de este grupo selecto de la población.

Bajo el concepto de genes reguladores, se ha logrado manipular genéticamente al nematodo Caenorhabditis elegans. Estos tendrían un gen que codifica la proteína Sir2, con funciones de‘silenciadora genética’. Esta proteína mantiene silentes o inactivos a ciertos genes durante el proceso de replicación y vida celular. Sin embargo, durante el proceso de envejecimiento, la capacidad reguladora de esta proteína disminuye y algunos genes que estaban inhibidos se reactivan, iniciando el proceso de envejecimiento. En C. elegans con inhibición de esta proteína ocurre un envejecimiento acelerado. Otro gen encontrado en C. elegans es el LAG-1 (longevity assurance gene) el cual influye en el número de divisiones en esta especie.

En Caenorhabditis elegans se han encontrado también genes con mutaciones únicas que se asocian a mayor longevidad (age-1, daf-2, clk); aún no se sabe si estos genes tienen algún papel en la longevidad humana (Finch, 1997). El gen daf confiere a C. Elegans resistencia al calor. Este hallazgo pone de manifiesto la importancia de la resistencia al estrés en la extensión de la longevidad (Jazwinski, 1996).

Existen en humanos los síndromes de envejecimiento prematuro, verdaderas caricaturas del envejecimiento normal, que son secundarias a mutaciones genéticas específicas (Jazwinski, 1996). Dentro de estos síndromes se describe el síndrome de Cockayne (mutación en DNA helicasa, que determina defecto en la reparación del daño al DNA provocado por la luz UV), el síndrome ataxia-telangiectasia (mutación en gen ATM), y el síndrome de Werner (Jazwinski, 1996).

El síndrome de Werner es un síndrome progeroide autosómico recesivo en el que hay manifestaciones de envejecimiento prematuro como caída del pelo, atrofia de la piel, enfermedad cardiaca prematura y varios tumores. El gen de Werner codifica la DNA (RecQ) helicasa. La pérdida de función por mutación de este gen determina alteración en la replicación y/o reparación del DNA, resultando en la acumulación de varias mutaciones en el DNA somático y rápida disminución en la longitud de los telómeros.

Otra categoría de genes son aquellos involucrados en el desarrollo de enfermedades asociadas al envejecimiento, tales como enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares, problemas inmunológicos y cáncer. La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un ejemplo clásico de patología asociada al envejecimiento; la frecuencia de comienzo tardío también hay un factor genético importante, según lo han demostrado estudios en gemelos.

FACTORES AMBIENTALES QUE INFLUYEN

Por muchos años los científicos han tratado de explicar los secretos del envejecimiento. Se han postulado múltiples teorías (más de 200) que van desde complejos mecanismos moleculares hasta explicaciones metafísicas del envejecimiento.

El proceso de envejecimiento está determinado por múltiples factores, algunos de los cuales son intrínsecos y no modificables, y otros son extrínsecos y al menos potencialmente modificables.

Dentro de los factores intrínsecos, el factor genético es el principal, y muy relacionado a éste están la raza, sexo, historia familiar, inteligencia y personalidad. Dentro de los factores extrínsecos, los principales son: calidad del ambiente físico, enfermedades, nutrición, ejercicio físico, educación, relaciones sociales, vivienda, condiciones sanitarias y calidad de los sistemas de atención de salud, trabajo, estado marital, estrés, accidentes, etc. Con la optimización de los factores extrínsecos, se podría potencialmente lograr una mejor sobrevida (evitando una muerte precoz, antes de lo genéticamente programado) y una mejor calidad de vida (Di Giovanna, 2000). Uno de los objetivos más importantes de la investigación gerontológica es poder establecer recomendaciones respecto a dieta, farmacología, regulación ambiental y estructura socioeconómica de los factores que podrían mejorar y mantener la calidad de vida del hombre en la vejez.

A continuación vamos a revisar los principales factores que condicionan el envejecimiento tanto en especies inferiores como en el ser humano. Primero se tocarán los factores intrínsecos como la herencia, y en seguida los principales factores extrínsecos.

Factores intrínsecos

Se sabe que el envejecimiento es en parte intrínseco y en parte extrínseco. Tiene su origen en la herencia de los genes, pero este se expresa a través de la interacción del genotipo con el ambiente particular.

Estamos aún lejos de comprender cómo se equilibran en la práctica los factores intrínsecos (genéticos) y extrínsecos (ambientales) en la modulación del envejecimiento.

El papel del factor genético en la determinación de la longevidad es complejo y paradojal. Aunque la herencia en la longevidad es relativamente menor, algunas variantes genéticas son capaces de modificar significativamente el envejecimiento de mamíferos e invertebrados, con ambos, impactos positivos y negativos en el desarrollo de enfermedades asociadas al envejecimiento y máxima sobrevida. En algunos casos, las variantes genéticas alteran vías metabólicas, las cuales mediarían interacciones con factores nutricionales y otros factores ambientales que influyen en la longevidad. Dado el efecto relativamente menor y la penetrancia variable de los factores de riesgo genéticos en relación a sobrevida y salud en la edad avanzada, es que el estilo de vida y los factores ambientales podrían modificar profundamente el proceso de envejecimiento (Finch, 1997).

Factores extrínsecos

Los factores ambientales juegan un papel muy importante en el proceso de envejecimiento, y pueden determinar historias de vida muy diferentes en los individuos de una misma población. Un ejemplo ilustrativo es la diferencia de 10 veces en la longevidad entre la abeja reina y las abejas trabajadoras. Las abejas trabajadoras tienen un rápido envejecimiento y viven solo meses, mientras que la reina que tiene el mismo genotipo envejece mucho más lentamente y logra vivir varios años produciendo huevos. Esta gran diferencia se debe a la exposición de las larvas a nutrientes y hormonas juveniles (Finch, 1997).

Se sabe que el envejecimiento está condicionado por factores intrínsecos y extrínsecos. Estos últimos son responsables de más del 65% de la variabilidad entre individuos. Hay muchos factores que pueden condicionar el envejecimiento, ya sea tanto acelerándolo como retardándolo y promoviendo un envejecimiento más saludable o exitoso.

Los factores más comúnmente conocidos son: estilo de vida, dieta, ejercicio, tabaquismo, estrés, excesiva exposición a químicos o radiación solar, polución ambiental, enfermedades crónicas (diabetes, ateroesclerosis, hipertensión, hipercolesterolemia, etc), muchos de los cuales median su efecto a través del estrés oxidativo y el mayor o menor daño por radicales libres (Di Giovanna, 2000). También se ha planteado la duda de un posible papel modulador del envejecimiento por parte de factores ambientales como la altura, el trabajo pesado, el estrés mantenido ya sea físico o mental, el trabajo en turnos que altera el ritmo circadiano normal, la falta de sueño, y otros.

Dieta y restricción calórica

En el proceso de respiración celular se producen partículas altamente reactivas, denominadas radicales libres. Estos RL generan daño en las macromoléculas (lípidos de membrana, proteínas, DNA, etc.) que están a su alrededor. En condiciones normales, tanto la célula como la mitocondria son capaces de neutralizar los RL utilizando diferentes mecanismos enzimáticos.

Si a pesar de estos mecanismos de defensa, los RL logran generar daño, la célula tiene mecanismos de reparación, específicos para la zona dañada (proteasas, lipasas, etc.). Cuando la célula envejece, la mitocondria produce una mayor cantidad de radicales libres y los mecanismos de reparación se hacen insuficientes. Entonces, en las células se produce un estado de estrés oxidativo crónico, debido al desbalance entre los factores prooxidantes y antioxidantes. La cantidad de estrés oxidativo aumenta con la edad del individuo y se postula que es la principal causa del envejecimiento. Apoyan esta hipótesis las siguientes observaciones:

i) La sobreexpresión de enzimas antioxidantes retarda el daño producido por RL y extiende la máxima sobrevida en la Drosophila melanogaster transgénica;

ii) Existe una correlación inversa entre la longevidad de las diversas especies y la tasa de producción mitocondrial del RL superóxido y de peróxido de hidrógeno;

iii) La restricción calórica logra disminuir el estrés y el daño oxidativo, retarda los cambios asociados al envejecimiento y extiende la sobrevida máxima en mamíferos.

Por otro lado, la célula requiere de fuentes energéticas para sobrevivir, la principal de ellas es la glucosa. En la glicosilación no enzimática, se produce unión de moléculas de glucosa a las proteínas; estas proteínas glicosiladas tienden a entrelazarse entre sí generando en algunas ocasiones daño celular. Las proteínas glicosiladas son englobadas por macrófagos, quienes las fragmentan para luego ser excretadas por vía renal. En el proceso de envejecimiento, esta glicosilación no enzimática de proteínas aumenta, lo que se asocia con la producción de daño a nivel vascular, renal y del sistema nervioso.

Los experimentos de restricción calórica logran disminuir la glicosilación, y han logrado aumentar la sobrevida en ratas y primates.

En mamíferos la restricción calórica es el único método ampliamente validado que logra extender la máxima sobrevida y posponer la senescencia (Jazwinski, 1996). Los profundos y precoces cambios hormonales asociados con la restricción calórica sugieren que el sistema neuroendocrino sería un mediador importante (Jazwinski, 1996).

Es importante notar que esta relación génica entre envejecimiento y daño oxidativo se ha encontrado en animales en los cuales la mayoría de las células adultas son postmitóticas. Las células postmitóticas serían más susceptibles al daño acumulativo de los RL dado la incapacidad de reemplazarse a sí mismas. En mamíferos, los órganos más sensibles a este mecanismo son: cerebro, corazón y músculo esquelético. La asociación entre RL y envejecimiento en aquellos órganos que tienen células en división es menos clara.

En diferentes especies, los mediadores pueden ser diferentes, pero sus efectos son similares. Múltiples estudios apuntan a la importancia de la capacidad metabólica y la respuesta al estrés en la regulación del proceso de envejecimiento. El estrés oxidativo parece tener particular importancia, especialmente ya que el daño oxidativo aumenta sustancialmente con la edad

En mamíferos es notable como un simple régimen dietético puede extender la sobrevida. Los roedores sometidos a restricción calórica logran vivir el doble que los controles alimentados ad líbitum (Weindruch,1996). Los animales con restricción calórica son un tercio más pequeños, tienen una menor temperatura corporal que los controles, y están relativamente libres de enfermedades (Weindruch y Sohal, 1997).

La longevidad de los individuos estaría determinada por el resultado de la interacción entre los cambios deletéreos y los mecanismos de reparación y mantención celular, que responden al daño (Johnson, 1999).

Trabajo por turnos

La actividad de la sociedad actual hace que haya sujetos trabajando durante las 24 horas del día. Esto se ha asociado a una mayor flexibilidad de los horarios de trabajo y a mayor trabajo nocturno. Las personas mayores en sistemas de turno han ido también aumentando en nuestra sociedad, debido al envejecimiento general de la población en el mundo laboral. Se sabe que existe relación entre el trabajo en turnos y una mayor frecuencia de desarrollo de fatiga, accidentes, y enfermedades crónicas como enfermedad coronaria. Esto hace suponer que los problemas de salud ocupacional relacionados al tema podrían cobrar mayor relevancia en el futuro próximo. En un estudio de seguimiento de trabajadores de una refinería de petróleo en Canadá, que trabajaban en un sistema de turnos de 12 horas por 20 años, se encontró que tenían alta frecuencia de problemas de sueño, fatiga crónica, problemas de salud, y disrupción social y familiar. Según un estudio realizado por Tepas (1993), habría un límite de tolerancia en la vida de las personas sobre el cual el trabajo por turnos ya dejaría de ser seguro desde el punto de vista de riesgo laboral y salud ocupacional. Este autor propone que la aparición de alteraciones del sueño sería un marcador sensible del efecto de los turnos de noche. Las personas que hacen turnos de noche tienden a dormir significativamente menos que las personas de la misma edad que no trabajan en este sistema.

Estilo de vida

Diversos estudios previos han comentado el papel del estilo de vida en el desarrollo de discapacidad futura y en la mayor o menor mortalidad.

Un estudio reciente (Vita, 1998) estudió factores de riesgo en salud predictores de deterioro funcional. Se encontró que el tabaquismo, índice de masa corporal (BMI) y hábito de ejercicio fueron predictores de discapacidad futura. Aquellos sujetos con malos hábitos en la edad media de la vida, tenían mayor discapacidad en la edad avanzada. La aparición de discapacidad se retardaba en más de 5 años en aquellos con bajo riesgo de salud (es decir, con buenos hábitos de vida). Se concluye que debe recomendarse reducir los factores de riesgo modificables, con el fin de prevenir discapacidad futura y por lo tanto, favorecer un envejecimiento más saludable.

Estrés

Aunque es ampliamente aceptado en el ámbito no científico que los eventos vitales estresantes determinan mala salud, diversos trabajos de investigación han mostrado resultados equívocos. Un trabajo reciente de Creasey (1999) evaluó si existía alguna relación entre stress, representado por haber sido prisionero de guerra, y la aparición más precoz de enfermedades asociadas al envejecimiento o discapacidad. El estrés físico y mental sufrido por estos prisioneros de guerra fue objetivo, profundo y relativamente uniforme en los individuos y se mantuvo en promedio por 42 meses. En este trabajo no se encontró una relación clara entre discapacidad futura y estrés. Al comparar a los prisioneros de guerra con aquellos sujetos que participaron en la guerra pero no fueron prisioneros, encontraron que los primeros se quejaban de más síntomas somáticos, tenían un mayor número de diagnósticos médicos y tomaban mayor número de medicamentos. Sin embargo, hubo una tendencia sin significación estadística en relación con mayor discapacidad física o número de enfermedades crónicas.

Enfermedades crónicas y estrés oxidativo

Existe abundante evidencia en la literatura de la relación entre radicales libres y lipoperoxidación y el proceso de envejecimiento y enfermedades asociadas al envejecimiento. La susceptibilidad del organismo al estrés oxidativo está condicionado por el balance global entre la producción de radicales libres y el potencial antioxidante a nivel tisular. Por otro lado, las enfermedades degenerativas asociadas el envejecimiento pueden inducir cambios que favorecen el desbalance antioxidante/prooxidante. Algunos trabajos previos sugieren una relación entre envejecimiento con discapacidad o envejecimiento no exitoso y un mayor nivel de estrés oxidativo en comparación con sujetos con envejecimiento saludable. En un trabajo reciente, se encontró asociación entre envejecimiento per se y mayor estrés oxidativo sistémico. Los adultos mayores tenían menores niveles plasmáticos de vitaminas E y C y de tioles proteicos (P-SH), y niveles plasmáticos mayores de productos de peroxidación lipídica que los adultos sanos. Este trabajo también demostró que el envejecimiento no saludable estaba asociado a una mayor carga de estrés oxidativo (Mezzetti, 1996).

CONSECUENCIAS DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR

El envejecimiento está asociado con dos procesos que se superponen y que finalmente llevan a la muerte del organismo. Estos son la degeneración progresiva de las células y la pérdida de la capacidad regenerativa. Tanto la degeneración como la regeneración de las células, son procesos que ocurren en cada una de las etapas de la vida y permanecen en un perfecto balance, bajo condiciones normales, no patológicas. La ‘homeostasis mitótica’ permite que las células dañadas sean reemplazadas preservándose así la integridad funcional de tejidos y órganos. Sin embargo, en el envejecimiento este balance se inclina hacia la degeneración. Los mecanismos de degeneración estarían principalmente relacionados a la generación de especies reactivas de oxígeno y a la glicosilación de proteínas; ambos procesos estrechamente relacionados a factores ambientales. Por otra parte, la pérdida de la capacidad de proliferación y regenerativa estaría determinada genéticamente por el acortamiento de los telómeros y de procesos de muerte celular.

Esta visión resalta la importancia y participación tanto de factores exógenos como endógenos en el envejecimiento, por lo que es muy probable que el envejecimiento del organismo no ocurra por un único motivo, sino que por la sumatoria de múltiples factores y procesos, cuyo balance general determina que el individuo envejezca.

Finalmente, las diferencias genéticas y ambientales explicarían las expectativas de vida dispares que presentan entre sí las diferentes especies e incluso los distintos individuos de una misma especie.

Envejecimiento celular

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La comprensión de los mecanismos precisos por los cuales ocurre el envejecimiento es uno de los grandes problemas aún no resueltos por la biología moderna. Esto es debido quizás a que se trata de un proceso extremadamente complejo que involucra distintos tipos de células e interacciones celulares y que resulta a su vez de la suma de muchos factores, internos y externos al organismo.

Todas las células del cuerpo, a excepción de las gametas sexuales, se multiplican por división mitótica. En este proceso, cada célula duplica su material genético y lo distribuye en las dos células hijas, que son, al menos en teoría, genéticamente idénticas a la célula madre. Sin embargo, si cultivamos células in vitro, el número de veces que pueden multiplicarse es limitado y no supera las 40 a 60 divisiones. Lo que ocurre es que en determinado momento las células dejan de dividirse e ingresan en un estado irreversible denominado senescencia, en el cual no pueden volver a multiplicarse y que inevitablemente las lleva a la muerte.

El reloj mitótico: Los estudios que se han realizado muestran que el momento en el cual la célula ingresa al estado de senescencia no depende de un tiempo cronológico o metabólico sino del número de divisiones celulares que han tenido lugar. Cuando se estudiaron más precisamente algunos de los elementos que cambian de generación en generación en estas líneas celulares se observó que un parámetro crítico para que la célula entre en estado de senescencia es la longitud de los telómeros.

Los telómeros: Los telómeros son las regiones de los extremos de los cromosomas y están compuestos de secuencias repetitivas de ADN que no codifican para ningún gen en particular. Una de sus funciones esenciales es la de proteger al resto del cromosoma de la degradación y de la unión de los extremos del ADN entre sí por enzimas reparadoras.  Si bien la célula duplica su ADN previamente a la división no es capaz de copiar la totalidad de la secuencia del telómero y, como resultado, el telómero se hace más corto en cada replicación, perdiéndose alrededor de 50 a 200 nucleótidos en cada ciclo de división celular.

El desgaste del telómero con la sucesión de ciclos celulares, impide su función protectora, con lo que el cromosoma se hace inestable, aparecen errores en la segregación durante la mitosis, anomalías genéticas y diversos tipos de mutaciones. Las células que presentan estos defectos, no sólo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables, activándose los procesos de muerte celular programada.

La telomerasa: Sin embargo, en el caso de las células germinales y embrionarias, de las que el organismo no puede prescindir, existe una enzima específica, la telomerasa, que es capaz de restaurar la secuencia del telómero. De hecho, cuando se modifican genéticamente células que no sintetizan la telomerasa para que lo hagan, estas células se dividen un 50 % más que las células que no expresan esta enzima. Esto apoya fuertemente la teoría de que es la longitud de los telómeros el determinante para ingresar en el estado de senescencia.

Si bien es aún desconocido el mecanismo por el que la célula detecta el acortamiento de los telómeros y el sistema de señales que las lleva a la muerte, no cabe duda que estos resultados van a incidir directa e indirectamente en el desarrollo de la investigación aplicada, la industria farmacéutica y la medicina.

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Biología del envejecimiento

Un organismo manifiesta envejecimiento cuando decrece su vitalidad y cuando proporcionalmente aumenta su vulnerabilidad. El envejecimiento es un proceso irreversible equiparable al segundo postulado de la termodinamia referente a la entropia. Se trata de un proceso que finaliza cuando sucede la muerte. Desde un punto de vista biológico, no hay organismos viejos ni envejecidos, ya que esta terminología tiene un significado estático, la de un proceso ya llevado a cabo. Los términos mencionados se utilizan para caracterizar situaciones extremas, relacionadas con una edad cronológica avanzada, termino este ultimo aplicable a la edad de elevada tasa de mortalidad. El período de vida del ser humano se cuantifica con un máximo de 120 años, cuando los fenómenos intrínsecos del crecimiento y del envejecimiento se desarrollan en un medio adecuado.  El envejecimiento se expresa en todos los órganos de forma diferente, según sus funciones, y con distinta aceleración.  Longevidad es un concepto ligado a la edad cronológica y de significación relativa, ya que las edades consideradas como longevas, es decir, por encima de la actual esperanza de vida, están marcadamente por debajo del valor considerado como de máxima duración. La vida humana se divide en dos fases: desarrollo ó crecimiento y senescencia ó envejecimiento. Las alteraciones homeostáticas conducen a la pérdida de bienestar, a la enfermedad. Los mecanismos que dan lugar a las manifestaciones de envejecimiento se resumen en la disminución paulatina tanto de la población celular como de la actividad metabólica de cada célula. En los organismos superiores se añade aquí un proceso regulador encaminado a garantizar la supervivencia, aminorando las consecuencias de los déficit acaecidos. El organismo viejo se diferencia del joven mediante el enlentecimiento de unas funciones y la desaparición de otras, lo mismo que por la elevada incidencia de enfermedades.

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El envejecimiento: Lo cierto e irrevocable, y aunque muchos luchen por evitarlo, es que envejecemos. Incluso algunos sostienen que este proceso se inicia en el momento mismo del nacimiento. Las preguntas en torno a este fenómeno biológico se han multiplicado en las cabezas de los científicos en los últimos 50 años, motivados especialmente por el creciente aumento de la expectativa de vida del ser humano, lo que conduce a nuevas áreas de investigación, la mayoría de las cuales recién se están definiendo. Aunque suene contradictorio, podemos decir que el estudio sobre el envejecimiento celular vive su tierna juventud.

El envejecimiento: En el pasado, los científicos se habían percatado de que el envejecimiento está a menudo asociado al acortamiento excesivo de las extremidades del ADN, los llamados telómeros. Los telómeros se acortan a cada replicación sucesiva (de la célula originaria a las dos primeras hijas, de éstas a las siguientes cuatro y así sucesivamente), y en un determinado momento se vuelven demasiado cortos. El fenómeno del telómero demasiado corto está vinculado, por tanto, al fenómeno del envejecimiento. Pero, ¿cuál es el mecanismo que vincula los dos fenómenos? Esta pregunta constituyó durante años un verdadero enigma científico. Como este enigma no tenía solución, el único modo para distinguir las células jóvenes de las viejas era ponerlas en cultivo y esperar días o incluso meses: si se replicaban entonces eran aún jóvenes, y en caso contrario eran viejas. Con una serie de experimentos llevados a cabo sobre células humanas, d'Adda di Fagagna descubrió que cuando los telómeros son demasiado cortos, o bien están dañados, se activa un sistema de emergencia específico, correspondiente a la ruptura irreversible del ADN, el ciclo se detiene y la célula entra en la fase de envejecimiento.