Apuntes de Anatomía para estudiantes de medicina

Patología General

Interacción Célula-Matriz

INTRODUCCIÓN

Los tejidos están constituidos por células y por material extracelular producido por las células. Este material recibe el nombre de matriz extracelular (MEC).

A través de moléculas proteicas integrales de la membrana plasmática se establece una continuidad entre el interior de la célula y la matriz extracelular. Las moléculas del citoesqueleto se unen a proteínas de la membrana, que son receptores para macromoléculas de la matriz extracelular, estableciendo una conexión entre el citoesqueleto y la matriz extracelular.

Un componente importante de la matriz es la lámina basal (LB), que se dispone entre los tejidos epiteliales, células musculares, capilares sanguíneos y linfáticos, y el tejido conjuntivo.

La matriz tiene un significado funcional bastante amplio en los tejidos, participando en la mantención de la estructura, del desarrollo embrionario y post-natal, de la proliferación celular, de la regeneración, de la nutrición y de procesos patológicos.

Los componentes fibrilares de la matriz son los diversos tipos de colágeno y las fibras elásticas. Los principales componentes no fibrilares son las glicoproteínas fibronectina y laminina, y losglicosaminoglicanos, que generalmente están asociados a proteínas, formando los proteoglicanos.

MATRIZ EXTRACELULAR

La vida de la célula está íntimamente ligada a las macromoléculas externas que están formando la matriz extracelular (MEC). Influyen tanto en su crecimiento, diferenciación y muerte. Además interviene también en la regeneración, curación y fibrosis.

La MEC está formada por fibras –reticulares, elásticas y de colágeno-, y sustancia fundamental. La sustancia fundamental amorfa constituye la matriz símil gel en la que están incluidas las fibras y las células, ya a través de la cual se difunde el líquido tisular. La sustancia fundamental está compuesta por glicosaminoglicanos (GAG), proteoglicanos y glicoproteíanas. Las células que contiene la sustancia fundamental son entre otras, fibroblastos, macrófagos, células plasmáticas, mastocitos, pericitos, leucocitos y células adiposas.

Las células son las que secretan localmente la MEC formando una red que constituye una importante proporción del volumen del cualquier tejido.

Las funciones de la MEC son varias, y entre ellas destacaremos las siguientes:

• Las proteínas de matriz captan agua que aporta la turgencia a los tejidos blandos y minerales que proporcionan la rigidez a los tejidos esqueléticos.
• Es un reservorio de factores de crecimiento que controlan la proliferación celular.
• Interviene en la interacción célula-célula, y aporta un sustrato para la adhesión, migración y proliferación de células, modulando directamente la forma y la función celulares.
• Juega un importantísimo papel en la morfogénesis, la curación de heridas y los procesos fibróticos crónicos, así como la invasión tumoral y metástasis.

La MEC está formada por tres grupos de macromoléculas (A) que están presentes en la uniones intercelulares y en las superficies celulares, y pueden ensamblarse con dos organizaciones generales (B): matriz intersticial y membrana basal (MB).

(A) Grupos Macromoleculares:

1. Proteínas estructurales fibrosas (colágenos y elastinas).
2. Un grupo diverso de glucoproteínas adhesivas.
3. Proteoglicanos y ácido hialurónico.

(B) Organización de la Matriz:

1. La matriz intersticial: Está presente en los espacios entre células epiteliales, endoteliales, células de músculo liso, y en el tejido conectivo. Se compone de colágeno fibrilar y no fibrilar, elastina,fibronectina, proteoglicanos, hialuronato y otros componentes.
2. La Membrana Basal están producidas por células epiteliales y mesenquimales, y se encuentran estrechamente asociadas con la superficie celular. Constituyen una red de colágeno no fibrilar amorfo (mayoritariamente de tipo IV), laminina, heparán sulfato, proteoglicano y otras glicoproteínas.

La matriz extracelular también es importante en la patología, ya que su viscosidad retarda la penetración de microorganismos en los tejidos. Bacterias que producen enzimas capaces de digerir macromoléculas de la MEC, se infiltran con mayor facilidad en los tejidos. Es el caso de los Estafilococos que secretan hialuronidasa y el caso del Clostridium (responsable de la gangrena) que secreta colagenasa.

COLÁGENO

El colágeno cumple una importante función estructural en nuestro organismo. Sin él, el ser humano sería una masa de células interconectadas por unas pocas neuronas.

Los colágenos se componen de una triple hélice de tres cadenas polipeptídicas α. Hay 27 tipos de colágenos distintos codificados por 41 genes dispersos en 14 cromosomas. Sintetizado por fibroblastos.

En el grupo de los colágenos intersticiales o fibrilares nos encontramos los de tipo I, que se encuentran tanto en tejidos duros como blandos (dermis, hueso, cápsulas de los órganos, fibrocartílago, dentina, cemento), tipo II, ubicado en cartílago, disco intervertebral y humor vítreo (cartílagos hialino y elástico), tipo III, ubicado en órganos huecos y tejidos blandos (fibras reticulares), tipo V, podemos encontrarlo en tejidos blandos y vasos sanguíneos (placenta),y tipo VII, que forman parte de las fibrillas de anclaje en las uniones dermoepidérmicas (fibrillas de anclaje de la lámina basal). Todas las fibras de colágeno presentan una periodicidad de 67 nm, como consecuencia de la disposición específica de las moléculas de tropocolágeno, sin embargo en el colágeno de tipo IV no se cumple.

En el grupo de los colágenos no fibrilares encontramos el de tipo IV al que debemos hacer una especial mención. Éste colágeno no forma fibrillas, como lo hacen muchos de los demás sino que forma láminas. Se compone de filamentos cortos que probablemente proporcionen integridad estructural a la lámina basal junto con la laminina. Además contiene mayor cantidad de hidroxiprolina, hidroxilisina y cadenas laterales hidrocarbonadas que los demás colágenos.

El colágeno tipo III forma las fibras reticulares, delgadas fibras ramificadas cubiertas por hidratos de carbono, que forman delicados retículos alrededor de las células musculares lisas, ciertas células epiteliales, adipocitos, fibras nerviosas y vasos sanguíneos. También constituyen el marco estructural de algunos órganos, como el hígado y el bazo.

Otros colágenos pueden formar una trama y pueden funcionar como anclajes en las uniones dermoepidérmicas, cartílago y pared de los vasos sanguíneos.

El colágeno fibrilar se sintetiza a partir del procolágeno (derivado del preprocolágeno). El procolágeno es secretado desde las células y escindido por proteasas para formar la unidad básica de las fibrillas. La formación de fibras de colágeno se asocia con la oxidación de residuos específicos de lisina e hidroxilisina por la enzima lisiloxidasa extracelular. Gracias a esto se produce una unión cruzada con las moléculas adyacentes permitiendo la disposición ordenada que es característica del colágeno. Ésta unión contribuye en la tensión del colágeno.

La Vitamina C es necesaria para la hidroxilación del procolágeno, un requerimiento que explica la inadecuada curación de las heridas en el escorbuto (ésta enfermedad es debida a la falta de vit. C).

También se pueden dar alteraciones en la formación de colágeno por defectos genéticos (síndromes hereditarios como el síndrome de Ehlers. Danlos, y de osteogénesis imperfecta).

FIBRAS ELÁSTICAS, ELASTINA Y FIBRILINA

Encontramos fibras elásticas en tejidos como los de los vasos sanguíneos, la piel, ligamentos, el útero y el pulmón, ya que para desarrollar sus funciones correctamente requieren la elasticidad que les aporta estas fibras. Estos tejidos también están sometidos a la tensión del colágeno pero para recuperar su forma necesitan de las fibras elásticas.

Las fibras elásticas se caracterizan por ser más finas que las fibras colágenas y por estar distribuidas en un patrón ramificado que forma una red tridimensional. Las fibras están entretejidas con fibras de colágeno para limitar la distensibilidad del tejido y prevenir el desgarro debido al estiramiento excesivo.

Las fibras elásticas son producidas por la mayor parte de las células productoras de fibras de colágeno y reticulares, en particular los fibroblastos y las células musculares lisas.

Morfológicamente, las fibras elásticas tienes un núcleo central compuesto por elastina, rodeado de microfibrillas. Además encontramos grandes cantidades de elastina, una proteína que, al igual que el colágeno, es rica en prolina y glicina, pero se diferencia por ser pobre en hidroxiprolina y por carecer por completo de hidroxilisina.

La red periférica de microfibrillas está compuesta fundamentalmente de fibrilina (glucoproteína secretada de 350 kD) que se asocia consigo misma o con otros componentes de la MEC. Las miofibrillas sirven de armazón para el depósito de elastina y el ensamblaje de las fibras elásticas. Los defectos heredados en la fibrilina es la base del síndrome de Marfan.

ASPECTOS CLÍNICOS

Formación de queloides: las heridas quirúrgicas son reparadas por el organismo primero mediante colágeno tipo III débil, que luego es reemplazado por colágeno tipo I, mucho más fuerte. Algunos individuos, sobre todo de raza negra, forman un exceso de colágeno durante el proceso de cicatrización, por lo que desarrollan cicatrices elevadas, denominadas queloides.

MATRIZ INTERSTICIAL

La sustancia fundamental está compuesta por glicosaminoglicanos (GAG), proteoglicanos y glicoproteínas.

Los principales GAG que la constituyen son ácido hialurónico, condroitín-4-sulfato, condroitín-6-sulfato y heparansulfato. Los proteoglicanos constan de un centro proteico al que ese unen GAG mediante enlaces covalentes. La fibronectina es la glicoproteína más importante. Parece ser esencial para facilitar la fijación y la migración de las células a lo largo de los elementos de tejido conectivo, como las fibras de colágeno.

GLICOPROTEÍNAS DE ADHESIÓN. CAMs, gliproteínas transmembrana

Las células se reconocen y se unen unas a otras. Esa propiedad es importante en los mecanismos de desarrollo embrionario y en el establecimiento y manutención de la estructura de los tejidos.

Las glicoproteínas son grandes moléculas polipeptídicas acompañadas por cadenas laterales de hidratos de carbono. Las mejor caracterizadas son laminina, fribronectina, condronectina, osteonectina,entactina y tenascina. La laminina y la entactina derivan de las células epiteliales, y la tenascina es sintetizada por las células gliales del embrión, mientras que las demás son producidas por las células del tejido conectivo. Muchas células contienen integrinas, que son proteínas transmembrana con sitios receptores para una o más de estas glucoprotínas. Además, las glucoproteínas también se fijan al colágeno, por lo que facilitan la adherencia celular a la MEC.

Las glicoproteínas de la membrana responsables de la adhesión entre células son denominadas CAMs (cell adhesion molecules/moléculas de adhesión a células). Las CAMs son receptores de superficie especializados en reconocer otras células a las que se adhieren, para constituir los tejidos y órganos. Frecuentemente, las células responden a la unión de las CAMs con pequeñas modificaciones de comportamiento: muchas veces ocurre una reducción en la frecuencia de las mitosis. La inhibición por contacto en las células en cultivo es un ejemplo.

Todas las CAMs son glicoproteínas integrales transmembrana, es decir, con un extremo de la molécula expuesta en la superficie celular y el otro extremo sobresaliendo en el lado citoplasmático de la membrana.

Las CAMs podemos clasificarlas en cuatro familias principales: las de la familia inmunoglobulina, las cadherinas, las integrinas y las selectinas. Estas proteínas se localizan en la membrana celular, donde funcionan como receptores, o son almacenadas en el citoplasma. Pueden actuar como receptores de moléculas similares o diferentes en otras células, facilitando la interacción de células iguales (interacción homotípica) o células de diferente tipo (heterotípica). Normalmente las cadherinas participan en las homotípicas dependientes de calcio, mientras que las de la familia inmunoglobulina, debido al tipo de ligando que unen, participan tanto en las interacciones homotípicas como heterotípicos. Las integrinas tienen una especificidad de ligando más amplia y son responsables de muchos sucesos implicados en la adhesión celular.

Las IgCAMs constituyen un grupo importante y sus moléculas recuerdan a las de los anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig). Entre las IgCAMs pueden ser mencionadas: la C-CAMm encontrada en la superficie de los hepatocitos, la Ng-CAM, de las neuronas y células de la glia, la N.CAM, que participa de la adhesión de las neuronas, y la I-CAM, encontrada en varios tipos celulares.

La I-CAM de los leucocitos participa de la adhesión temporal de los leucocitos con las células endoteliales de los vasos sanguíneos, como parte del proceso inflamatorio. En ese caso la adhesión es temporal, al contrario de lo que generalmente ocurre en los adultos, donde las CAMs forman adhesiones más duraderas. También en los procesos de cicatrización de las heridas y en la regeneración de los tejidos, las CAMs forman adhesiones temporales, que se deshacen y rehacen en un proceso dinámico. Ocurre lo mismo durante el desarrollo embrionario, para posibilitar los movimientos celulares necesarios a la formación de la estructura definitiva de los distintos tejidos y órganos.

Las cadherinas constituyen otro grupo de CAMs, sin embargo, al contrario de las IgCAMs, son dependientes de los iones Ca2+. Las cadherinas mantienen la adhesión entre las células en las concentraciones normales de Ca2+ en el medio extracelular, pero pierden la adhesividad cuando la concentración de ese ion es muy baja.

Cuando las células normales se transforman en células malignas, pierden la adhesividad, separándose unas de otras. Las células malignas sueltas son llevadas por la sangre o por la linfa, produciendo tumores a distancia, las metástasis.

Inclusive las CAMs de células normales pueden participar de procesos patológicos. Un ejemplo es la afinidad del virus de la poliomielitis por las neuronas. Esos virus se unen a CAMs de neuronas, y así, penetran en esas células.

Las glicoproteínas de adhesión tienen distintos sitios de localización.

GLICOSAMINOGLICANOS (ácido hialurónico) Y PROTEOGLICANOS

Los GAG son polímeros lineales (no ramificados) de disacáridos que se repiten, uno de los cuales tiene siempre un radical amino (hexosamina), siendo el otro un ácido urónico (ácido hexurónico). Contituyen una familia compleja de la cual el ácido hialurónico (AH), el dermatansulfato, el condroitinsulfato y el heparansulfato son los principales componentes. Presentan radiales carbonilo (del ácido urónico), y a excepción del HA, presentan radicales sulfato, por lo que presentan una carga negativa predominante. Esta situación atrae una nube de cationes (principalmente sodio) que es osmóticamente activa, atrayendo agua, lo que explica la alta hidrofilia de esos compuestos y la formación de un gel en la matriz extracelular. Esta cualidad aporta al tejido conectivo su capacidad para resistir frente a las fuerzas de compresión. El AH aporta elasticidad y lubricación a muchos tipos de tejido conectivo, especialmente notables es el caso de los cartílagos articulares. El AH también se encuentra en la matriz de células emigrantes y proliferantes, donde inhibe la adhesión célula a célula y facilita la motilidad celular.

A demás, éste gel es importante en los procesos de desarrollo embrionario, regeneración de los tejidos, cicatrización e interacción con el colágeno. Se sabe que los grupos ácidos de esos compuestos interactúan con los radicales básicos del colágeno, contribuyendo a la estructura (turgor) de la matriz extracelular.

A excepción del ácido hialurónico, los otros GAG mencionados se unen por enlaces covalentes a cadenas proteicas, formando los proteoglicanos que destacan por su gran diversidad. Los proteoglicanos se denominan en función de la estructura de su principal disacárido repetido. Los proteoglicanos también pueden ser proteínas integrales de membrana y, a través de su unión a otras proteínas ya factores del crecimiento de fibroblastos, actúan como moduladores de crecimiento y la diferenciación celulares.

El CD44, una glicoproteína de superficie expresada por los leucocitos, se une al AH. Gracias a ello, las células T pueden ser retenidas en los tejidos y permanecer unidas al endotelio en los lugares de inflamación.

GLICOPROTEÍNAS Y GLICOLÍPIDOS SON MARCADORES RESPONSABLES DE LOS GRUPOS SANGUÍNEOS

Un buen ejemplo de marcadores de la superficie celular son las glicoproteínas y glicolípidos que determinan los grupos sanguíneos. Los grupos M-N son debido tanto a la parte proteica como a la parte glucídica de la glicoforina, una glicoproteína de la membrana de los eritrocitos.

Los grupos A-B-O dependen de pequeñas variaciones en la estructura de los hidratos de carbono presentes en los glicolípidos y glicoproteínas de la membrana de los eritrocitos.

MEMBRANA BASAL (MB)

La membrana basal es una región extracelular adicional, la componen la lámina basal y la lámina reticular. Los componentes de la lámina basal son producidos por las células epiteliales, endoteliales y musculares, y no por células del tejido conjuntivo. La MB está situada entre los epitelios y la matriz extracelular del tejido conjuntivo subyacente, pero también se observa alrededor de los adipocitos, de las células musculares, las células de Schwann, algunas regiones de astrocitos, etc.

La mayoría de estas membranas basales mide menos de 0,2 µm de grosor, pero algunas llegan a medir más de 2 µm, como la cápsula del cristalino.

Su estructura está compuesta por una lámina lúcida y una lámina densa. La primera es una fina capa electrolúcida ubicada directamente entre la lámina densa y la membrana celular, sus finos filamentos fijan la membrana plasmática a la lámina basal. La lámina densa tiene un aspecto reticulado al microscopio electrónico. Los principales componentes de la lámina basal son la laminita, laentactina y el colágeno tipo IV (derivan del epitelio) fibronectina y perlacan (origen en el tejido conectivo). A menudo, la lámina basal se asocia con una lámina reticular, un retículo fibroso del tejido conectivo subyacente al que está anclada la lámina basal a través de fibronectina, colágeno tipo VII y microfibrillas.

La función más importante que desempeña la membrana basal en nuestro organismo es de protección. Para que se propaguen en el organismo, las células de los tumores malignos de origen epitelial deben atravesar las láminas basales de los epitelios y las láminas basales de los capilares, para caer en la corriente sanguínea o linfática. Nuevamente atraviesan la lámina basal, para salir en dirección opuesta y formar colonias de células malignas o metástasis. Además la lámina basal protege al pulmón contra la entrada en los tejidos de material transportado por el aire inspirado.

Éstas no son las únicas funciones de la MB, además mencionaremos las siguientes:

• Estructura de fijación.
• Compartimentalización.
• Filtración.
• Inducción de polaridad.
• Armazón o guía.

UNIONES INTERCELULARES

• La zónula ocludens, también denominada unión estrecha, que es la verdadera barrera a la difusión. Está localizada en la porción más apical entre dos células epiteliales vecinas y forma un anillo o banda circunferencial (de allí el nombre de zónula) alrededor de la célula.

• La zónula adherens, que es una adherencia similar a una banda continúa. Esta estructura rodea la célula y la une a sus vecinas

• La mácula adherens, también denominada desmosoma, es incluida por muchos autores como tercer componente del complejo de unión. Es una adherencia puntiforme localizada, a diferencia de una adherencia zonular, ubicada en muchos sitios sobre las superficies laterales superiores de células vecinas.

MODIFICACIONES DE LA SUPERFICIE CELULAR

Las células epiteliales presentan modificaciones de superficie relacionadas con su función.

• Microvellosidades, prolongaciones citoplasmáticas que se extienden desde la superficie celular.
• Estereocilias, microvellosidades muy largas.
• Cilias, prolongaciones citoplasmáticas móviles.
• Repliegues y prolongaciones de la superficie celular lateral y basal, invaginaciones y evaginaciones de la superficie celular que forman repliegues e interdigitaciones entre células contiguas.

MODIFICACIÓNES DE LA MB EN LOS ESTADOS PATOLÓGICOS

En ciertas condiciones patológicas la MB sufre alteraciones marcadas. En la diabetes, enfermedad que produce importantes trastornos del sistema vascular, se comprueba un engrosamiento notable en la MB de los vasos de pequeño calibre. Los capilares de los diabéticos filtran más proteínas plasmáticas que los de los individuos normales, a pesar del aumento de espesor de la MB. La causa de este engrosamiento parece ser la mayor síntesis de colágeno tipo IV y laminina. Sin embargo, se ha demostrado que en la diabetes existe una disminución de la síntesis del proteoglicano heparansulfato, lo cual contribuiría al aumento de la permeabilidad capilar. Además, el proteoglicano condroitinsulfato se encuentra anormalmente presente en las MB vasculares de animales con diabetes inducida. También se sugirió que el engrosamiento sería producto, en parte, de la mayor fijación de proteínas a la MB. En la glomerulonefritis membranosa y en otras patologías renales, se demuestra un engrosamiento de la lámina basal de los capilares glomerulares. Se desconocen el significado de estas alteraciones y su efecto específico sobre la función de los tejidos.

RECEPTORES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

GLUCOPROTEÍNAS DE LA MEMBRANA BASAL

Las glicoproteínas de la MB intervienen en la adherencia de las células.

• FIBRONECTINA: representa una familia de más de 20 glicoproteínas que contienen sitios de adhesión a las células, a otras moléculas de fibronectina y a componentes fibrilares de la matriz como el colágeno, la fibrina, los proteoglicanos y los receptores de superficie celular. Actúa como puentes de unión entre las células y la matriz extracelular. Desempeña un papel importante en la adherencia de la célula-matriz extracelular. Ésta molécula se encuentra en el plasma, donde participa en la cicatrización la fagocitosis y la coagulación; y en la matriz extracelular, donde forma fibrillas. Deriva de un único gen cuyo ARN pre mensajero es procesado de diversas maneras, generando más de 20 mARNs diferentes. De ésta diferenciación se da lugar a la fibronectina tisular y la plasmática. La primera forma agregados fibrilares en los lugares de curación de heridas. La segunda se una a la fibrina, formando el coágulo de sangre provisional. Es una molécula dimérica compuesta por dos cadenas glicoproteicas, unidas por puentes disulfuro, sintetizada por la mayor parte de las células, que asegura la adherencia de éstas a la matriz. Las células cancerosas dejan de retener la fibronectina en su superficie, se liberan e independizan en el tejido conjuntivo.

• LAMININA: es la glicoproteína más abundante en la MB y está constituida por tres polipéptidos enrollados, en forma de cruz, que también presenta porciones que se unen al colágeno tipo IV, al heparansulfato ya receptores celulares de laminina, formando así puentes que unen las células a la matriz y que atraviesa la lámina lúcida para conectar la lámina basal con la superficie basal de la membrana plasmática de la células epiteliales suprayacentes, tiene dominios de unión tanto para la MEC como para receptores de superficie celular.. Es específica de las células epiteliales y tiene un papel equivalente al de la fibronectina. Como el colágeno IV y el heparansulfato son los principales componentes de las láminas basales, la laminina sirve de puente de unión entre las células y esas láminas. Tiene muchos dominios de reconocimiento que la unen a la integrina y a la membrana plasmática.

• INTEGRINAS: las integrinas representan una familia de receptores, localizados en las membranas plasmáticas, que se unen a varios componentes de la matriz, entre los cuales están el colágeno, la laminina y la fibronectina, facilitando tanto la adhesión entre células y la MEC, como a proteínas adhesivas de otras células, estableciendo contactos célula a célula. Cada uno de estos receptores, está constituido por dos moléculas de glicoproteínas alargadas. Las integrinas son proteínas de transmembrana, con un extremo externo que se une a componentes de la matriz y un extremo citoplasmático que se une, por intermedio de la proteína talina, a la región del citoesqueleto constituida de actina. Así se establece la comunicación de la matriz extracelular con el citoplasma a través de la membrana plasmática, explicando la acción que la matriz ejerce sobre el citoesqueleto.

También existen integrinas en las plaquetas sanguíneas, que se unen a la fibronectina y al fibrinógeno, que pueden estar presentes en la matriz cuando ocurre la hemorragia.

Debido a esa asociación entre plaquetas, fibrinógeno y fibronectina, los coágulos se unen a la matriz, proceso importante en el control de las hemorragias.

• SELECTINAS: son una familia de tres proteínas estrechamente relacionadas que varían en su distribución celular pero actúan en la adhesión de leucocitos a células endoteliales. Son proteínas transmembrana de una única cadena con una amina Terminal relacionada con proteínas fijadoras de hidratos de carbono conocidas como lectinas de tipo C. La fijación al ligando por selectinas es dependiente del calcio (de aquí el nombre de tipo C). la fijación de selectinas a sus ligandos tiene una tasa rápida de fijación y también una velocidad rápida de separación debido a su baja afinidad; esta propiedad permite que las selectinas medien la unión inicial y la rodadura subsiguiente de los leucocitos sobre el endotelio siguiendo el flujo sanguíneo.

• CADHERINA: significa “proteína de adhesión dependiente de calcio”. Hay alrededor de 90miembros. Participan en la interacción entre células el mismo tipo. Conectan la membrana plasmática de células adyacentes, formando dos tipos de uniones celulares denominados zonula adherens y desmosomas. La unión de las cadherinas con el citoesqueleto se produce a través de dos tipos de cateninas. La β-catenina une las cadherinas con una α-catenina que, a su vez, se conecta con la actina, completando así la conexión con el citoesqueleto. Las interacciones célula a célula mediadas por las cadherinas y las cateninas desempeñan un papel fundamental en la regulación de la motilidad, proliferación y diferenciación celulares, y son responsables de la inhibición de la proliferación celular que se produce cuando las células normales en cultivo contactan entre sí (“inhibición por contacto”).

• Β-CATENINA: si está libre puede actuar independientemente de la cadherinas, funcionando como regulador de los factores de transcripción nuclear en la vía de señalización Wnt. La mutación y la expresión alterada de la vía de β-catenina son muy importantes en el desarrollo del cáncer, sobre todo en los cánceres gastrointestinales y hepáticos

Además de las familias de adhesión descritas anteriormente, otras moléculas de adhesión segregadas pueden mencionarse por su papel potencial en los procesos patológicos:

1. SPARC: proteína ácida secretada y rica en cisteína, también conocida como osteonectina, que contribuye al remodelado tisular en respuesta a una lesión, y funciona como un inhibidor de la angiogénesis.
2. Trombospondinas: una familia de proteínas grandes multifuncionales, algunas de las cuales, similares a las SPARC, también inhiben la angiogénesis.
3. Osteopontina: regula la calcificación y también puede funcionar como un mediador de la migración leucocitaria al servir como ligando del receptor CD44.
4. Familia tenacita: está compuesta por grandes proteínas multiméricas implicadas en la morfogénesis y en la adhesión celular.

RELACIÓN DE LAS INTEGRINAS CON CÉLULAS DE LA INFLAMACIÓN Y LIGANDOS

Los dominios extracelulares de las dos cadenas de las integrinas se unen a varios ligandos, incluyendo las glicoproteínas de la MEC, los componentes del complemento activado y las proteínas de las superficies de otras células. Varias integrinas se fijan a secuencias Arg-Gli-Asp (RGD) en las moléculas de fibronectina y vitronectina. Los dominios citoplasmáticos de las integrinas interactúan con componentes citoesqueléticos (incluyendo la vinculina, talina, actina, trpomiosina y α–actinina).

Las cadherinas y las integrinas unen la superficie celular con el citoesqueleto a través de su unión a la actina y a los filamentos intermedios. Estas uniones, sobretodo en el caso de las integrinas, aportan un mecanismo para la transmisión de fuerzas mecánicas y la activación de vías de transducción intracelular de señales que responden a estas fuerzas. La unión de ligandos a las integrinas provoca el agrupamiento de receptores en la membrana celular y la formación de complejo de adhesión focal. Las proteínas del citoesqueleto que se localizan junto con las integrinas en el complejo de adhesión focal celular incluyen la talina, la vinculina y la paxilina. Los complejos integrina- citoesqueleto funcionan como receptores activados y desencadenan vías de transducción de señales que incluyen la MAP cinasa, la PKC y la PI-3 cinasa. No solamente existe un solapamiento funcional entre las integrinas y los receptores de factores de crecimiento, sino que además las integrinas y los receptores de crecimiento interactúan para regular la proliferación celular, la apoptosis y la diferenciación.

Las integrinas tienen un papel muy importante en la inflamación. Para desarrollar esa función se relacionan íntimamente con las células que participan en la respuesta inflamatoria:

• Leucocitos.
• Linfocitos; linfocitos T.
• Células presentadoras de antígeno.
• Células del endotelio vascular.

ENFERMEDADES MENCIONADAS EN ESTE TRABAJO

Síndrome de Marfán: se debe a un defecto hereditario en el cromosoma 15, codificador de la fibrilina. Se forman fibras elásticas mal desarrolladas en el organismo y tienen predisposición a la rotura de la aorta, además afecta al esqueleto, ojo y piel.

RELACIONADAS CON EL COLÁGENO:

• Escorbuto: es una patología que se caracteriza por sangrados gingivales y caída de los dientes, entre otros síntomas. Se debe a la deficiencia de vitamina C, necesaria para la hidroxilación de prolina en la adecuada formación de tropocolágeno y la generación de la fibrillas requeridas para mantener los dientes en sus alvéolos óseos.
• Osteogénesis imperfecta: también es conocida como la enfermedad de los huesos frágiles. Es un trastorno fenotípico, se encuentran mutaciones de los genes que codifican la molécula de colágeno. Causa deficiencias en la síntesis de colágeno tipo I. Además de afectar al esqueleto
• Síndrome de Ehlers-Danlos: es una enfermedad genética que se hereda según las leyes mendelianas. Causa defectos en la síntesis o la estructura del colágeno fibrilar. Afecta a la piel, articulaciones, cicatrización, vasos arteriales, esqueleto y ojos.

El agarre de las células a la matriz extracelular o a otras células vecinas mediante moléculas de adhesión como las integrinas, cadherinas, selectinas o las inmunoglobulinas, no sirve sólo para sujetarse o para resistir fuerzas de compresión o de estiramientos. Estas proteínas no tienen una misión con consecuencias únicamente mecánicas para la células, sino que también actúan como mecanotransductores. Cuando se unen a sus "ligandos" extracelulares, los dominios citosólicos de las proteínas de adhesión pueden desencadenar procesos internos que afectan a la fisiología celular. Así, pueden interactuar con ciertas vías de señalización interna, afectar a la movilidad celular, provocar cambios en la expresión de genes, alterar el ciclo celular, incluso pueden determinar la supervivencia de la propia célula. Asimismo, defectos en la adhesión celular provocan numerosas patologías en los organismos que en algunos casos son letales. De hecho la mayoría de las células no se diferencian, proliferan o sobreviven si no están adheridas correctamente a un sustrato, y la metástasis en los procesos cancerosos necesita un cambio previo de adhesión celular. Se produce por tanto un flujo de información desde el exterior celular que se transmite al citoplasma gracias a las proteínas de adhesión, similar al que se da en los receptores clásicos de la membrana plasmática. Es decir, la célula necesita anclarse al medio donde se encuentra y además saber a qué tipo de moléculas está sujeta.

Dominios extracelulares, transmembrana y intracelulares de las principales moléculas de adhesión.

Las moléculas de adhesión pueden transmitir información en los dos sentidos: desde extracelular a intracelular (figura A, flecha verde), y desde intracelular a extracelular (figura B, flecha azul).

También ocurre al contrario, cambios en la fisiología celular afectan a la adhesión celular. Se produce entonces un flujo de información en sentido contrario, es decir, determinadas moléculas citosólicas pueden afectar al dominio intracelular de las proteínas de adhesión que a su vez provoca cambios en la afinidad por sus ligandos. Así, las moléculas de adhesión se comportan como receptores tradicionales o, según muchos autores, se peuden considerar como verdaderos receptores ya que constituyen una vía bidireccional de comunicación entre el exterior y el interior celular. A las integrinas, por ejemplo, se le han asignado multitud de procesos de modulación de la señalización interna de la célula, un repertorio tan amplio que se puede comparar con algunos receptores típicos de la membrana plasmática.

Esta comunicación bidireccional de las moléculas de adhesión es posible porque sonproteínas integrales. Tienen un dominio externo con el cual se adhieren a las moléculas extracelulares, un dominio hidrófobo que se situa entre las cadenas de los ácidos grasos de la membrana plasmática y otro intracelular que interacciona con numerosas proteínas citosólicas. Independientemente del sentido en el que viaje la información lo hará mediante cambios conformacionales en la estructura tridimensional de la proteína de adhesión.

Existe otro mecanismo mediante el cual las células pueden alterar su capacidad de adhesión: alteración del número y del tipo de moléculas de adhesión que están presentes en la membrana plasmática. Estas dos variables, número y tipo, son controladas por la célula según sus necesidades fisiológicas.

Vamos a ver a continuación algunos ejemplos en los que las moléculas de adhesión afectan a la fisiología celular y también como la células modifican las propiedades, tipo y número de moléculas de adhesión para llevar a cabo sus necesidades fisiológicas:

Movilidad celular

Cuando una célula decide desplazarse tiene que cambiar sus reglas de adhesión, es decir, debe romper los lazos con las células o con la matriz extracelular a las que está unida en el tejido en el que se encuentra y sintetizar nuevas moléculas para desplazarsa por los tejidos. Las células de los embriones deben moverse para ocupar sitios nuevos y eso supone un cambio de adhesión que les permita migrar. Esto ocurre frecuentemente en los epitelios, donde las células deben perder la polaridad, desprenderse de sus células vecinas, convertirse en células migradoras y viajar hasta su nuevo destino. El nuevo destino se reconoce también por adhesión. Se ha propuesto que las células cancerosas tienen que realizar un proceso similar para convertirse en metastásicas. Las células no nadan sino que reptan mediante puntos de adhesión al sustrato, que es la matriz extracelular u otras células, que le sirven como puntos de anclaje para tirar del resto de la célula. Esto hace a las moléculas de adhesión elementos esenciales en el frente de avance de la célula en movimiento, puesto que es esta parte la que se agarra al sustrato y permite al citoesqueleto tirar del resto del célula.

El cambio en la expresión del tipo de cadherina provoca que las células pierdan afinidad por sus compañeras y migren a otros lugares de mayor adhesión. Es lo que pasa con las células tumorales que provocan metástasis, cambian la expresión de E-cadherina por N-cadherina.

En la pérdida de afinidad por las células vecinas participan las cadherinas. Las células epiteliales, por ejemplo, expresan E-cadherinas, mientras que las células mesenquimáticas, que son móviles, expresan un juego de cadherinas entre las que se encuentran las N-cadherinas, R-cadherinas y cadherina 11. Las N-cadherinas favorecen la movilidad de las células y se ha demostrado que la expresión de N-cadherina supone un cambio desde la inmovilidad a la movilidad por parte de la célula. Hay una relación entre la progresión de un cáncer y las cadherinas que se expresan en las células tumorales. Por ejemplo, las células tumorales que no expresan N-cadherina no son metastásicas pero sí las que lo hacen. Esta actividad se puede provocar experimentalmente mediante la inducción de la expresión de dicha cadherina. El cambio en el tipo y número de cadherinas que una célula dispone en su membrana plasmática es una consecuencia de señales intracelulares. Las N-cadherinas, aunque no las E-cadherinas, producen también otros efectos intracelulares que favorecen la movilidad celular, además de la adhesión. Así, cuando la cadherina N está unida a su ligando, su dominio extracelular interacciona con los dominios extracelulares de los receptores de los factores de crecimiento. Esto impide una eliminación de la membrana de tales receptores y por tanto favorece la supervivencia de la célula. Las N-cadherinas también promueven la supervivencia y el crecimiento mediante la inactivación de las vías apoptóticas. Estas vías, que llevan a la muerte celular, se activan cuando las células pierden sus puntos de adhesión.

En el frente de avance de la célula en movimiento participa el tráfico vesicular para mantener una concentración elevada de integrinas y evitar su difusión por el resto de la membrana plasmática. Esto es más eficiente que degradar y sintetizar integrinas.

Si el cambio de moléculas de adhesión es importante para iniciar la movilidad celular, también lo es para permitir su desplazamiento. Se ha demostrado que en el frente de avance de las células que se mueven es necesario un recambio constante de las integrinas, moléculas que se unen a la matriz extracelular,y de las cadherinas, ambas situadas en la membrana plasmática. Este recambio está mediado por los endosomas tempranos y otros orgánulos queparticipan en el tráfico vesicular. Se ha demostrado que el tráfico vesicular de integrinas y cadherinas contribuye a promover la invasión de muchos tejidos durante la metástasis de las células cancerosas, probablemente favoreciendo el recambio y reciclado de uniones focales, que son puntos de adhesión. Este mecanismo opera también en las células normales que se desplazan en los tejidos. Antes se pensaba que la endocitosis transportaba moléculas de integrina desde la parte trasera de la célula hasta el frente de avance para permitir así la adhesión de las continuas extensiones celulares (podios) que se proyectan hacia la dirección del movimiento. Sin embargo, los experimentos indican que el tráfico vesicular y rápido reciclado de las integrinas de la membrana plasmática en la zona del frente de avance impide que estas moléculas difundan por el resto de la membrana plasmática de la célula, focalizándolos por tanto donde deben realizar su función, en el frente de avance. Este mecanismo es vital para que el frente de avance explore, se adhiera y sirva de punto de apoyo para arrastrar al resto de la célula. El movimiento celular tiene que ir acompañado además por la acción de las cadherinas.

Cambios en la expresión de genes

La unión de la proteína de adhesión a su ligando es capaz de alterar la expresión génica de la célula. Numerosas proteínas citosólicas pueden interaccionar con los dominios intracelulares de las moléculas de adhesión. Estas proteínas, que hacen de intermediarios entre las moléculas de adhesión y el citoesqueleto, pueden viajar al núcleo celular donde actúan como factores de transcripción o modulan la actividad de otros factores de transcripción. Esto provoca un cambio en la expresión génica. Poseen secuencias de aminoácidos que son señales que les permiten ser introducidas o sacadas del núcleo por el sistema de importinas y exportinas que funciona en los poros nucleares. Sin embargo, cuando están unidas a las moléculas de adhesión estas secuencias están enmascaradas.

Las moléculas asociadas al dominio intracelular de las moléculas de adhesión pueden viajar al interior del núcleo donde afectan a la expresión génica. Esta localización depende de la cantidad y estado de unión de las moléculas de adhesión (Modificado de Aplin y Juliano, 2001)

Un primer ejemplo es la proteína denominada JAB, que se puede encontrar tanto asociada al dominio citosólico de las integrinas como localizada en el interior del núcleo celular. Que alterne de un lugar a otro dependen de si la integrina está unida a su ligando o no. En el interior del núcleo JAB1 activa a los factores de transcripción c-jun, los cuales favorecen la expresión génica. Unsegundo ejemplo son las β-cateninas, las cuales interactúan con el dominio citosólico de las E-cadherinas, pero también se encuentran en el núcleo donde se asocian con la molécula LEF-1, la cual favorece la expresión de determinados genes. En este caso parece que la unión de β-catenina a las E-cadherinas no depende del estado de unión de la E-cadherina sino de la cantidad de E-cadherinas que haya en la membrana, lo cual depende de la adhesividad general y del estado de diferenciación de la célula. Cuando hay muchas moléculas de E-cadherinas, indicio de que la célula lleva a cabo una fuerte adhesión, hay un mayor secuestro de β-catenina. Un tercer ejemplo lo encontramos en las uniones estrechas donde las moléculas ZO-1 pueden liberarse y trasladarse al núcleo donde afectan la expresión de ciertos genes, los cuales parecen ser necesarios para la reorganización y diferenciación de los epitelios.

En el interior de la célula se producen interacciones entre las moléculas asociadas a las proteínas de adhesión y otras cascadas de señalización. Así, la β-catenina es compartida con la vía de señalización iniciada por Wnt. Nótese que es necesario que exista coordinación entre las cadherinas y la activación de la vía Wnt para que se produzcan cambios en la expresión génica. (Modificado de Gordon y Nusse, 2006)

Una de las peculiaridades de las moléculas de adhesión es que pueden afectar a otras cascadas de señalizaciónque se dan en la célula. Por ejemplo, las cadherinas pueden interaccionar con los dominios extracelulares de receptores de los factores de crecimiento, como vimos anteriormente. Esto permite que la vía que potencia el crecimiento y la supervivencia de la célula se vea modulada por su adhesividad. Otro ejemplo es la interacción de las proteínas que hacen de puente entre las moléculas de adhesión y el citoesqueleto, las cuales forman parte también de otras cascadas de señalización como es el caso de la β-catenina. Las moléculas Wnt se secretan en los tejidos y afectan a la diferenciación, proliferación y homeostasis de las células que poseen los receptores Frizzled y LRP. La vía Wnt necesita a la β-catenina para llevar a cabo su función en el interior del núcleo afectando a la expresión génica. La activación de los receptores Frizzled y LRP provoca que la β-catenina no sea fosforilada, lo cual evita su degradación. Sin embargo, la disponibilidad de β-catenina depende de su liberación desde los dominios intracelulares de las cadherinas, como vimos anteriormente. Todo esto implica que las vía Wnt y la adhesión celular están conectadas gracias a una molécula común que es la β-catenina y por tanto se modulan mutuamente.

Ciclo celular

El paso por las distintas fases del ciclo celular afecta a la adhesión celular, y al contrario, la adhesión afecta al avance del ciclo celular. Así, la unión de las integrinas a sus ligandos es necesaria para avanzar desde la fase G1 a la fase S. La señal que emiten las integrinasintracelularmente actúa sinérgicamente con las producidas por los factores de crecimiento para hacer avanzar el ciclo celular. Por el contrario, la adhesión de las cadherinas inhibe este cambio de fase. En las células cancerosas estas vías de señalización en las que participan las moléculas de adhesión están inhibidas.

La unión de las integrinas a sus ligandos provoca una serie de activaciones que llevan finalmente a favorecer la síntesis y la estabilidad de la ciclina D, necesaria para la quinasa dependiente de ciclina que se encuentra en el corazón de la maquinaria molecular que permite el paso a la fase S. En el caso de las cadherinas, cuando están unidas a otras cadherinas de otra célula, unen a su dominio citosólico a las moléculas α- y β-cateninas, las cuales a su vez unen filamentos de actina. Cuando las cadherinas no están unidas las β-cateninas quedan libres y pueden viajar al núcleo, como vimos anteriormente, donde provocan la expresión de la ciclina D1 y de otras proteínas que favorecen la proliferación. Estas vías no actúan por separado. Por ejemplo, la vía desencadenada por la integrina activa a una proteína Src, la cual actúa sobre una serie de proteínas que favorecen la internalización de las cadherinas y su degradación.

Durante la mitosis muchas células pierden la adherencia y se vuelven más redondeadas, pero la citocinesis y la entrada en G1 requiere que se vuelvan a unir al sustrato del entorno. En el inicio de la mitosis se fosforilan numerosas proteínas que interaccionan con los dominios citosólicos de las proteínas de adhesión, lo que contribuye a disminuir la capacidad de adhesión de la célula. Estas proteínas fosforiladas viajan al interior de la célula donde realizan funciones relacionadas con los eventos que ocurren en la mitosis. La citocinesis requiere de la acción de las integrinas, si están inactivadas no ocurre la separación de las células hijas. Se supone que son puntos de anclaje para la generación de fuerzas de tracción. Tanto cadherinas como integrinas se han relacionado con la orientación del surco de división que separará a las dos células y también con el establecimiento de las divisiones asimétricas.