Apuntes de Anatomía para estudiantes de medicina

Patología General

EVOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN

INTRODUCCIÓN

Concepto de Inflamación: La inflamación puede definirse como una reacción del tejido conjuntivo-vascular, desencadenada por cualquiera de los agentes etiológicos conocidos, estereotipada desde el punto de vista morfológico, mediada principalmente por agentes químicos, que cursa clínicamente con manifestaciones locales y un número variable de manifestaciones sistémicas, en la que existen sistemas amplificadores y redundantes, sometida a un importante control tanto local como general, y modificada por factores individuales. La palabra "inflamación" proviene del latín "inflammatio" que significa encender, hacer fuego.

RESOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN

Concepto de inflamación aguda: Inflamación de duración corta que se caracteriza por cambios vasculares, edema y, sobre todo, infiltración por neutrófilos.

Las consecuencias de la inflamación aguda dependen de la naturaleza e intensidad de la lesión, del lugar y el tejido afectados y de la capacidad del huésped para desencadenar una respuesta. La inflamación aguda puede evolucionar de tres maneras:

• Resolución: Ocurre cuando la lesión es limitada o de duración breve, no hay destrucción del tejido o es mínima y el tejido es capaz de sustituir a las células lesionadas de forma irreversible. El resultado es el restablecimiento de la normalidad histológica y funcional que supone una neutralización o eliminación de los mediadores químicos, normalización de la permeabilidad vascular y cese de la migración leucocítica con muerte posterior (por apoptosis) de los neutrófilos extravasados; y en última instancia drenaje linfático e ingestión macrofítica que conducen a la depuración del líquido de edema, las células inflamatorias y los restos necróticos.

• Cicatrización o fibrosis: ocurren cuando la destrucción hística es importante o cuando la inflamación afecta a tejidos sin capacidad de regeneración.

• Progresión hacia la inflamación crónica: puede suceder a la inflamación aguda. Dependiendo de la magnitud de los daños hísticos pasados y presentes, de la capacidad de los tejidos afectados para regenerarse, la inflamación crónica puede evolucionar hacia el restablecimiento de la función y la estructura normales (regeneración) o hacia la cicatrización.

Acontecimientos en la resolución completa de la inflamación

1. Recuperación de la permeabilidad vascular normal.
2. Eliminación del líquido de edema y las proteínas mediante drenaje linfático.
3. Pinocitosis de macrófagos (fagocitosis de gotitas de líquido).
4. Fagocitosis de neutrófilos apoptóticos.
5. Fagocitosis de restos necróticos por los macrófagos.
6. Éxodo final de los macrófagos.

INFLAMACIÓN CRÓNICA

La inflamación crónica puede considerarse una inflamación de duración prolongada (semanas, meses, o años) en la que la inflamación activa, la lesión hística y la resolución ocurren simultáneamente. La inflamación crónica muestra las características siguientes:

• Infiltración por células mononucleadas (macrófagos, linfocitos y células plasmáticas).
• Destrucción hística, provocada por las células inflamatorias.
• Reparación, que implica la proliferación de nuevos vasos (angiogenia) y fibrosis.

La inflamación crónica puede formar parte de una inflamación aguda. Esta transición sucede cuando la respuesta aguda no puede resolverse, ya sea por la persistencia del agente nocivo o por una interferencia en el proceso normal de curación.

En otros casos, algunas formas de lesión (p.ej infecciones víricas) generan una repuesta inflamatoria crónica prácticamente desde el principio. Aunque los agentes nocivos que median la inflamación crónica quizá sean menos dañinos que los que causan la inflamación aguda, la imposibilidad global de resolver el proceso puede dar lugar a una lesión notablemente más prolongada. La fibrosis, en concreto, la proliferación de fibroblastos y la acumulación de un exceso de matriz extracelular, también es una característica habitual de enfermedades inflamatorias crónicas habitual de muchas enfermedades inflamatorias crónicas y una causa importante de disfunción orgánica.

La inflamación crónica aparece en las siguientes circunstancias:

1. Infecciones víricas: requieren la presencia de linfocitos (y macrófagos) para identificar y eliminar a las células infectadas.
2. Infecciones microbianas persistentes: debidas a un conjunto reducido de microorganismos que poseen una capacidad patógena directa, pero suelen desencadenar una respuesta inmunitaria denominada de hipersensibilidad retardada que puede culminar en una reacción granulomatosa. Un ejemplo de estos microorganismos, sería el bacilo tuberculoso, treponema pallidum (el agente causal de la sífilis, y ciertos virus, hongos y parásitos.
3. Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos: como materias exógenas no degradables (partículas de sílice inhaladas que producen silicosis en los pulmones) o ciertos agentes endógenos (como elevación mantenida de los lípidos plasmáticos que conducen a la aterosclerosis). Un ejemplo de agente exógeno son las partículas de sílice, que cuando se inhalan por periodos prolongados, da lugar a una neumopatía inflamatoria denominada silicosis.
4. Enfermedades autoinmunes: en las que la persona presenta respuesta inmunitaria a autoantígenos y tejidos propios. Los autoantígenos evocan una inmunorreacción autoperpetuada que da lugar a daño tisular e inflamación crónicos.

En toda inflamación crónica coexisten las tres condiciones antes descritas, esto es: infiltrado celular, lesión celular y signos reparativos. Según predominen unas u otras, se reconocen, desde el punto de vista morfológico, varios tipos de inflamación crónica.

Inflamación crónica no proliferativa (o simple)

Es aquella en la que prácticamente no existe proliferación, y su expresión morfológica es la presencia de un infiltrado de macrófagos, linfocitos y células plasmáticas, en ocasiones acompañado de eosinófilos.

El infiltrado inflamatorio mononuclear que la caracteriza se sitúa en los intersticios preferentemente alrededor de los vasos y, en ocasiones, los linfocitos son tan numerosos que se disponen formando folículos, con presencia incluso de centros germinativos.

La emigración de monocitos y de linfocitos de la sangre, se realiza por los mismos mecanismos de emigración de los polinucleares neutrófilos, es decir, atraviesan los endotelios de los capilares y de las vénulas, a través de las uniones interendoteliales, por un proceso de diapédesis.

Los monocitos son atraídos por los mismos agentes quimiotácticos que actuaban sobre los neutrófilos en la fase aguda. Una vez que el monocito sale de la luz de los vasos, debido a su tamaño y capacidad de fagocitar, se le conoce con el nombre de macrófago.

Posteriormente, dicha capacidad de fagocitosis puede ser ampliada por medio de su activación, la cual ocurre principalmente por la acción del interferón gamma (IF) , sintetizado y secretado por los linfocitos T sensibilizados. El macrófago activado es una célula de mayor tamaño, con mayor capacidad fagocítica, ya que multiplica su arsenal de enzimas lisosómicos.

Además, el macrófago tiene actividad secretora, con vertido al espacio extracelular de gran cantidad de sustancias, que actúan como mediadores, perpetuando la inflamación y provocando además destrucción tisular y fibrosis, dos hechos muy importantes en las inflamaciones crónicas, que pueden dar lugar a insuficiencia funcional de los órganos en los que asientan.

Los productos segregados por los macrófagos son muy variados: unos son tóxicos para las células o para la matriz extracelular (metabolitos del oxígeno, colagenasas, óxido nítrico); algunos sirven para atraer al foco inflamatorio a otros tipos celulares (factor quimiotáctico de neutrófilos y citoquinas), mientras otros dan lugar a la proliferación de angioblastos y fibroblastos, que llevan a la producción de una fibrosis por depósito de colágeno (factor de crecimiento fibroblástico - FGF -, factor de crecimiento transformante beta –TGF-β.-, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).

Los linfocitos migran hacia el foco inflamatorio debido a sustancias quimiotácticas denominadas linfoactinas, pudiendo ser activadas por estimulación antigénica, o por monoquinas (sobre todo la interleuquina 1 (IL1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) segregadas por los macrófagos. A su vez, los linfocitos activados segregan linfoquinas; una de ellas, el IF-gamma, es uno de los principales factores estimuladores de los macrófagos. Se establece así una interrelación entre ambos tipos celulares que sirve para perpetuar la respuesta inflamatoria.

Las células plasmáticas se originan por transformación de los linfocitos B, una vez que han emigrado a los tejidos, elaborando anticuerpos dirigidos contra antígenos o contra los componentes tisulares alterados. En algunas inflamaciones crónicas las células plasmáticas son muy numerosas, representando el 90% del infiltrado celular.

Los polinucleares eosinófilos son característicos de las reacciones inmunitarias mediadas por IgE y, además de poder fagocitar, tiene un alto contenido, en sus gránulos citoplasmáticos, de la llamada proteína básica mayor (MBP), que es tóxica para los parásitos y que también lisa el epitelio de los mamíferos. Suelen llegar al foco debido a la eotaxina, una quimioquina endógena, que tiene actividad quimiotáctica, y que también activa la actividad inflamatoria de las células reclutadas.

A pesar de ser la célula característica de la inflamación aguda, el leucocito polinuclear neutrófilo se puede seguir observando en las inflamaciones crónicas, donde acuden por quiomiotaxis provocada por monoquinas, por células o por persistencia de gérmenes bacterianos.

Inflamación crónica proliferativa

Es la inflamación que se caracteriza por la proliferación celular, con el objetivo de producir un tejido de granulación. Es denominado así porque al verlo microscópicamente, por ejemplo en el fondo de una herida, tienen un aspecto granuloso. Para observarlo mejor, es necesario retirar antes una leve costra de la superficie de las heridas, de color blanquecino, constituida por fibrina y exudado leucocitario, por debajo de la cual se sitúan numerosas prominencias de color rojizo de aspecto suculento, que sangran con facilidad.

El tejido de granulación joven está constituido por la proliferación de células endoteliales y fibroblastos, constituyendo un tejido con numerosos vasos capilares neoformados, separados por un tejido conjuntivo laxo y edematoso, donde existe un infiltrado inflamatorio de tipo mixto, es decir, de células de la inflamación aguda (neutrófilos) y de la crónica (macrófagos y linfocitos) y fibroblastos activados, rechonchos y estrellados, que están sintetizando proteoglicanos y fibras.

El tejido de granulación sufre un proceso de maduración o envejecimiento, cuyo resultado final va a ser la formación de una cicatriz.

Causas de producción de tejido de granulación

1. Heridas o pérdidas de sustancia: la curación y cicatrización de las heridas se realiza por medio del tejido de granulación.
2. Supuración: las colecciones purulentas, que caracterizan a los empiemas o a los abscesos, son rodeadas de tejido de granulación.
3. Necrosis: siempre que ocurra una necrosis de células parenquimatosas y de la trama conjuntiva de cualquier órgano, no puede realizarse la regeneración, y tiene lugar el desarrollo de una cicatriz, como ocurre en los infartos.
4. Persistencia de fibrina: la fibrina de la inflamación aguda necesita ser eliminada. Si persiste en el foco inflamatorio, determina la formación de un tejido de granulación que produce una cicatrización. Lo mismo ocurre con la fibrina de los trombos que, si no es eliminada por fibrinólisis, es sustituida por tejido de granulación, lo que se conoce con el nombre de organización del trombo.

Mecanismo de formación del tejido de granulación

Después de producirse alguna de las causas antes enumeradas, tiene lugar una reacción inflamatoria aguda, seguida de la infiltración de macrófagos que realizan una limpieza de los restos necróticos y son capaces de segregar factores de crecimiento, que junto a los segregados por las plaquetas y otras células inician a las 48 horas aproximadamente de iniciado el proceso, la activación y proliferación de células endoteliales y de fibroblastos.

Ello determina:

1. Neoformación vascular: los vasos neoformados se originan por el crecimiento de yemas vasculares macizas, a partir de los vasos preexistentes, que posteriormente se tunelizan y permiten el paso de sangre. Este proceso de conoce con el nombre de angiogénesis (intervienen diversos factores como: FGF, VEGF y VPF)
2. Fibrogénesis: Se produce una emigración y proliferación de los fibroblastos, los cuales acompañan a los vasos en su crecimiento. Se originan a partir de los fibroblastos locales, que son células estrelladas y que al activarse vierten al exterior sus proteínas sintetizadas. Estas proteínas son fundamentalmente proteoglicanos, fibronectina y fibras colágenas, que forman parte de la matriz extracelular. La maduración de las mismas, junto con la involución de los vasos neorformados formará un tejido de granulación viejo, el cual tendrá muchas fibras colágenas, escasos vasos y los fibroblastos cada vez menos visibles. Finalmente, quedará constituida una cicatriz, formada exclusivamente por fibras colágenas y escasos fibroblastos, que han recuperado su morfología inicial.

PATRONES MORFOLÓGICOS DE LA INFLAMACIÓN

En el foco inflamatorio existe un exudado (líquido acuoso) que tiene una gran variedad de elementos, que pueden estar equilibrados, o bien predominar uno de ellos sobre los restantes. Ello determina unas características específicas de la inflamación, lo que permite su clasificación, según la composición del exudado y la existencia o no de necrosis.

La intensidad de la respuesta inflamatoria, su especificidad y el tejido afectado pueden modificar los patrones morfológicos de la inflamación aguda y crónica. La inflamación se puede clasificar atendiendo a diversos parámetros como son: duración, carácter del exudado, etiología y localización.

El carácter del exudado depende de la gravedad de la inflamación, y de la etiología. De acuerdo con el carácter del exudado se distinguen los siguientes tipos de inflamación: serosa, fibrinosa, purulenta, hemorrágica, ulcerosa y gangrenosa. Esta clasificación implica la existencia de inflamaciones de tipo mixto: serofibrinosa, fibrinopurulenta, etc.

Inflamación aguda serosa

Es aquella con un exudado inflamatorio en el que predomina la extravasación de suero sanguíneo. La abundante cantidad de líquido producido puede ser vertida al exterior, acumulada en los intersticios titulares o acumulada en cavidades naturales, provocando compresión de los órganos adyacentes.

Algunos ejemplos de inflamación serosa serían: el catarro común que se caracteriza, en su primera fase, por la abundante salida de líquido claro por la nariz. Otra forma de inflamación serosa en las superficies mucosas es la que produce la enfermedad del cólera en el intestino, que cursa con abundantes deposiciones líquidas, que pueden dar lugar a una deshidratación de los pacientes.

Cuando el líquido exudado se acumula en los tejidos puede representar serios problemas clínicos. Por ejemplo, la laringotraqueitis aguda, en ocasiones, da lugar a un cierre de la glotis que impide la penetración de aire. La formación de ampollas, que representan la lesión elemental de las enfermedades ampollosas, se produce por el cúmulo intersticial de líquido, con neoformación de una cavidad que acaba abriéndose al exterior.

Cuando el líquido se acumula en las cavidades lo hace en cavidad pleural, en cavidad pericárdica, o en la cavidad peritoneal, entre otras. Se trata de exudados que es necesario distinguir de un trasudado, producido por un mecanismo hemodinámico (insuficiencia cardiaca derecha, cirrosis hepática, síndrome nefrótico).

Inflamación fibrinosa

Aparece en inflamaciones agudas graves con alteraciones importantes de la permeabilidad vascular y paso de moléculas de mayor tamaño (específicamente de fibrinógeno) hacia el espacio extravascular.

Se dice inflamación fibrinosa aquella que cursa con un exudado en el que predomina la fibrina. La fibrina se deposita en las superficies mucosas, sobre las superficies serosas (pleura, pericardio, peritoneo, cavidad articular), y también en el interior de los órganos, especialmente en el pulmón por tener cavidades aéreas (alvéolos).

Sobre las mucosas, la fibrina aparece constituyendo membranas de color blanco-amarillento, que se depositan sobre el epitelio de la mucosa, o bien en la base de una zona desprovista de epitelio, como ocurre en las aftas bucales, una vez que la ampolla se ha roto y el epitelio se ha desprendido.

Sobre las membranas serosas, la fibrina produce un deslumbramiento de la superficie, que aparece recubierta de “natas” de color grisáceo, superficie irregular, y fácilmente desprendibles. Ocurre en la pericarditis fibrinosa de la uremia o del infarto de miocardio, en la pleuritis fibrinosa que acompaña a una neumonía subyacente, en la peritonitis fibrinosa por perforación de víscera hueca, y en la artritis fibrinosa de la artritis reumatoide.

La neumonía lobar neumocócica representa el ejemplo más apropiado de inflamación fibrinosa en los parénquimas. Después de una fase de hepatización roja, en la que un lóbulo pulmonar adquiere un aspecto parecido al hígado, sucede una fase denominada de hepatización gris, cuyo sustito microscópico es la ocupación de las luces alveolares por mallas de filamentos de fibrina.

La importancia de la inflamación fibrinosa en cuanto a su potencial patológico, es que la fibrina desaparece por dos mecanismos posibles: uno favorable, el de la fibrinólisis y otro desfavorable, el de la sustitución por tejido fibroso, que sucede cuando el primer mecanismo no ha sido posible, determinando la aparición de cicatrices.

Inflamación supurada o purulenta

El protagonista de este tipo de inflamación es el leucocito polinuclear neutrófilo, que predomina sobre el resto de los elementos que componen el exudado inflamatorio, constituyendo un infiltrado celular en los intersticios titulares, que puede suponerse de manera difusa (flemón), o acumularse en una cavidad preestablecida (empiema), o neoformada a través de una necrosis tisular (absceso).

El pus también puede ser vertido directamente al exterior a través de las mucosas (inflamación catarral purulenta). Por ejemplo, en el catarro común, después de una fase serosa tiene lugar otra purulenta o mucopurulenta, en la que el pus se vierte mezclado con el moco, producido en exceso por la estimulación de las glándulas mucosas por la inflamación.

La inflamaciones purulentas suelen estar producidas por los llamados gérmenes piógenos, estafilococo, estreptococo, etc.; los cuales actúan como potentes agentes quimiotácticos.

Flemón: es una inflamación de carácter no localizado, en la que los tejidos afectados están difusamente aumentados de volumen. Microscópicamente, podemos observar que las células de tejido están muy separadas unas de otras por edema y numerosos polinucleares neutrófilos. El flemón es típico que se produzca en órganos con estructura laxa, como la base de la boca o el cuello, que permiten la difusión del exudado o por gérmenes virulentos que se diseminan por los tejidos, como el estreptococo productor de la enzima hialuronidasa también llamada “factor de difusión” por Duran Reynalds. El flemón como complicación de una periodontitis aguda, y la apendicitis flemonosa en el apéndice cecal, representan dos ejemplos muy frecuentes en la clínica.

Empiema: es la colección de pus en la cavidad pleural, pericárdica, peritoneal, articular, pelvis renal, etc. El pus del empiema es un material cremoso y untuoso, de color verdoso o amarillento, que está constituido por leucocitos polinucleares, en su mayoría muertos.

Absceso: es la colección de pus en una cavidad neoformada en el interior de un tejido, debido a la necrosis provocada por el escape masivo de enzimas contenidas en los neutrófilos, pudiendo intervenir también, en la necrosis localizada, la disminución del riego sanguíneo por la compresión vascular del exudado inflamatorio. El pus, en el absceso, está formado por polinucleares en distintas fases de desintegración, junto a restos celulares pertenecientes al tejido necrótico. Se trata de una auténtica necrosis de colicuación.

En un principio, el absceso es una inflamación aguda exclusivamente, pero con el paso del tiempo se transforma en una inflamación crónica supurada, ya que la cavidad neoformada, conteniendo pus, va a ser rodeada por tejido de granulación.

La curación natural de un absceso es por medio de fistulización, seguida de cicatrización, o bien cicatrización directa sin fistulización de curación.

Ulceración (úlceras)

Hace referencia a un foco de inflamación en que una superficie epitelial (piel, epitelio gástrico, mucosa cólica, epitelio vesical) se necrosa y erosiona con inflamación aguda y crónica subepitelial subyacente. Puede ser consecuencia de una lesión tóxica o traumática de la superficie epitelial o de un compromiso vascular (como en úlceras del pie relacionadas con la vasculopatía diabética). La úlcera péptica gástrica o duodenal. Suele haber un infiltrado por neutrófilos intenso y precoz, con dilatación vascular acompañante. En lesiones crónicas debidas a agresiones repetidas, el área que rodea a la úlcera presenta una proliferación fibroblástica, cicatrización y acumulación de células inflamatorias crónicas.

OTROS TIPOS DE INFLAMACIÓN

Inflamación hemorrágica

Se da cuando en el exudado inflamatorio predominan los hematíes, la inflamación microscópicamente se parece a una hemorragia. Los hematíes abandonan la luz de los vasos por un mecanismo de diapédesis, o por rotura de la pared de los vasos.

Algunos agentes infecciosos determinan inflamación hemorrágica, como el bacilo de la peste (Yersinia), el carbunco (Bacillus anthracis), las rickettsias y los virus (como los Filovirus o las fiebres hemorrágicas causadas por algunos Flavivirus).

Inflamación xantogranulomatosa

Representa una variedad de tejido de granulación, cuyos macrófagos se han encargado de lípidos constituyendo células xánticas. Ello ocurre cuando un tejido de granulación rodea por largo tiempo una cavidad con abundantes lípidos, como es el caso de colecciones purulentas o cúmulos de queratina (colesteatomas), en los que los lípidos proceden de las membranas celulares destruidas.

Microscópicamente, este tipo de inflamaciones muestra color amarillo, lo que al lado de su aspecto nodular hace que puedan ser confundidas con una neoplasia, como ocurre en las pielonefritis xantogranulomatosas, que pueden simular tumores renales. Microscópicamente, existen numerosas células xánticas y gigantes multinucleadas de Touton. Las células xánticas son mononucleadas y su citoplasma es microvacuolado, de aspecto espumoso, por la presencia de lípidos. Las células gigantes de Touton muestran varios núcleos de situación variable y un citoplasma también microvacuolado, ya que se forman por fusión de varias xánticas.

A veces, la cantidad de colesterol es tan elevada que se deposita no solo dentro de las células, sino también a nivel intersticial, a modo de cristales romboidales alargados, alrededor de los cuales se disponen células gigantes multinucleadas de cuerpo extraño y de Touton, dando lugar al llamado granuloma por colesterol (2).

Inflamación granulomatosa

Un granuloma es un intento celular de aislar un cuerpo extraño que no puede ser fagocitado. Normalmente se produce una fuerte activación de linfocitos T, que induce a su vez la activación intensa de los macrófagos. Como resultado de esta activación, se producen los granulomas, que son focos de inflamación crónica, en los que el agente patógeno está en el centro, rodeado por macrófagos transformados en células pseudo-epiteliales, rodeados por leucocitos mononucleares, sobre todo linfocitos y en ocasiones células plasmáticas. El prototipo de enfermedad granulomatosa es la tuberculosis, pero los granulomas pueden identificarse en otras enfermedades, como la sífilis, vasculitis, sarcoidosis, lepra o la enfermedad de Crohn. Se pueden detectar dos tipos fundamentales de granulomas:

• Por cuerpo extraño: generados por materiales externos relativamente inertes, como el talco asociado con el abuso intravenoso de drogas), suturas o otros materiales que no se fagocitan fácilmente; frecuentemente debido al uso de prótesis, material quirúrgico, sílice, berilio...
• Inmunitario: inducido por una variedad de agentes capaces de inducir una respuesta inmune mediada por células, cuando el agente patógeno es difícilmente degradable.

El granuloma puede ir asociado a:

• Necrosis.

- Caseosa: producida por micobacterias.

- Abscesificada: en la enfermedad por arañazo de gato, infecciones por bartonella...

• Fibrosis: que limita perfectamente el granuloma como ocurre en la sarcoidosis.
• Linfocitos y células plasmáticas: rodeándolo.
• Otros granulomas: no individuales, sino fusionados (tuberculosis o brucelosis).

Cuando existe mucha fibrosis se diferencia perfectamente el granuloma y se denomina sarcoidosis: enfermedad que afecta principalmente al pulmón, ganglios linfáticos, piel, conjuntiva, riñón... Otras veces se puede formar un espacio con gas; también pueden aparecer cristales de ácido úrico, que se depositan formando el granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma se caracteriza por necrosis caseosa central sin inclusiones y sin fibrosis, lo que lo diferencia de la sarcoidosis. Sin embargo, hay tantas presentaciones atípicas de granulomas que siempre es necesario identificar el agente patógeno por otros métodos: tinciones específicas, cultivos celulares, técnicas moleculares (como PCR) o estudios serológicos.

EFECTOS SISTÉMICOS DE LA INFLAMACIÓN

Manifestaciones clínicas de la inflamación: signos cardinales

Los cambios sistémicos asociados con la inflamación, especialmente en pacientes que tienen infecciones, se denominan colectivamente repuesta de fase aguda, o síndrome sistémico de repuesta inflamatoria (SSRI). Estos cambios son reacciones ante citocinas cuya producción está estimulada por productos bacterianos, tales como TPS y por otros estímulos inflamatorios. La respuesta de fase aguda consta de varios cambios clínicos y patológicos:

• Proteínas de fase aguda: son proteínas plasmáticas, la mayoría sintetizadas en el hígado, cuyas concentraciones en plasma pueden aumentar varios cientos de veces como parte de la respuesta al estímulo inflamatorio. Tres de los ejemplos mejor conocidos de estas proteínas son la proteína C reactiva (PCR), el fibrinógeno y la proteína sérica amiloide A (SSA). La síntesis de estas moléculas por los hepatocitos está estimulada por citocinas, especialmente IL-6 (para PCR y fibrinógeno) e IL-1 o TNF (para SSA). Muchas proteínas de fase aguda, como la PCR y la SSA, se unen a las paredes de las células microbianas y pueden actuar como opsoninas y fijar el complemento. También ligan la cromatina, posiblemente ayudando a la aclaración de los núcleos de la célula necrótica. Durante la respuesta de fase aguda, la proteína sérica amiloide A sustituye a la apolipoproteína A, un componente de las partículas lipoproteicas de alta densidad. Esto puede alterar el objetivo de las lipoproteínas de alta densidad desde células hepáticas a macrófagos, que pueden utilizar estas partículas como fuente de lípidos productores de energía. El aumento en fibrinógeno hace que los eritrocitos formen pilas (rulos) que sedimentan más rápidamente por unidad de gravedad que los eritrocitos individuales. Ésta es la base de la medición de la velocidad de sedimentación globular (VSG) como una prueba simple para la respuesta inflamatoria sistémica, producida por cualquier número de estímulos, incluyendo el LPS. Las proteínas de fase aguda tienen efectos beneficiosos durante la inflamación aguda pero, la producción prolongada de estas proteínas (especialmente SSA) provoca amiloidosis secundaria en la inflamación crónica. Los niveles séricos elevados de PCR se utilizan actualmente como un marcador del riesgo aumentado de infarto de miocardio en pacientes con coronariopatía. Se cree que la inflamación que afecta a las placas ateroscleróticas en las arterias coronarias puede predisponer a trombosis e infarto subsiguiente, y la PCR se produce durante la inflamación. Sobre esta base se están probando agentes antiinflamatorios en pacientes para reducir el riesgo de infarto de miocardio.

• Leucocitosis: Es una característica habitual de las reacciones inflamatorias, especialmente las inducidas por infección bacteriana. El recuento leucocitario usualmente se eleva 15000 o 20000 células /microlitro, pero a veces puede alcanzar niveles extraordinariamente elevados de 40000 a 100000 células /microlitro. Estas elevaciones extremas se denominan reacciones leucemoides porque son similares a los recuentos de leucocitos obtenidos en la leucemia. La leucocitosis ocurre, inicialmente, por liberación acelerada de células por el contingente de reserva postmitótico en la médula ósea (producido por citosinas, incluyendo IL-1 y TNF)y, por lo tanto, se asocia con una elevación en el número de neutrófilos más inmaduros en la sangre (desviación a la izquierda). La infección prolongada también produce proliferación de precursores en la médula ósea, provocada por aumento de la producción de factores estimulantes de colonias (CSF).

Así pues, la salida de leucocitos desde la médula ósea está aumentada para compensar la pérdida de estas células en la reacción inflamatoria. La neutrofilia se refiere a un aumento en el recuento sanguíneo de neutrófilos. La mayoría de las infecciones bacterianas inducen neutrofilia. Las infecciones víricas tales como la mononucleosis infecciosa, las paperas y la rubéola producen una leucocitosis en virtud de un aumento absoluto en el número de leucocitos (linfocitosis). Un grupo adicional de enfermedades, que incluyen el asma bronquial, la fiebre del heno y las infecciones parasitarias, tiene un aumento absoluto en el número de eosinófilos, creando eosinofilia. Ciertas infecciones (fiebre tifoidea e infecciones producidas por virus, rickettsias y ciertos protozoos) se asocian con un número disminuido de células blancas (leucocitos) circulantes (leucopenia). La leucopenia se encuentra también en infecciones que sobrecogen a los pacientes debilitados por cáncer diseminado o tuberculosis rampante.

• Otras manifestaciones de la respuesta de fase aguda incluyen el aumento del pulso y de la presión sanguínea; la disminución del sudor, fundamentalmente por la redistribución del flujo sanguíneo desde la piel a los lechos vasculares profundos, para minimizar la pérdida de calor a través de la piel; los escalofríos (temblores), el enfriamiento (búsqueda de calor), la anorexia, la somnolencia y el malestar, todos ellos producidos, probablemente, por la acción de la citocinas sobre las células del cerebro.

Resumen de los efectos sistémicos de la inflamación (reacción de fase aguda)

• Fiebre.
• Somnolencia.
• Malestar general.
• Anorexia y astenia.
• Degradación acelerada de las proteínas del músculo esquelético.
• Hipotensión.
• Síntesis hepática de varias proteínas.
• Alteraciones de la reserva de leucocitos circulantes.

Mecanismo de la fiebre

Caracterizada por una elevación de la temperatura corporal, habitualmente en 1 a 4º C, que es una de las manifestaciones más prominentes de la respuesta de fase aguda, especialmente cuando la inflamación se asocia con infección. No obstante la fiebre no es exclusiva del proceso inflamatorio, ya que puede aparecer también en otros trastornos como determinadas neoplasias.

La fiebre se produce en respuesta a unas sustancias denominadas pirógenos que actúan estimulando la síntesis de prostaglandinas en las células vasculares y perivasculares del hipotálamo.

Los productos bacterianos, tales como el LPS (denominados pirógenos exógenos), estimulan a los leucocitos para liberar citocinas tales como IL-1 y TNF (denominados pirógenos endógenos), que aumentan las enzimas (ciclooxigenasas) que convierten el ácido araquidónico (AA) en prostaglandinas.

En el hipotálamo, las prostaglandinas, especialmente la PGE2, estimulan la producción de neurotransmisores, como el AMP cíclico, que actúan restableciendo el punto de temperatura a un nivel superior.

En la fiebre también se produce un cierre de los capilares de la piel, debido a que la IL-6, previamente activada por la IL-1 y el TNF, actúa sobre el hipotálamo y gracias a la PGE2 activa el centro vasomotor, produciendo una estimulación del sistema nervioso simpático y, como consecuencia de esto, una vasoconstricción en los capilares de la piel, con lo que se produce una disminución en la disipación del calor.

Los AINEs, incluyendo la aspirina, reducen la fiebre inhibiendo la ciclooxigenasa y bloqueando así la síntesis de prostaglandinas. Se ha demostrado que una temperatura corporal elevada ayuda a los anfibios a protegerse contra infecciones microbianas, y se desconoce el mecanismo. Una hipótesis es que la fiebre puede inducir proteínas de choque calórico que aumentan las respuestas linfocitarias ante antígenos microbianos.

PROLIFERACIÓN CELULAR

Introducción

De acuerdo con la teoría celular establecida por el biólogo alemán Rudolf Virchow en el siglo XIX, “las células sólo provienen de células”, del latín omnis cellula ex cellula.

La vida de una célula se inicia con su formación a través de la división de una célula madre y termina con la formación de sus células hijas o con su muerte. Las etapas a través de las cuales pasa la célula desde una división celular a la siguiente constituyen el ciclo de la célula.

Sin embargo, este ciclo no lo realizan todas las células:

• Células lábiles: son células que se dividen y mueren continuamente. La regeneración se produce a partir de una población de células pluripotenciales (células madre) que poseen una capacidad relativamente ilimitada para proliferar. Ej: glándulas salivales, epidermis, epitelios de mucosa, tracto gastrointestinal.

• Células estables: suelen estar en reposo G0, teniendo una escasa capacidad de división, es decir con índice de replicación bajo. Por ello, a este tipo de células se les llama quiescentes. Sin embargo, pueden entrar en el ciclo celular tras una agresión. Este proceso se da en los transplantes de hígado, donde a partir de una hepatectomía parcial se produce la regeneración tisular por parte de hepatocitos, siendo el transplante satisfactorio. Ej: hepatocitos, epitelio tubular renal, acinos pancreáticos.

• Células permanentes: son aquellas que pierden su capacidad de división al nacer el individuo, presentando una diferenciación terminal. Ej: neuronas (aunque puede haber neurogenia), cardiomiocitos (donde tras una lesión como un infarto se produce una cicatriz), músculo esquelético (en el que hay un banco de reserva, las células satélites, agotadas en los casos de atrofia).

La función básica del ciclo celular es la de duplicar en forma exacta la gran cantidad de DNA cromosómico y luego distribuir las copias en células hijas genéticamente iguales. La duración del ciclo celular varía de manera significativa en los distintos tipos celulares. Ej. células epiteliales del intestino (12h), células hepáticas humanas (1 año).

Fases del ciclo celular

Ciclo celular

Mitosis

El ciclo celular se divide en dos fases principalmente:

1) Interfase (periodo de tiempo que transcurre entre dos mitosis) que consta de:

• Fase de síntesis (S): En esta etapa la célula duplica su material genético para pasarle una copia completa del genoma a cada una de sus células hijas.(1)
• Fase G1 y G2 (intervalo): Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos fases denominadas intervalo en las cuales la célula está muy activa metabólicamente, lo cual le permite incrementar su tamaño (aumentando el número de proteínas y organelos), de lo contrario las células se harían más pequeñas con cada división.(1)

Las interfases mitótica y meiótica son diferentes en cuanto al tiempo. En este caso la meiosis tarda más. En cuanto a la síntesis de DNA de la Fase S es completa en mitosis e incompleta en meiosis.

2) Fase M

• Mitosis (M): En esta fase se reparte a las células hijas el material genético duplicado, a través de la segregación de los cromosomas. La fase M, para su estudio se divide en:

• Profase: Se produce la condensación de todo el material genético formando unas estructuras ordenadas (los cromosomas).
• Metafase: Se forma el huso mitótico y los cromosomas se posicionan en el ecuador de la célula (plano ecuatorial).
• Anafase: Las cromátidas hermanas de cada cromosoma se separan y se desplazan hacia los polos opuestos de la célula.
• Telofase: Se forma nuevamente la envoltura nuclear y los cromosomas hijos inician la reconstrucción del núcleo en los polos de la célula.
• Citocinesis: Proceso de segmentación del citoplasma y la consiguiente formación de dos células hijas.

Cuando ya no se requieren más células, éstas entran en un estado denominado G0, estado de quiescencia, en el cual abandonan el ciclo celular y entran en un periodo de latencia. Esto no significa que entren en reposo, ya que estas células siguen presentando un metabolismo activo. Ahora bien, si estas células reciben el estímulo adecuado abandonan el estado G0 y entran al G1. Algunas poblaciones celulares altamente especializadas como las fibras musculares o neuronas al entrar en estado G0 abandonan indefinidamente el ciclo celular, haciéndose entonces células permanentes (1).

• La Meiosis es aquella división que sufren los gametos al tener la mitad de la dotación cromosómica de una célula somática. Así, en un organismo diploide (2n) donde cada cromosoma presenta dos copias (homólogos), los gametos tendrán sólo una copia de cada uno (n). Es decir, se reduce el contenido de material genético a la mitad, de modo que cuando los gametos se fusionan para formar un cigoto, el número original de cromosomas se restablece.

Meiosis

Antes del inicio de la meiosis ocurre una replicación del material genético. En la meiosis se identifican las siguientes etapas:

• Meiosis I:

• Profase I: En esta etapa ocurre desintegración de la membrana nuclear, desaparición del nucléolo y formación del huso mitótico. Se ha dividido en cinco estadios:

- Leptoteno: Los cromosomas se condensan y acortan.

- Cigoteno: Los cromosomas homólogos se aparean punto por punto, en todo su largo, en un proceso llamado sinapsis.

- Paquiteno: Los cromosomas continúan acortándose y engrosándose. Cada uno está formado por dos cromátidas hermanas, por lo que los cromosomas en sinapsis se denominan tétradas, porque se observan cuatro cromátidas. Se produce entonces entrecruzamiento o crossing-over, un proceso de enorme importancia, mediante el cual los cromosomas homólogos intercambian segmentos.

- Diploteno: Se desorganiza la carioteca. Los cromosomas, aún unidos parecen repelerse uno a otro, quedando unidos sólo en algunos puntos, llamados quiasmas. Diacinesis: Los cromosomas se unen a las fibras del huso cinetocórico y a los quiasmas se desplazan hacia los extremos.

- Diacinesis: Esta etapa apenas se distingue del diploteno. Podemos observar los cromosomas algo más condensados y los quiasmas. El final de la diacinesis y por tanto de la profase I meiótica viene marcado por la rotura de la membrana nuclear. Durante toda la profase I continuó la síntesis de ARN en el núcleo. Al final de la diacinesis cesa la síntesis de ARN y desaparece el nucléolo.

• Metafase I: Los cromosomas homólogos, aún unidos, son arrastrados hacia el ecuador por las fibras del huso, formando la placa metafásica.
• Anafase I: Los cromosomas homólogos se separan y las cromátidas hermanas permanecen unidas por sus respectivos centrómeros.
• Telofase I: Se reorganizan los núcleos y se produce citocinesis. En cada núcleo habrá una sola serie de cromosomas, duplicados, y modificados por el entrecruzamiento.

• Meiosis II: La meiosis II es básicamente una división mitótica, en que las cromátidas de cada cromosoma son arrastradas hacia los polos opuestos de la célula. Por cada célula original que entra en meiosis I se producen cuatro células en la telofase II.

COMPONENTES DEL SISTEMA DE CONTROL DEL CICLO CELULAR

Puntos de control del ciclo celular

En el ciclo celular hay tres puntos controlados por sistemas de vigilancia del núcleo celular, diseñados para evitar que las células se puedan replicar si están dañadas, sobre todo a nivel del ADN. Una célula detenida en el ciclo por estos mecanismos puede: activar los mecanismos de reparación del ADN o, si fallan, empezar el proceso de apoptosis para eliminarse.

• Punto de control G1: Revisa que las composiciones del medio sean favorables para la proliferación de la célula (temperatura adecuada, presencia de nutrientes, sales), que esta haya crecido lo suficiente y que el material genético esté intacto. El punto de control G1 es el más importante ya que coincide con el punto de Restricción del ciclo celular.

• Punto de control G2-M: garantiza que las células no ingresen en la fase de Mitosis hasta que no se haya reparado el ADN y se complete su replicación.

• Punto de control M: se encuentra en la fase de mitosis, entre la metafase y la anafase. Se encarga de revisar que todos los cromosomas se hayan unido al huso mitótico.

Sustancias que controlan el ciclo celular

CICLINAS: la entrada y la progresión de las células en el ciclo celular está controlado por cambios en las concentraciones y actividad de una familia de proteínas denominadas ciclinas (el nombre de estas proteínas deriva de su naturaleza cíclica, ya que sus concentraciones siguen variaciones cíclicas a lo largo del ciclo celular). Las concentraciones de las distintas ciclinas ascienden en fases específicas del ciclo celular y después se degradan con gran rapidez a medida que la célula atraviesa en ciclo. Estas proteínas no ejercen actividad enzimática por sí mismas, pero se han de unir a lascinasas (quinasas) para que estas últimas se activen. Hay al menos 6 tipos de ciclinas distintas en mamíferos: A, B, C, D, E, F.

• CDK o Kinasas dependientes de ciclina. Las cdk junto con ciclinas forman complejos, siendo los mayores controladores del ciclo celular.Entre los principales factores se encuentran:
• FPM o Factor Promotor de la Maduración: El FPM está formado por dos subunidades: cdk y ciclinas.
• Para que la célula abandone la fase G1 e ingrese a la fase S, es decir, inicie la replicación del ADN, la ciclina G1 aumenta su concentración a partir del punto R y activa la quinasa cdk2. A partir de este momento, ambas moléculas proteicas conforman un FACTOR PROMOTOR DE LA REPLICACIÓN (FPR) que activa la síntesis del ADN. Cuando la concentración de ciclina decrece la CDK2 se libera y el complejo FPR se desactiva. Los niveles de cdk2 son constantes todo el ciclo.
• Superada la fase G2, se activa el inicio de la mitosis. Al final de la G2 aumenta la concentración de ciclina mitótica y al alcanzar una determinada concentración se une a la CDC2 componiendo el FACTOR PROMOTOR DE LA MITOSIS (FPM) que se encarga de la fosforilación proteínas con funciones esenciales durante la mitosis. Cuando todos los cinetocoros se han ligado a las fibras del huso se desactiva este complejo.

Punto de “Restricción” del ciclo celular

El punto de restricción se encuentra casi al final de G1, se conoce así puesto que si la célula lo pasa, se encuentra “comprometida” irreversiblemente a entrar en ciclo celular, independientemente de lo que suceda en el exterior. Ello ocurre a través de este proceso:

• Las ciclinas D y E aumentan su nivel y se combinan con quinasas dependientes de ciclinas (enzimas fosforilantes).
• Las quinasas activas transfieren fosfatos del ATP a la proteína del retinoblastoma o pRB (el "freno" del ciclo celular). Cuando la pRB se fosforila libera factores de transcripción (E2F) que actúan sobre los genes. Estos genes estimulados producirán las proteínas necesarias para que avance el ciclo celular.

El sistema de control del ciclo celular depende de la proteólisis cíclica

La fosforilación y la desfosforilación representan uno de los métodos utilizados con mayor frecuencia por las células para estimular o inhibir la actividad de una proteína, y el sistema de control del ciclo celular utiliza este recurso de forma repetida. Las reacciones de fosforilación que controlan el ciclo celular son llevadas a cabo por un conjunto específico de proteincinasas (Cdk), enzimas que transfieren un grupo fosfato a una célula diana.

Estas Cdk, se encuentran presentes durante todo el ciclo celular en las células en proliferación. Sin embargo, estas proteínas sólo se activan en momentos determinados del ciclo, cuando se unen a las ciclinas, pasando con rapidez después al estado de desactivación. Por lo tanto la actividad de estas cinasas fluctúa cíclica en cuanto a su activación y desactivación.

La activación de las Cdk va a depender de la variación cíclica de concentración de las ciclinas, las cuales están presentes en todo el ciclo, pero a mayor o menor concentración:

• Cuando la concentración de las ciclinas en el ciclo celular es alta, las Cdk se unen a ellas activándose y formando el complejo ciclina-Cdk.
• Cuando la concentración de las ciclinas en el ciclo celular es baja, éstas y las Cdk están separadas, sin poderse unir, estando estas últimas inactivas.

INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO CELULAR

Además de la síntesis y degradación de las ciclinas, en la regulación de los complejos ciclina-CDK también interviene su unión a los inhibidores de CDK. Estos adquieren una importancia especial en la regulación de los cambios de etapa del ciclo celular (G1->S Y G2->M), momentos en los que la célula “percibe” si ya existe una duplicación suficiente de ADN y si se han reparado todos los errores antes de proseguir.

Si la fidelidad de la duplicación del ADN no se controla adecuadamente, se producirá una acumulación de mutaciones y será posible una transformación maligna. Por ejemplo, cuando hay una lesión del ADN (p.ej., por radiación ultravioleta), la proteína supresora de tumores TP53 (antes p53) se estabiliza e induce la trascripción de CDKN1A (antes p21), un inhibidor de la CDK. Este inhibidor detiene las células en G1 o G2 hasta que se produce la reparación del ADN; cuando ello ocurre, las concentraciones de TP53 descienden, así como las de CDKN1A, y la célula continúa el proceso. Cuando una lesión del ADN es demasiado extensa, TP53 inicia una cascada de acontecimientos destinados a “convencer” a la célula para que se suicide (apoptosis).

Proteínas inhibidoras del ciclo celular

• p53 (proteína supresora de tumores): Es una proteína que funciona bloqueando el ciclo celular si el ADN está dañado, codificada por un gen supresor tumoral. Si el daño es severo, esta proteína puede provocar la apoptosis o muerte celular programada. A la p53 se la conoce como el guardián del genoma. Los niveles de p53 están aumentados en células lesionadas como por ejemplo por radiaciones ionizantes, con lo que se aumenta el tiempo para reparar el ADN por bloqueo del ciclo celular. Las mutaciones de la p53 son las más frecuentes encontradas en el cáncer. Las mutaciones de la p53 heredables producen el síndrome de Li Fraumeni que conduce a una alta frecuencia de cáncer en los individuos afectados.
• p27: Es una proteína que se une a ciclinas y cdk bloqueando la entrada en fase S y está bajo el control de la "proteína supresora de tumores” (p53). Se ha demostrado que niveles bajos de p27 predicen un mal pronóstico para las pacientes con cáncer de mama.
• p21: puede actuar inhibiendo la duplicación en células que ya se encuentran en fase S.
• Rb (Proteína del retinoblastoma) y Factor de transcripción E2F: la pRb forma un complejo con miembros de la familia del factor de transcripción E2F. Cuando la pRb es fosforilada por las CDKs se libera el E2F, que induce el paso de G1 a S al activar la maquinaria de síntesis del ADN.
• p15 y p16: ambas están bajo el control de la p53 y bloquean la actividad del complejo CDK-ciclina D impidiendo que el ciclo progrese de G1 a S.

CONTROL EXTRACELULAR DE LA DIVISIÓN CELULAR

Los organismos unicelulares, como las bacterias y las levaduras, tienen que crecer y dividirse con la mayor rapidez posible. En cambio, las células de un organismo pluricelular deben ser controladas de manera que se dividan sólo y cuando el organismo necesite otras células, ya sea para permitir el crecimiento de los tejidos o reponer las células perdidas. En consecuencia, para que una célula animal se divida, no es necesario únicamente nutrientes, sino también señales químicas provenientes de otras células, generalmente de células vecinas.

La mayoría de las moléculas de señalización extracelular son proteínas solubles secretadas por otras células o proteínas unidas a la superficie de otras células o a la matriz extracelular. La mayoría de ellas actúan positivamente para estimular determinados procesos, pero otras inhiben el proceso.

Estas proteínas se dividen en tres grupos dependiendo de su función:

1.- Mitógenos

Los mitógenos son proteínas que estimulan la división celular y la transformación de linfocitos, contrarrestando los mecanismos intracelulares de freno (Rb) que bloquean la progresión del ciclo.

• Ejemplos de mitógenos:

• Somatomedina.
• Eritropoyetina (EPO).
• Factores de crecimiento (FGF, PDGF, EGF).

Estas proteínas, actúan en la fase G1 para permitir la entrada de la célula a la fase S. Los mitógenos actúan uniéndose a receptores de la membrana con actividad tiroxina-quinasa, los cuales activan la proteína G “Ras” cambiándola de su estado unido a GDP por GTP (activación). Esta activación desencadena una cascada de fosforilaciones a través de las proteínas MAPK (quinasas activadas por mitógenos), las cuales transmiten el estímulo a diversas moléculas efectoras de trascripción.

Esta cascada de fosforilaciones ocasiona la trascripción de “genes tempranos” (entre los que destacan los que codifican a las ciclinas de G1) y algunos de estos genes a su vez activan la trascripción de otros genes denominados “genes tardíos”. De esta manera, la vía de señalización Ras-MAPK trasmite señales extracelulares al núcleo activando la maquinaria del ciclo celular.

2.- Factores de crecimiento

El crecimiento de un organismo o de un órgano depende tanto del crecimiento como de las divisiones celulares. Si las células se dividiesen sin crecer, se tornarían cada vez más pequeñas.

Los factores de crecimiento estimulan el crecimiento celular (aumento de la masa celular) mediante la promoción de la síntesis y la inhibición de proteínas y otras macromoléculas. El crecimiento de las células no depende del ciclo celular. Por ejemplo, las células nerviosas y musculares, crecen sobre todo después de la división celular.

Al igual que la mayoría de los mitógenos los factores de crecimiento se unen a receptores de superficie celular que luego activan diversas vías de señalización intracelular, las cuales podrán inducir: un aumento de la síntesis proteica o bien una disminución de la degradación proteica. Todo ello conducirá al crecimiento celular.

Factores de crecimiento:

• Factor de crecimiento epitelial (EGF): estimula la división al unirse a un receptor de tiroxina quinasa de la membrana celular. Causa el crecimiento de los dientes.
• Factor de crecimiento transformante-alfa (TGF-alfa): es homólogo al anterior y se une a su mismo receptor.
• Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF): ocasiona que durante el desorden embrionario se produzca crecimiento desproporcionado del encéfalo en comparación del crecimiento del resto del cuerpo. Estimula la migración y proliferación de fibroblastos, células musculares lisas y monocitos, pero también tiene otras propiedades proinflamatorias.
• Factor de crecimiento fibroblástico (FGFs): se unen a la heparina y a otras moléculas aniónicas (y, por tanto, presentan una intensa afinidad por la MB). Poseen otras actividades, además de estimular el crecimiento celular.
• Factor de crecimiento transformante- beta (TGT-beta).
• Citoquinas: IL-1, TNF...: estos factores no solo inhiben a las células epiteliales, sino que dependen del tipo de célula en la que incidan, pudiendo favorecer el crecimiento, como en las células mesenquimatosas. En concentraciones bajas induce la síntesis de PDGF, siendo mitógeno indirecto (3).

3.- Factores de supervivencia

Promueven la supervivencia celular por supresión de los programas de suicidio intracelular o apoptosis. Esta necesidad de señales de otras células para la supervivencia, contribuye a que las células sólo sobrevivan cuando y donde se las requiera. Por ejemplo, las neuronas son producidas en exceso y entre ellas compiten en la obtención de factores de crecimiento, siendo las que más tengan las que sobrevivirán.

Al igual que los mitógenos y los factores de crecimiento, los factores de supervivencia suelen unirse a receptores de la membrana celular, lo cual activa vías de señalización intracelular que inhiben la muerte celular, en general mediante la regulación de proteínas pertenecientes a la familia Bcl-2.

Algunos factores de supervivencia son:

• IL-3.
• SCF.
• IGF-1: Es secretado principalmente por el hígado en respuesta a señales de la hormona del crecimiento (GH).

MATRIZ EXTRACELULAR E INTERACCIÓN CÉLULA-MATRIZ

La Matriz extracelular (MEC) es un complejo macromolecular, dinámico y en constante remodelación que se sintetiza a nivel local y que constituye una proporción importante de cualquier tejido. Las macromoléculas que constituyen la matriz extracelular son de cuatro grandes tipos:

• Sistema colágeno.
• Sistema elástico.
• Proteoglicanos.
• Glicoproteínas multifuncionales (laminina, fibronectina, tenascina, trombospondina y otras).

Cada una desempeña funciones de manera integrada con las demás; esto hace que la matriz sea calificada como un verdadero complejo funcional. Los colágenos y el sistema elástico constituyen la arquitectura de la matriz extracelular. Las glicoproteínas actúan como moléculas de adhesión del sustrato intercelular, importantes en las interacciones célula-célula y célula-matriz. Los glicosaminoglicanos y proteoglicanos tienen un papel fundamental en el equilibrio hidroelectrolítico y ácido básico.

Con todo ello la MEC proporciona turgencia a los tejidos blandos, rigidez al hueso, sustrato para la adherencia celular y es imprescindible para la regulación del crecimiento, el movimiento y la diferenciación de las células que residen en ella. Existen dos formas básicas de MEC.

- Matriz intersticial: se encuentra en los espacios que separan las células del tejido conjuntivo y entre el epitelio y las estructuras vasculares y musculares lisas de sostén; sintetizada por las células mesenquimatósicas (p.ej., fibroblastos). Sus componentes principales son los colágenos fibrilares y no fibrilares, proteoglucanos y proteínas.

- Membrana basal: se encuentra bajo los epitelios y su síntesis depende tanto de estos como de las células mesenquimatósicas subyacentes. Sus principales componentes son el colágeno tipo IV y glucoproteínas no adhesivas. Su función es la de separar el tejido epitelial del conjuntivo y forma parte del aparato filtrador del riñón.

En el crecimiento y la diferenciación celular intervienen al menos dos tipos de señales que actúan en concierto:

• Una procede de moléculas solubles como los factores de crecimiento polipeptídicos y los inhibidores del crecimiento.
• En la otra participan componentes insolubles de la MEC que interactúan con las integrinas celulares.

La interacción entre la MEC y los factores de crecimiento pueden influir en el crecimiento, la movilidad, la diferenciación y la síntesis proteica celular. Las integrinas se unen a la MEC e interactúan con el citoesqueleto en complejos de adherencia focal. Esto puede iniciar la síntesis de segundos mensajeros intracelulares o mediar directamente las señales nucleares. Los receptores de los factores de crecimiento situados en la superficie celular también pueden iniciar las segundas señales. Todos son integrados por la célula para generar distintas respuestas, como variaciones del crecimiento, la locomoción o la diferenciación celular.

La perturbación de este delicado equilibrio de interacciones célula-matriz puede provocar pérdida de la arquitectura tisular con varias consecuencias para el tejido, por ejemplo pérdida en los patrones de diferenciación, proliferación y muerte celular. Un ejemplo de esta perturbación es la que presentan las glándulas salivales de pacientes con síndrome de Sjögren, donde se observan cambios en la estructura, organización y función de acinos y ductos y de la MEC. Por otro lado, la interacción de los leucocitos con la MEC es esencial para la migración, localización en tejidos, desarrollo y función de estas células que residen en ella.