Estudios de la Histología humana

citoplasma

Receptores de la superficie celular

Las hormonas esteroides (p. ej., cortisol) son también capaces de difundirse a través de la membrana celular. Una vez en el citosol se fijan a receptores de hormonas esteroides (miembros de la familia de receptores intracelulares ), y el complejo formado entre ligando y receptor activa la expresión de genes, esto es, la transcripción (formación de RNA mensajero [Mrna]). La transcripción puede inducirse de manera indirecta, lo que dará por resultado reacción primaria rápida, o de manera indirecta, una reacción secundaria más lenta. En la reacción secundaria el RNAm codifica a la proteína que se requiere para activar la expresión de genes adicionales.
Receptores de la superficie celular
La mayor parte de los receptores de la superficie celular son glucoproteínas integrales que funcionan en el reconocimiento de las moléculas de señalamiento y en la transducción de la señal de una acción intracelular. Son tres las clases principales de moléculas receptoras: receptores ligados a canales iónicos (descritos con anterioridad), receptores ligados a enzimas y receptores ligados a proteínas G.
RECEPTORES LIGADOS A ENZIMAS. Los receptores ligados a enzimas son proteínas transmembranales cuyas regiones extracelulares actúan como receptores de ligados específicos. Cuando la molécula de señalamiento se fija en el sitio receptor, el dominio intracelular de éste se activa de modo que posee, en este momento, capacidades enzimáticas. Estas enzimas funcionan, a continuación, para inducir la formación de segundos mensajeros, como GMP cíclico, o para permitir el ensamblaje de moléculas de señalamiento intracelulares que descargan la señal en el interior de la célula. Esta señal desencadena, a continuación, la reacción requerida al activar a sistemas enzimáticos adicionales o al estimular a proteínas reguladoras de genes que inician la transcripción de genes específicos.
RECEPTORES LIGADOS A PROTEINA G. Los receptores ligados a proteínas G son proteínas de paso múltiple cuyos dominios extracelulares actúan como sitios receptores de ligandos. Sus regiones intracelulares cuentan con dos sitios separados, uno que fija a las proteínas G y otro que se fosforila durante el proceso de desensibilización del receptor. La mayor parte de las células poseen dos tipos de GTPasas, monoméricas y triméricas, cada una de las cuales tienen capacidad de fijar al trifosfato de guanosina (GTP) y al difosfato de guanosina (GDP). Las GTPasas triméricas, proteínas G, están compuestas por una subunidad alfa grande y dos subunidades Beta y gamma pequeñas, y son capaces de relacionarse con receptores ligados a las proteínas G. Son varios los tipos de proteínas G, entre ellos estimulatoria (Gs), inhibitoria (Gi), activadora de la fosforilasa C (Gp) y transducina (Gt). Las proteínas G actúan al enlazar a los receptores con las enzimas que modulan las concentraciones de moléculas intracelulares de señalamiento (segundos mensajeros) AMPc o iones de calcio.
Señalamiento por medio de las proteínas Gs y Gi. Las proteínas Gs (fig. 2-12e) suelen encontrarse en el estado inactivo, en el cual la molécula de GDP está enlazada a la subunidad alfa. Cuando se fija un ligando en el receptor ligado a la proteína G, altera la configuración del receptor y permite que se fije a la unidad de la proteína Gs, que a su vez intercambia su GDP por un trifosfato de guanosina (GTP). La fijación de GTP hace que la subunidad alfa se disocie no sólo del receptor, sino también de las otras dos subunidades y se fije a la adenilatociclasa, que es una proteína transmembranal. Esta fijación activa a la adenilatociclasa, el ligando se desacopla del receptor ligado a la proteína G y lo devuelve a su configuración original sin afectar a la actividad de la subunidad alfa. En plazo de unos cuantos segundos la subunidad alfa hidroliza a su GTP hasta GDP, lo desprende de la adenilatociclasa (con lo que la desactiva) y vuelve a relacionar a las subunidades Beta y gamma.

 Receptores de la superficie celular

El crecimiento celular comienza por la unión de un producto de señalización, un factor de crecimiento, a un receptor específico. Las proteínas del receptor pueden estar situadas en la superficie de la célula diana o encontrarse en el citoplasma o en el núcleo. El receptor posee especificidad para unirse a determinados ligandos, y el complejo receptor-ligando desencadena una respuesta celular.

En la superficie celular hay tres tipos de receptores importantes para el crecimiento celular (Fig. 4-4) y al unirse al ligando emiten señales hacia el núcleo por distintas vías. Los principales tipos de receptores son:

	Receptores con actividad intrínseca cinasa. Tiene una región extracelular para la unión al ligando, una región a cada lado de la membrana y una región citosólica que puede tener actividad tirosina cinasa o, con menos frecuencia, serina/treonina. La mayoría de los factores de crecimiento (EGF, FGF, PDGF) tienen receptores tirosina quinasa. La unión con un factor de crecimiento hace que el receptor se dimerice y autofosforile los residuos de tirosina. La autofosforilación del receptor da lugar a la aparición de sitios capaces de unirse a una serie de proteínas citosólicas con regiones src de homología 2 (SH2), que van reuniéndose con los residuos de tirosina fosforilada en el lugar ocupado por el receptor activado. Esas proteínas citosólicas son:
		proteínas adaptadoras que conectan al receptor con la vía de señalización ras
		componentes de la vía de la fosfoinosítido-3-cinasa (cinasa de PI-3)
		la fosfolipasa C-y de la vía de la proteína cinasa C
		los miembros de la familia src de las tirosina cinasas (Fig. 4-5)
	Estos cuatro sistemas generan una cascada de respuestas que obligan a la célula a incorporarse a la fase S del ciclo celular.
	Receptores sin actividad catalítica intrínseca. Tienen una porción extracelular de unión al ligando; una sola región que atraviesa la membrana; y una porción citosólica que se asocia directamente y activa a una o más tirosina cinasas de las proteínas del citosol, las cuales, a su vez, fosforilizan al receptor (Fig. 4-4). Los receptores de muchas citocinas pertenecen a esta clase y por eso se habla de superfamilia de receptores de las citocinas.
	Receptores ligados a proteínas G. Todos los receptores ligados a las proteínas G tienen siete unidades que atraviesan la membrana. No están directamente vinculados con la regulación del crecimiento celular. A este tipo pertenecen los receptores de quimiocinas inflamatorias y de ciertas hormonas (adrenalina y glucagón). Al unirse al ligando, se activa una señal que se transmite al complejo de las proteínas G que, a su vez, activa a un sistema efector que produce segundos mensajeros intracelulares(Fig. 4-6).

Tipos de receptores de la superficie celular y vías de transmisión de la señal

Receptores celulares

Según la Publicación Trimestral Creativa sobre Ciencia, las superficies de las membranas celulares consisten de una doble capa de moléculas a base de colesterol, intercaladas con moléculas proteicas especializadas, conocidas como receptores. El colesterol -o material graso del que están constituidas las superficies celulares- permite el paso de materiales solubles en grasa, pero por lo general impide que cualquier material soluble en aguaingrese a las células. En consecuencia, los materiales solubles en agua -como el sodio, el calcio y el potasio- deben lograr su acceso a través de distintos tipos de receptores de superficies celulares. Estos materiales, o moléculas, actúan como mensajeros químicos que provocan actividad química y eléctrica dentro de las paredes celulares.

Función

Según la Publicación Trimestral Creativa sobre Ciencia, los receptores de las superficies celulares se unen a materiales químicos específicos según sus estructuras físicas o conformaciones y según la conformación de los químicos que reciben. De hecho, los receptores y sus agentes químicos asignados se unen como piezas contiguas de rompecabezas. Una vez que un receptor se une a un químico en la parte externa de una célula, una señal química -o disparador químico- se produce en la parte interior de la membrana. Las señales químicas cumplen un papel de suma importancia en lo que respecta a la regulación de las funciones celulares esenciales. Entre dichas funciones esenciales podemos mencionar el crecimiento celular y los procesos de división celular.

La proteína G₁ se comporta de manera semejante a la G_s, salvo que, en vez de activar a la adenil ciclasa, la inhibe, de modo que no se produce adenosin monofosfato cíclico (AMPc). La falta de AMP impide la fosforilación y, por tanto, la activación de las enzimas que desencadenarían una reacción particular. De aquí que un ligando particular que se fije a un receptor particular pueda activar o inactivar a la célula. Según el tipo de proteína G que lo acopla con la adenilato ciclasa.

Monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) y su función como segundo mensajero. El AMP cíclico es una molécula de señalamiento intracelular que activa a la cinasa de proteínas dependiente del AMP cíclico al fijarse a ella. La cinasa A se disocia en componente regulador y en dos subunidades catalíticas activas. Las sub-unidades catalíticas activas efectúan una de dos funciones: O bien, fosforilan a otras enzimas en el citosol, con lo que inician la cascada de fosoforilaciones y dan por resultado una reacción específica, o viajan hacia el núcleo, sitio en el que fosforilan a proteínas reguladoras de genes, lo que da por resultado transcripción de los genes solicitados.

Se desencadenará en la célula blanco una reacción en particular en tanto se encuentre en ella el AMPc a concentraciones lo suficiente elevadas . Con objeto de prevenir las reacciones de duración demasiado prolongada, el AMPc se degrada con prontitud por acción de fosfodiesterasas del AMP cíclico hasta 5`-AMP, incapaz de activar la cinasa A. Más aún las enzimas fosforiladas durante la cascada de fosforilaciones se desactivan al quedar desfosforiladas a su vez por otras series de enzimas (fosfatasas de fosfoproteínas de serina y treonina).

Señalamiento por medio de proteína Gp.Cuando un ligando se fija a un receptor ligado a proteína Gp, el receptor altera su configuración y se fija con esta proteína. Esta proteína trimérica se disocia , y su subunidad alfa activa a la fosfolipasa C, Difosfato de fosfatidilinositol (PIP₂) en trifosfato de inositol (IP₃) y dialglicerol. El IP₃ deja la membrana y se difunde hacia el reticulo endoplásmico, sitio en el que produce descarga de Ca++, otro segundo mensajero, en el citosol. El dialglicerol se queda unido a la cara interna de la membrana plasmática y, con la ayuda del Ca++, activa a la enzima cinasa C de proteínas (cinasa C). La cinasa C inicia, a su vez, una cascada de fosforilación cuyo resultado final es la activación de proteínas reguladoras génicas que inician la transcripción de genes específicos.

El IP₃ se activa con rapidez antes de fosforilarse, y el dialglicerol se cataboliza en plazo de unos cuántos segundos después de formarse. Estas acciones garantizan que las acciones a un ligando tengan duración limitada.

Ion calcio y Calmodulina. Como el Ca++ citosólico actúa como segundo mensajero importante, la célula debe controlar con cuidado su concentración citosólica. Estos mecanismos de control incluyen secuestro de Ca++ por el retículo endoplásmico, moléculas específicas de fijación de Ca++ en el citosol y las mitocondrias, y transporte activo de este ion hasta el exterior de la célula.

Cuando el IP₃ eleva las concentraciones citosólicas de Ca++, los iones en exceso se fijan a calmodulina, proteína que se encuentra en grandes concentraciones en la mayor parte de las células animales. El complejo de Ca++ y calmodulina activa a un grupo de enzimas que se conocen como cinasas de proteínas dependientes de Ca++ y calmodulina (Cinasas de CaM). Las cinasas de CaM tienen numerosas funciones reguladoras en la célula, como iniciación de la glucogenolisis, síntesis de catecolaminas y contracción del músculo liso.

Maquinaria celular para la síntesis y el empaquetamiento de proteínas.

Componentes primarios

RIBOSOMAS. Los ribosomas son partículas pequeñas, de una anchura de 12 nm y una longitud de 25 nm aproximadamente, compuestas por proteínas y RNA ribosomal (RNAr) .Funcionan como superficie para la síntesis de proteínas. Cada ribosoma está compuesto por una subunidad grande y una pequeña que se elaboran en el nucleólo y se descargan como entidades separadas hacia el citosol. La subunidad pequeña tiene un valor de sedimentación de 40s, y está compuesta por 33 proteínas y un RNAr 18s. El valor de sedimentación de la subunidad grande es de 60s, y consiste en 49 proteínas y 3 RNAr.Los valores de sedimentación de los RNA son 5s,5.8s y 28s.

La subunidad pequeña tiene un sitio para la fijación del RNAm, un sitio P para la fijación del peptidil RNAt, y un sitio A para la fijación de los aminoacil RNAt.Las subunidades pequeña y grande se encuentran en el citosol de manera individual, y no formarán un ribosoma hasta que se inicie la síntesis de proteínas.

RETICULO ENDOPLASMICO.El retículo endoplásmico (RE) es el sistema membranoso de mayor tamaño de la célula, y constituye cerca de la mitad del volúmen membranal total. Es un sistema de túbulos y vesículas interconectados cuya luz se conoce como cisterna. Los procesos metabólicos que se producen sobre la superficie de el RE y en su interior son síntesis de proteínas, síntesis de lípidos y esteroides, y destoxicación de ciertos compuestos dañinos o tóxicos, lo mismo que la elaboración de todas las membranas de la célula. El RE tiene dos componentes, llamados liso y rugoso.

a) Reticulo endoplásmico liso. El retículo endoplásmico liso (REL) está constituído por un sistema de túbulos anastomosados y vesículas ocasionales aplanadas fijas a membranas (fig2-13t). Se asume que la luz del REL se continúa con la del retículo endoplásmico rugoso. Salvo en el caso de las células activas en la síntesis de esteroides, colesterol y triglicéridos, y las células que funcionan en la destoxicación de compuestos dañinos o tóxicos (p.ej. alcohol y barbitúricos), la mayor parte de las células no contienen un REL abundante.

El calcio no sólo actúa sobre la PKC, también ejerce sus propias acciones sobre las células dianas, y esto lo hace principalmente a través de la unión y regulación de la calmodulina (CaM). La calmodulina es una pequeña proteína citosólica, ubicua y que muestra una actividad, como su propio nombre indica, regulada por calcio. Se encuentra constituida por una sola cadena polipeptídica y fija Ca⁺² con una alta afinidad (4 iones de calcio por molécula). La calmodulina une calcio de forma cooperativa, lo que significa que pequeñas variaciones en la concentración del ión se traducen en una gran actividad de la proteína.

El complejo Ca⁺² -calmodulina, al igual que ocurre en otras rutas, activa una serie de kinasas que en última instancia fosforilan factores de transcripción, que regulan la expresión génica. La enzima fosfodiesterasa de AMPc anteriormente descrita, se haya bajo regulación por parte de este complejo, lo que vendría a significar un nexo de unión entre la actuación de dos segundos mensajeros, el calcio y el AMPc.

Otro aspecto interesante de el complejo Ca⁺² -calmodulina es su participación en la producción de GMPc, otro segundo mensajero que durante años ha sido relegado por el AMPc. Hacia finales de los 80, el óxido nítrico (NO) fue descrito como una molécula de señalización. Esta vía discurre a través de una guanilato ciclasa citosólica que podemos encontrar, por ejemplo, en las células del músculo liso. El aumento de calcio que se produce por acción de la AcCo en tejidos adyacentes, lleva a la activación de la calmodulina, que a su vez estimula la actividad de la NO sintasa produciéndose NO. El NO difunde hasta las células del músculo uniéndose y activando a la guanilato ciclasa. Como consecuencia, se incrementan los niveles de GMPc en la célula, produciéndose relajación y vasodilatación. El GMPc actúa sobre proteínas kinasas específicas de GMPc (PKGs).