ÓRGANOS LINFOIDES.
Órgano hematopoyético es el productor de las estirpes sanguíneas, mientras que órgano linfoide es el órgano de producción y diferenciación de linfocitos. El sistema linfoide está integrado por órganos linfoides:
– Primarios: timo, médula ósea y bolsa de Fabricio (aves).
– Secundarios: bazo, ganglios linfáticos, tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT) que incluye amígdalas, apéndice vermiforme, placas de Peyer, adenoides.
La médula ósea es el único órgano hematopoyético y linfoide a la vez. En la respuesta secundaria, la médula ósea actúa igualmente como órgano secundario.
3.2. FUNCIÓN DEL TEJIDO LINFOIDE PRIMARIO Y SECUNDARIO.
3.2.1. ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS O CENTRALES.
Son órganos linfopoyéticos en los que se diferencian los linfocitos desde células primordiales, hasta células efectoras funcionales, a través de un proceso de proliferación y maduración. En mamíferos, son el timo, hígado fetal y médula ósea adulta.
Aquí, los linfocitos, adquieren Rc antigénicos específicos para defenderse de los microorganismos y distinguir lo propio de lo no propio.
3.2.2. ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS.
Son ganglios linfáticos, bazo y tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). Son lugares donde se crea el ambiente necesario para que los linfocitos puedan interaccionar entre sí, con los Ags y las CPA, para dar una respuesta inmunitaria apropiada. También disemina la respuesta inmunitaria.
3.3. ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS.
3.3.1. TIMO.
Es un órgano plano y blando situado en la cavidad torácica, por encima del corazón. Está formado por dos lóbulos rodeados por cápsula de tejido conjuntivo. A su vez, los lóbulos están divididos en lobulillos separados entre sí por trabéculas de tejido conjuntivo. Cada lobulillo tímico está relleno de células linfoides denominadas timocitos, dispuestas en una corteza de gran densidad celular y una médula (interior) de menor densidad celular. Desde la corteza hasta la médula existe un gradiente de diferenciación, de modo que en la corteza se encuentran los timocitos más inmaduros, mientras que en la médula se localizan los timocitos en fases madurativas más avanzadas. Tanto la corteza como la médula están rellenas de una red de células no linfoides que constituyen el estroma tímico, y que consta de varios tipos celulares:
1. Tres tipos de células epiteliales, que forman una red que desempeñan un papel muy importante en el proceso de diferenciación de los LT (se cree que eliminan a los LT autorreactivos):
a) Nodrizas en la cortical externa:
– Participan en la instalación de precursores procedentes de médula ósea.
– Participan en el transporte de Ag al interior del estroma tímico, conde son captados por las CPA.
– Contienen timocitos en el interior de vesículas intracitoplasmáticas.
b) Corticales:
– Están en contacto con íntimo con los timocitos corticales.
– Expresan MHC y moléculas de adhesión, y participan en la selección POSITIVA.
– Secretan citocinas estimuladoras.
c) Medulares:
– Están en la médula y unión corticomedular, en estrecha relación con los timocitos.
– Expresan MHC y participan en la selección NEGATIVA.
2. Células dendríticas interdigitantes sobre todo en el límite cortico-medular.
3. Macrófagos, con una localización similar a las dendríticas.
El timo se desarrolla a partir de la tercera bolsa faríngea. Se sitúa en el torax, sobre el corazón y las arterias mayores. Es un órgano bilobulado; cada lóbulo se organiza en lobulillos o folículos separados por trabéculas de tejido conjuntivo.
El timo de los mamíferos va involucionando con la edad, a partir de la pubertad. En humanos, al nacer, el timo pesa 10-15 g, alcanza su m,aximo en la adolescencia (40-70 g), y va regresionando, de modo que en la vejez sólo pesa 3 g, aunque siempre queda un remanente de zona medular. Por lo tanto, en la vida adulta, la producción de linfocitos T en el timo decae bastante, aunque siempre existe una actividad residual.
La función tímica y respuesta inmune tienen una relacción clara, de tal forma que en ausencia de timo hay un descenso de los linfocitos T circulantes, y se induce una ausencia de inmunidad específica celular. Ejemplo: timectomía neonatal en ratones, ratones transgénicos noqueados (“ratones K.O.”) de tipo nude (“desnudos”) y en el síndrome de DiGeorge (atrofia tímica).
En la fase adulta, cuando el timo ha involucionado, sigue habiendo maduración de linfocitos T en otros lugares, principalmente en el epitelio intestinal, donde se produce linfopoyesis de célula T g/d y T a/b, que permanecen en el epitelio intestinal o migran a la lámina propia.
3.3.1.1. CORTEZA.
El timo recibe las células linfoides primordiales , en varias oleadas, procedentes del hígado fetal y médula ósea fetal. Estás células son CD7+, CD2+, CD5+, CD3c+, TdT+, y se instalan en la región subcapsular. A la corteza llegan los precursores tímicos (pretimocitos,) y se instalan como protimocito (10%) y timocitos comunes (80%) y, según van madurando, van pasando a la zona medular (timocitos maduros) que son CD44+ (Rc de ac. hialurónico). De los timocitos, tan sólo un 5% son viables.
La corteza es muy densa y contiene un alto porcentaje de timocitos INMADUROS (90% de los totales). Las células inmaduras de la corteza no responden a estímulos típicos (mitógenos) y no resisten esteroides (en la pubertad se reduce el timo por las hormonas sexuales. Es una zona de abundantes mitosis, en ausencia de Ag externo que las pueda estimular, como sucede en los órganos linfoides secundarios. También puede haber células plasmáticas, cebadas y macrófagos.
3.3.1.2. MÉDULA.
También hay células dendríticas interdigitantes que proceden de la médula ósea, que presentan autoAgs a los LT.
Los corpúsculos de Hazla (acúmulos concéntricos de células epiteliales) se encuentran en la médula y sólo están presentes en aves y mamíferos. Es una estructura con forma helicoidal que contiene células epiteliales en degeneración y cargadas de queratohialina.
Los timocitos maduros de la médula sí responden a estímulos típicos y son resistentes a esteroides. Estas células poseen Rc de colonización que permiten su emigración hacia áreas T-dependientes de los órganos linfoides secundarios.
3.3.2. BOLSA DE FABRICIO.
La Bolsa (bursa) de Fabricio es una porción especial dorsal de la cloaca, con una estructura a base de corteza y médula. Es el lugar de diferenciación de las células B en aves. Se forma a partir de una zona del tubo digestivo (proctodeo). Hay folículos ordenados en corteza (linfocitos B inmaduro) y médula (linfocitos B maduros).
La médula ósea en los adultos de los mamíferos es un equivalente “disperso” de la Bolsa de Fabricio. La porción implicada en la maduración de los linfocitos B está constituida por islas de tejido hematopoyético. Precisamente por su carácter difuso es más difícil de estudiar que la Bolsa.
3.3.3. MÉDULA ÓSEA.
En el feto, son los islotes de células hematopoyéticas del hígado fetal y médula ósea fetal. En el adulto, es la médula ósea roja (limitada a esternón, costillas, vertebras y pelvis) la que se encarga de la producción de LB.
Además de se órgano linfoide primario, lo es también secundario, con células plasmáticas y LT maduros. En concreto, es el principal productor de Ac en infecciones prolongadas: el tejido periférico responde rápidamente a la secreción de Ac, pero decae pronto. La médula ósea tarda más en responder, pero perdura.
Las células pluripotenciales de la línea linfoide son CD34+/CD38-, en contraste con otras líneas, que son CD34+/CD38+. Estas células pluripotentes maduran hasta LB vírgenes (IgM+/IgD+). De los linfocitos que contiene, el 75% son LB y menos del 25% LT.
La médula ósea también puede actuar como órgano linfoide secundario en la producción de anticuerpos durante la respuesta secundaria humoral. Durante esta respuesta, los órganos secundarios “clásicos” responden rápidamente, pero durante poco tiempo. En cambio, la médula ósea “arranca” lentamente, pero da una respuesta más prolongada de producción de anticuerpos, llegando a ser responsable del 80% de estos durante la respuesta secundaria.
3.4. ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS
Los linfocitos virgen migran de los órganos linfoides primarios a los secundarios (tránsito linfocitario). Los orgános linfoides secundarios pueden clasificarse desde un punto de vista histológico en:
1. Capsulados: en ellos se produce la secreción de Ac que se distribuirán por la circulación; también se dan respuestas celulares locales.
– ganglios (recogen Ag de la piel y de superficies internas)
– bazo (recoge Ag de la sangre)
2. Órganos no capsulados asociados a mucosas (MALT): protegen del Ag que entre directamente a través de mucosas (gastrointestinal, respiratoria, genitourinaria). Su respuesta es la secreción de inmunoglobulina A secretoria (sIgA), que recubrirá la superficie mucosal (epitelial).
3. .Acúmulos más o menos difusos (no capsulados), dispersos por casi todo el cuerpo.
3.4.1. BAZO.
Es un órgano linfoide secundario grande (150 g en humanos adultos), de forma ovoide, situado en el cuadrante superior izquierdo del abdomen. Está especializado en capturar antígenos transportados por la sangre (p. ej., en las situaciones de infecciones sistémicas).
Posee una cápsula de tejido conectivo, de la que salen hacia el interior numerosas trabéculas que delimitan compartimentos. En cada compartimento se distinguen dos tipos principales de tejidos:
– Pulpa roja (función hematológica). La pulpa roja es una red de sinusoides venosos que continen macrófagos residentes especializados (macrófagos de los senos esplénicos), que se encargan de destruir eritrocitos y plaquetas viejos (proceso de hematocatéresis
– Pulpa blanca (función inmune). La pulpa blanca se dispone alrededor de las arteriola central, formando el manguito linfático periarterial (PALS). En este manguito hay dos áreas:
– Área de células T: alrededor de la arteriola central. Es la primera en desarrollarse en la pulpa blanca del embrión. Las primeras células en instalarse son los LT, macrófagos, CPA, y alguna célula plasmática.
– Área de células B: en la periferia del manguito, que contiene, además, CPA, macrófagos y células B que recirculan lentamente. Se forma 1 semana después que la zona T.
La arteria esplénica se ramifica en numerosas arteriolas, que descargan a los sinusoides esplénicos; de allí arrancan las vénulas, que finalmente se unen en una sola vena esplénica que sale del órgano. La arteria central se divide y forma las arterias peniciladas que están rodeadas por las vainas peniciladas(macrófagos que captan Ags). Hay capilares que atraviesan la pulpa blanca y continúan en la pulpa roja o terminan en la zona marginal (zona de captación de Ags) que separa la pulpa blanca de la roja. El Ag llega a través de la arteria esplénica, que entra al órgano por el hilio. La arteria se divide en arteriolas, que a su vez conducen a capilares, que se abren y vacían su contenido en la zona marginal de la pulpa blanca.
Las células B pueden formar folículos primarios (no estimulados) o secundarios (estimulados), también llamados centros germinales.
a) Folículos PRIMARIOS (se forman en la periferia de las vainas del PALS). Están constituidos por un estroma de fibras reticulares que contiene células reticulares mesenquimatosas, células dendríticas foliculares (CPA) y LB (centrocitos). Tienen un aspecto homogéneo. Los linfocitos B vírgenes recirculantes son IgM+/IgD+.
b) Folículos SECUNDARIOS (se forman a partir de los folículos primarios, después de ser estimulados por Ags). Se distinguen dos zona:
– Zona central o germinal (es la zona de proliferación de LB y producción de Ac): contiene LB (90%), linfoblastos, células plasmáticas, macrófagos de cuerpos tingibles (fagocitan a las células muertas), LTh que cooperan con los LB. Los LB activados son IgD- e IgM+/IgA+/IgG+, pero 5-10 veces menos que en LB vírgenes. Durante la proliferación de los LB activados, hay células que evolucionan a LB de memoria (respuesta secundaria) que se caracterizan por ser IgD-, pequeño tamaño e Ig de membrana de mayor afinidad (maduración de la respuesta).
– Casquete, corona o manto: contiene linfocitos B pequeños en estado de reposo, y menos CPA que en la zona central. Los LB de esta zona son IgD+/IgM+ (VIRGENES).
La actividad proliferativa varía según la edad; en individuos jóvenes hay muchos centroblastos (células del centro folicular), y en adultos hay pocos centroblastos y más centrocitos (células de memoria). En ausencia de estímulo, la zona marginal posee folículos linfoides primarios, parecidos a los de los ganglios, ricos en células B vírgenes.
3.4.2. GANGLIOS LINFÁTICOS.
3.4.2.1. FUNCIONES.
Capturar fluido procedente de los tejidos y reingresarlo en la sangre. El plasma se extravasa desde los capilares a los tejidos, generando el líquido intersticial. Parte de éste retorna a la sangre a través de las membranas capilares, pero el resto, llamado linfa, fluye desde los tejidos conectivos a una red de finos capilares linfáticos abiertos, y de allí va pasando a vasos cada vez mayores (vasos linfáticos). Finalmente, la linfa llega al mayor vaso linfático, denominado conducto torácico, que descarga a la circulación sanguínea a nivel de la subclavia izquierda (cerca del corazón).
Capturar antígenos de los líquidos intersticiales de los tejidos y llevarlos a algunos de los órganos linfoides secundarios, donde quedarán retenidos para su interacción con las células del sistema inmune. El antígeno queda retenido en alguno de los ganglios interpuestos a lo largo del sistema de vasos, pero en el caso de que “pase de largo” entrará en circulación sanguínea y tendrá la oportunidad de ser captado por el bazo. (A los ganglios y al bazo se les califica como órganos linfoides secundarios sistémicos).
3.4.2.2. ESTRUCTURA
Forman parte del entramado corporal que filtra los Ags de los tejidos y la linfa durante su paso de la periferia hacia el conducto torácico. Los ganglios humanos suelen medir entre 2 y 10 mm de diámetro, y tienen forma de judía, con una parte cóncava denominada hilio, a donde entra una arteria que se ramifica a arteriolas, a vénulas postcapilares a vena que sale por el hilio.
En los ganglios linfáticos se pueden distinguir distintas zonas de la periferia al centro:
a) SENO SUBCAPSULAR. Zona que contiene macrófagos que captan Ags y los elimina. Pueden funcionar como CPA.
b) CORTEZA (ÁREA DE CÉLULAS B). Contiene folículos primarios y secundarios similares a los de las PALS. Hay CPA, macrófagos, LB y LTh.
c) PARACORTEZA (ÁREA DE CÉLULAS T). Contiene LT, células interdigitadas en gran número (CPA de LT) que expresan niveles elevados de MHC-II, macrófagos, etc.
d) MÉDULA. Contiene la mayoría de las células plasmáticas (forman los cordones medulares) que hay en el ganglio linfático. También hay macrófagos, LT, LB. Los macrófagos son células fagocíticas basureras dispuestas en torno a los senos linfático, que limpian la limpian la médula de partículas.
Aparte de estos órganos sistémicos existen folículos linfoides difusos. Son agregados de células linfoides rodeados de capilares linfáticos que drenan al folículo. Existen miles de tales folículos dispersos por casi todos los órganos y tejidos, siendo especialmente abundantes a lo largo del tracto gastrointestinal, bronquios, tracto respiratorio superior y tracto genital.
3.4.2.3. CIRCULACIÓN.
La linfa llega vía linfáticos aferentes a seno subcapsular a va percolando lentamente (sentido corteza à paracorteza à médula), permitiendo la interacción del Ag con macrófagos y otras APCs (incluyendo las dendríticas foliculares, que atrapan complejos inmunes). En el centro germinal se produce la activación y proliferación y diferenciación de linfocitos B hasta:
a) Células plasmáticas, que pasan a médula, produciendo Ac que salen por el linfático eferente, para alcanzar finalmente la circulación sanguínea, que los distribuye a todo el organismo.
b) Células B de memoria, que quedan en el folículo, sobre todo en la zona del manto.
La linfa sale por el único linfático eferente, enriquecida en Ac y en linfocitos (aumento de 50 veces en el número de estas células). Este incremento de linfocitos que salen se debe a la proliferación dentro del ganglio, pero la mayoría son linfocitos que habían entrado previamente al ganglio desde la sangre a través de las vénulas postcapilares de endotelio alto (HEV).
Durante la estimulación antigénica la mayor entrada de linfocitos a través de las HEV hace que los ganglios se hinchen (a veces de modo ostensible, en algunas infecciones).
3.4.3. TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS (MALT).
Las mucosas de los tractos digestivo, respiratorio y urogenital suponen una enorme superficie (unos 400 m2) y constituyen posibles sitios de entrada de numerosos patógenos. Las mucosas son los primeros sitios de entrada de Ags cuando fallan las defensas innatas (mucus, cilios, etc.).
Desde el punto de vista histológico, estas consisten en tejidos que van desde acúmulos dispersos de linfocitos hasta estructuras organizadas, pero nunca rodeadas de cápsula. Las células plasmáticas de los tejidos MALT son más numerosas que l a suma de las células plasmáticas de bazo, ganglios y médula ósea, y se intercambian células y Ac con otros órganos linfoides
El MALT consiste en agregados de tejido linfoide no capsulado que se localizan en la lámina propia y áreas submucosas de los tractos gastrointestinal, respiratorio y genitourinario. Está formado por:
– Tejido linfoide asociado a digestivo (GALT).
– Tejido linfoide asociado respiratorio (BALT).
– Glándulas mamarias y salivares.
– Tracto urogenital.
3.4.3.1. GALT.
Se puede dividir en dos grandes grupos:
a) Formaciones linfoides individuales: engloba a los acúmulos sueltos en el conectivo y a los linfocitos intraepiteliales (LTs, LTh y NK) situados por encima de la membrana basal, entre las células del epitelio. Hoy se las engloba dentro del tejido linfoide terciario
b) Acúmulos linfoides organizados: se encuentran a nivel del digestivo
– Anterior: tansilas o amígdalas.
– Medio: placas de Peyer.
– Posterior: apéndice vermiforme.
3.4.3.1.1. AMÍGDALAS O TANSILAS.
a) Amígdalas faríngeas (postlingual, coanal): en los niños pueden hiperdesarrollarse y hay que estirparlas (vegetaciones); en el adulto se pueden atrofiar.
b) Amígdalas palatinas (anginas): son pares y se sitúan en la bóveda del paladar (representan un hundimiento en la pared de la faringe). Están formadas por un epitelio malpigiano sin queratinizar invaginado que descansa sobre un corión que contiene folículos linfoides (mayoría de folículos secundarios). A la entrada de la amígdala hay una glándula secretora de mucus.
3.4.3.1.2. PLACAS DE PEYER.
La mayoría se encuentran en el corión del íleon. Contiene folículos linfoides que rechazan hacia abajo la muscularis mucosa y se introducen en la submucosa. Se puede diferenciar una zona folicular B dependiente y otra zona interfolicular T dependiente.
El epitelio intestinal sobrepuesto a las placas de Peyer esta formado por
a) Células M especializadas en el transporte de Ags hacia tejido linfoide y la secreción de Ac (IgAs). Los dímeros de IgAs se unen a Rc de membrana (Rc de poli-Ig) de la cara basal de estas células epiteliales y los transportan hacia la cara luminal por un proceso de micropinocitosis mediada por Rc. Durante este transporte, la célula M inserta la cadena S en la porción Fc del dímero de IgAs.
b) Bajo número de células caliciformes.
c) No tiene criptas ni vellosidades.
3.4.3.1.3. APÉNDICE VERMIFORME.
Es un divertículo situado entre el ciego y el colon ascendente con forma de saquillo ciego, y con la misma estructura que las placas de Peyer (folículos linfoides, áreas interfoliculares, epitelio especializado).
3.4.3.2. TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO AL RESPIRATORIO (BALT).
Las BALT se disponen en el conectivo de las ramificaciones de bronquios y bronquiolos (zona de turbulencia del aire), que es donde mejor se captan los Ags. La estructura es igual que las placas de Peyer.
También hay acúmulos de células en el conectivo de alvéolos y cavidad pleural.
3.4.3.3. LINFOCITOS DE LAS MUCOSAS.
Además del tejido linfoide organizado que forma el MALT, hay un gran número de linfocitos en la lámina propia y dentro de la capa epitelial. La mayoría de los linfocitos de la lamina propia (LPL) y linfocitos intraepiteliales (LIE) son CD45RO+ (células de memoria) queresponden mal a estimulación como anti-CD3 y bien a anti-CD2 o anti-CD28.
– En la lámina propia de todo el intestino se localizan miles de folículos linfoides, donde encontramos linfocitos TH con TCR-2 (d/b) ó LPL, células B, células plasmáticas secretoras de sIgA y macrófagos.
– Los LIE son LT fenotípicamente diferentes a las LPL. Los LIE son TCR-1 (g/d)/CD8+ (célula activada). Se trata de un tipo de linfocitos con poca diversidad antigénica, pero adaptados frente a ciertos patógenos que frecuentemente pueden intentar la entrada por este epitelio.
3.4.3.4. TRANSPORTE DE ANTÍGENO EN MUCOSAS.
En el intestino delgado, el Ag entra a través de unas células epiteliales especializadas, denominadas células M, que tienen una membrana muy invaginada (ribete en cepillo) hacia la luz intestinal y una concavidad (llamada bolsillo basolateral) que alberga varios linfocitos B, T y macrófagos. Estas células M se sitúan en los llamados sitios inductivos: cortas regiones de la membrana mucosa emplazadas sobre folículos linfoides. Los Ag endocitados por la célula M son transportados al bolsillo basolateral. Como la célula M es rica en MHC-II, probablemente el Ag llega procesado al bolsillo, para ser presentado a alguno de los linfocitos TH.
Posteriormente se estimulan los linfocitos B del folículo subyacente al sitio inductivo. Algunos de estos linfocitos B sensibilizados viajan por la linfa, atraviesan los ganglios linfáticos mesentéricos, pasan por el conducto torácico a la sangre; desde la circulación sanguínea regresan por capilares a la lámina propia del intestino, donde se distribuyen de modo difuso pero extenso, y se diferencian a células plasmáticas especializadas en secretar sIgA, que atraviesa la capa de células epiteliales y recubre la zona apical que da a la luz intestinal. Allí, la sIgA puede interaccionar con el Ag que dio origen a la respuesta. El resto de los linfocitos B activados se diferencia in situ y las células plasmáticas liberan la IgA en la misma zona. Algunos patógenos (como algunas cepas de Salmonella, Vibrio cholerae y el virus de la polio) pueden “aprovecharse” de la misma célula M para atravesar el epitelio intestinal.
¿Cómo discrimina el MALT los alimentos de los patógenos?
La mayoría de los antígenos extraños provienen de los alimentos y de la flora comensal. Aunque estos componentes atraviesan la mucosa, no hay respuesta sino tolerancia sistémica. Una de las funciones del sistema inmune del intestino es regular negativamente algunos tipos de respuesta potencialmente dañinos para la integridad de la función absortiva.
Aún es tema de controversia los mecanismos responsables de la tolerancia oral y la mayor parte de la información disponible proviene de modelos experimentales.
Las células M son más susceptibles a la entrada de patógenos y partículas, el muestreo de patógenos y flora normales se da por células M en forma selectiva, excepto cuando se rompe la integridad del epitelio. En contraste, por su menor proporción respecto a los enterocitos, los antígenos solubles (parcialmente degradados) ingresarán preferentemente esta puerta de entrada.
Las dosis bajas se antígenos solubles que ingresaría por las células M podría explicar en parte la generación de respuesta con un perfil de citoquinas no inflamatorias (IL-10, TGF-beta).
3.4.3.5. CÉLULAS LINFOIDES DE LA PIEL
– Células de Langerhans: se trata de un tipo de célula dendrítica, dispersa entre las células epiteliales de la epidermis. Captan antígenos por endocitosis o fagocitosis, y tras ello emigran como célula “a vela” por los linfáticos, hasta que al llegar a la paracorteza de los ganglios regionales se diferencian en células dendríticas interdigitantes, con altos niveles de moléculas de clase II del MHC. Allí funcionan como potentes presentadoras de antígeno procesado a los linfocitos TH vírgenes, a los que activan.
– Linfocitos intraepidérmicos, parecidos, que al igual que los IEL del MALT son en buena proporción de tipo g/d, e igualmente especializados en determinados patógenos que pueden entrar por la piel.
– Queratinocitos (célula epitelial de la epidermis) pueden, llegado el caso, secretar citoquinas, con un papel en la inducción de una reacción inflamatoria local.
– Dispersos en la dermis se pueden encontrar macrófagos y células B y T activadas o de memoria.
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