Estudios de la Histología humana

citoplasma

• Señalamiento de la célula

TRANSPORTE ACTIVO SECUNDARIO POR PROTEINAS TRANSPORTADORAS ACOPLADAS. El transportador del Na+ impulsado por el ATP hacia el exterior de la célula establece una concentración extracelular elevada de este ion. El reservorio energético inherente en este gradiente iónico puede ser utilizado por las proteínas transportadoreas para desplazar iones y otras moléculas contra un gradiente de concentración. A menudo, este modo de transporte activo se conoce como transporte activo secundario, distinto al transporte activo primario que utiliza la energía liberada por la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP).
Las proteínas transportadoras que participan en el transporte activo secundario son simportes o antiportes. Al fijarse un ion de Na+ en la posición extracelular de la proteína transportadora, se fijan también otro ion y otra molécula pequeña (p. ej., glucosa) en una región sobre la misma parte de la proteína transportadora, lo que induce en ella un cambio de configuración. Este cambio de configuración da por resultado transferencia y descarga subsecuente de ambas moléculas sobre el otro lado de la membrana.
Señalamiento de la célula
Cuando las células se comunican entre sí, la que envía la señal se conoce como célula de señalamiento y la que recibe la señal es la célula blanco. La transmisión de la información puede producirse por secreción o por presentación de moléculas de señalamiento, que hacen contacto con receptores sobre la membrana de la célula blanco (o en el interior de la célula), o por formación de poros intercelulares conocidos como uniones comunicantes o de intersticio, que permiten el paso de iones y pequeñas moléculas (p. ej., monofosfato cíclico de adenosina [AMP[) entre las dos células. En el capítulo 5, dedicado a los epitelios y las glándulas, se hablará de las uniones comunicantes o de intersticio.
La molécula de señalamiento, o ligando, puede secretarse y descargarse desde la célula de señalamiento o puede conservarse fija en su superficie y presentarse por esta célula a la célula blanco. El receptor de la superficie celular suele ser una proteína transmembranal, en tanto que el receptor intracelular es una proteína situada en el citosol o en el núcleo. Los ligandos que se fijan a los receptores de la superficie celular suelen ser moléculas polares; los que se fijan a los receptores intracelulares son hidrofóbicos, y , por tanto, son capaces de difundirse a través de la membrana celular.
En el proceso de señalamiento más selectivo, el señalamiento sináptico, que es una molécula de señalamiento; un neurotransmisor, se descarga tan cerca de la célula blanco que sólo se ve afectada una célula por el ligando. Una forma más generalizada, pero aún local de señalamiento, el señalamiento paracrino, se produce cuando la molécula de señalamiento se descarga en el ambiente intercelular y afecta a las células que se encuentran en su vecindad inmediata. En ocasiones la célula de señalamiento es también la célula blanco, lo que da por resultado un tipo especializado de señalamiento paracrino conocido como señalamiento autocrino. La forma más generalizada de señalamiento es el señalamiento endocrino; en este caso, la molécula de señalamiento entra en el sangre para su transporte hacia las células situadas lejos de la célula de señalamiento.
Moléculas de señalamiento
La mayor parte de las moléculas de señalamiento (2-12e) son hidrofílicas (p. ej., acetilcolina) y no pueden penetrar por la membrana celular. Por tanto, requieren receptores sobre la superficie de la célula. Otras moléculas de señalamiento son hidrofóbicas, como las hormonas esteroides, o son pequeñas moléculas no polares, como el óxido nítrico (NO), que tienen la capacidad de difundirse a través de la bicapa lipídica. Estos ligandos requieren la presencia de un receptor intracelular. Los ligandos hidrofílicos tienen una vida muy breve (unos cuantos milisegundos a minutos en el mejor de los casos), en tanto que las hormonas esterorides duran periodos extensos (varias horas o días).
A menudo las moléculas de señalamiento actúan en concierto, de modo que se requieren varios ligandos diferentes antes que se desencadene una reacción celular específica. Más aún, el mismo ligando o una combinación de ligandos pueden desencadenar reacciones diferentes en las distintas células. Por ejemplo, la acetilcolina hace la que las células de músculo esquelético se contraigan, que las células de músculo cardiaco se relajen, que las células endoteliales de los vasos sanguíneos descarguen óxido nítrico, y que las células parenquimatosas de algunas glándulas descarguen el contenido de sus gránulos de secreción.
La fijación de las moléculas de señalamiento a sus receptores activa a un sistema de segundo mensajero intracelular, que inicia una cascada de reacciones que culminan en el resultado requerido. Por ejemplo, una hormona se fija a sus receptores sobre la membrana celular de su célula blanco. El receptor altera su configuración, lo que resulta en inactivación de la adenilatociclasa, proteína transmembranal cuya región citoplásmica cataliza la transformación del ATP en monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), uno de los segundos mensajeros más frecuentes.
El AMP cíclico activa a una cascada de enzimas dentro de la célula, con lo que multiplica los efectos de unas cuantas moléculas de las hormonas sobre la superficie celular. El suceso intracelular específico dependerá de las enzimas localizadas de las células: por tanto, el AMPc activará a un grupo de enzimas dentro de la célula endotelial, y a otro grupo de enzimas dentro de la célula folicular de la glándula tiroides. Por tanto, la misma molécula puede tener un efecto distinto en diferentes células. El sistema se conoce como sistema de segundo mensajero, porque la hormona es el primer mensajero que activa la formación de AMPc, que es el segundo mensajero.
Otros segundos mensajeros son Ca2+, monofosfato cíclico de guanosina (GMPc), trifosfato de inositol y diacilglicerol.

 Tipos Y Moléculas De Señalización

La coordinación de la actividad celular para el correcto funcionamiento de un organismo, no sólo es necesaria sino que es imprescindible. Para cumplir este objetivo existe un complejo entramado donde unas células envían señales a otras y estas señales ejercen una función en las células que las reciben, produciéndose una respuesta fisiológica y por tanto un cambio en la actividad celular. En este capítulo repasaremos someramente las moléculas implicadas en estas rutas, principalmente en lo que se refiere a la trasducción de señales intracelular

En la comunicación celular, el papel protagonista gira entorno a las moléculas que actúan como "señalizadores", así se ha de producir su síntesis y liberación por parte de las células productoras, transporte hasta la célula diana, detección de la señal por una proteína receptora, respuesta de la célula a la señal que recibe y por último desaparición de esta señal. Las moléculas sobre las que recae esta función son muchas y de variado origen, entre ellas se encuentran hormonas, factores de crecimiento, citoquinas...etc. (Tabla)

Existen dos grandes sistemas de señalización intercelular: el sistema endocrino y el sistema nervioso. Estos dos grandes sistemas de señalización se hallan interconectados en la vida celular y en ellos radica la inmensa mayoría de las comunicaciones, pero desde nuestra perspectiva podemos clasificar la señalización en tres tipos:

Tabla 1. Algunas moléculas de señalizacion

Hormonas	Órgano/tejido/ célula de secreción	Función o actividad
Pertidicas
Insulina Glucagón	Páncreas Páncreas	Estimula la captación y utilización de la glucosa Estimula la producción de glucosa en el hígado
Con función amina
Adrenalina (epinefrina) Tiroxina	Médula adrenal Tiroides	Controla las respuestas al estrés, aum enta la frecuencia cardiaca Estimula el metabolismo en muchos tejidos
Esteroides
p-Estradiol Testosterona Aldosterona	Ovario Testículo Corteza adrenal	Regula la actividad de los tejidos y órganos sexuales femeninos Regula la actividad de los tejidos y órganos sexuales masculinos Regula la retención de sodio y la presión sanguínea
Icosanoidos
Prostaglandinas Leucotrienos	Mayoría de tejidos Leucocitos	Contracción de la musculatura lisa; fiebre; inflam ación. Constricción bronquial; implicados en reacciones de hipersensibilidad

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En la señalización endocrina la molécula de señalización u hormona es producida por una glándula y vertida a la sangre por donde viaja hasta alcanzar ciertas células distantes de su lugar de origen sobre las que ejerce su acción.

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En la señalización nerviosa el mediador o neurotransmisor se sintetiza en los terminales axónicos de las células nerviosas, es secretado en la conexión sináptica y ejerce su acción sobre células vecinas (otra célula nerviosa, célula muscular …etc.).

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La señalización paracrina se caracteriza porque el mediador difunde durante una corta distancia y ejerce su acción sobre células vecinas. Como variante de ésta, en la señalización autocrina la molécula de señalización ejerce su acción sobre la misma célula que lo produce. Muchos factores de crecimiento actúan de esta manera.

Hay otros tipos de comunicación, por ejemplo, la molécula de señalización es sintetizada e incorporada a la membrana plasmática donde es expuesta al exterior y ejerce su acción por contacto con otra célula. A este tipo de comunicación se le llama yuxtacrino, o también estas moléculas de señalización pueden pasar de una célula a otra, a través de uniones gap.

Las moléculas que participan en la señalización entre células son de naturaleza variable, y según ésta se comportan en cuanto a su receptor, así tenemos las liposolubles que difunden a través de la membrana plasmática e interaccionan con sus receptores en el citosol o núcleo celular, afectando principalmente a la transcripción de genes específicos. A esta clase pertenecen las hormonas esteroideas (cortisol, progesterona, estradiol, y testosterona), ácido retinoico y tiroxina. Las hidrosolubles no pueden atravesar la membrana plasmática y por tanto se unen a receptores de superficie. Aquí encontraremos dos grupos de moléculas: hormonas peptídicas como insulina, factores de crecimiento y glucagón y pequeñas moléculas cargadas como la epinefrina y la histamina, que pueden funcionar como hormonas o neurotrasmisores. En el tercer lugar tenemos las hormonas lipofílicas que se unen a receptores de superficie como es el caso de las prostaglandinas.

Mecanismos generales de comunicación celular

1. La comunicación celular puede establecerse de distintas formas que incluyen: a) la comunicación paracrina: la señal actúa sobre células vecinas; b) endocrina: la señal viaja por el torrente sanguíneo y alcanza células lejanas; c) autocrina: la señal llega a la misma célula de la cual salió; d) neurotransmisión: la señal es liberada por la célula emisora al espacio sináptico, donde es captada por la célula receptora; e) contactos célula-célula: la señal permanece anclada a la membrana de la célula emisora mientras interactúa con la célula receptora y f) mediante gaps: la señal se difunde desde la célula emisora a la receptora.

El reconocimiento de la señal

2. En cada organismo existen distintos tipos de señales químicas que reciben el nombre de ligandos y forman complejos con receptores específicos. Cada tipo celular es sensible a distintas señales y cada interacción ligando-receptor está asociada a una función particular. Cada célula responde a un conjunto de señales.

3. El complejo ligando-receptor transmite el mensaje al interior de la célula e inicia un camino que lleva a la ejecución de una respuesta biológica específica. Por este proceso completo se transduce la señal.

4. Ciertas moléculas pequeñas y/o hidrófobas atraviesan la membrana celular y se unen a receptores internos. Estos complejos suelen unirse al DNA y actuar como factores de transcripción.

5. Los receptores de membrana son variados. Pueden formar parte de canales iónicos, presentar actividad enzimática o estar asociados con enzimas. Existen receptores que activan una proteína adaptadora, la proteína G, que transmite el mensaje al siguiente intermediario.

Fig. 12-2. Ubicación de los receptores

Los receptores pueden encontrarse en el interior de la célula o bien anclados en la membrana plasmática. (a) Receptor intracelular; (b) receptor de membrana.

Los receptores intracelulares

6. Los glucocorticoides y los mineralocorticoides, las hormonas sexuales y las hormonas tiroideas son ejemplos de ligandos que se unen a receptores intracelulares que actúan como factores de transcripción. Todos los receptores intracelulares tienen una zona de unión al DNA y otra de reconocimiento del ligando.

7. Las proteínas chaperonas mantienen el plegamiento específico de los receptores que se encuentran libres en el citoplasma. Luego de la unión de unahormona al receptor, el complejo se transloca al núcleo, se separa de la chaperona y forma un dímero con otro complejo similar. Estos dímeros interactúan con secuencias específicas del DNA, disparando la transcripción génica.

Los receptores de membrana

8. Los receptores ionotrópicos se encuentran en la membrana celular y permiten el pasaje de iones al interior o exterior de la célula. En general, responden a neurotransmisores y controlan procesos de contracción muscular y transferencia neuronal de información.

9. Existen dos tipos de receptores de membrana asociados con enzimas: los que se activan y funcionan como enzimas y los que activan enzimas del lado interno de la membrana celular. En la gran mayoría de los casos, la actividad enzimática asociada es de proteincinasa. Estos receptores participan en cascadas de señalización, cuyas respuestas biológicas se relacionan con la regulación de la proliferación, la diferenciación, la producción de la matriz extracelular, la reparación de tejidos y la regulación inmunitaria.

10. Luego de la interacción entre el ligando y el receptor, se produce la formación de varios complejos ligando-receptor en la membrana celular. Los dominios catalíticos permiten la fosforilación recíproca en residuos de tirosina, serina o treonina (según de qué receptor se trate). Esta autofosforilación es seguida por el reclutamiento de moléculas señalizadoras citosólicas, que transmiten el mensaje al interior de la célula. Otros receptores presentan actividad guanilato ciclasa, que cataliza la producción de cGMP a partir de GTP.

Fig. 12-5. Receptores con actividad de tirosina cinasa

(a) Antes de que se una la molécula señal, los receptores existen como polipéptidos individuales. La parte intracelular de estos receptores contiene múltiples tirosinas. (b) Cuando se une la molécula señal, por ejemplo un factor de crecimiento, se produce la asociación de dos receptores, formándose un dímero. (c) La dimerización activa la región del receptor con función de enzima, la tirosina cinasa (que no estaba fosforilada y por lo tanto, inactiva). Las tirosinas de la tirosina cinasa adicionan un grupo fosfato que provienen del ATP. (d) Ahora el receptor está activado y puede fosforilar proteínas intracelulares. La fosforilación en tirosina de estas proteínas modifica su conformación. Cuando se trata de enzimas, la fosforilación les cambia la actividad. En el caso de proteínas sin actividad enzimática, la fosforilación les permite la interacción con otras proteínas. Por ambos mecanismos se transduce la señal del ligando al interior celular. Esto activa una serie de vías que conducen a la respuesta celular.

11. Algunos receptores de membrana están acoplados a proteínas G, que intermedian la interacción entre aquellos y otras proteínas de membrana. La cantidad de ligandos que se une a este tipo de receptores es enorme (entre ellos, las hormonas adrenalina, glucagón, adrenocorticotrofina, luteinizante, foliculoestimulante y angiotensina II).

Fig. 12-7. Receptores acoplados a proteínas G

(a) Este tipo de receptores consiste en un polipéptido que atraviesa la membrana plasmática siete veces. Este esquema muestra la topología del receptor b₂-adrenérgico que se ha estudiado ampliamente. (b) Una señal interactúa con el receptor que se activa y cambia de forma. La proteína G inactiva se une al receptor y se activa. Luego se desplaza hacia otra proteína de membrana que se encuentra en estado inactivo. Cuando la proteína G se une a esta proteína, altera su actividad. Esto conduce a una respuesta. (c)Estructura de una proteína G trimérica unida a GDP. Este modelo se obtuvo mediante análisis de cristalografía de rayos X.

Transmisión de la señal al interior de la célula

12. Cuando un ligando interactúa con su receptor de membrana, la señal es transmitida al interior de la célula. Entonces se dispara una cascada de eventos que incluye la síntesis de segundos mensajeros y la fosforilación de enzimas catalizada por proteincinasas.

Fig. 12-8. Fosforilación en cascada

La cascada involucra la fosforilación de enzimas por proteincinasas. Supongamos que la proteincinasa 1 activa fosforila 100 moléculas de proteincinasa 2, activándolas. Cada una de ellas fosforilará otras 100 moléculas de proteincinasa 3, activándolas. Cada una de ellas fosforilará a otras 100 moléculas de proteína blanco inactiva responsable de una respuesta celular. En suma, la activación de una molécula de proteincinasa 1 produce la fosforilación de 100 x 100 x 100 moléculas de proteína blanco inactiva. De esta manera, se amplifica la señal.

13. Los segundos mensajeros son moléculas pequeñas que se generan en gran cantidad y rápidamente en respuesta a la activación de un receptor. Llevan la señal a otras partes de la célula y la amplifican mediante la activación de cinasasy otras enzimas. Los nucleótidos cíclicos, el ion Ca²⁺ y ciertos lípidos son ejemplos de segundos mensajeros.

Fig. 12-15. Los fosfolípidos son segundos mensajeros

La hidrólisis del fosfatidilinositol difosfato libera por un lado el inositol trifosfato (IP₃) y por el otro diacilglicerol (DAG). La fosfolipasa C es la enzima que cataliza esta reacción. Esta enzima puede ser activada por proteínas Gq como se muestra en el esquema o mediante la interacción con receptores. El IP₃ liberado al citoplasma interactúa con receptores localizados en los depósitos de Ca²⁺ del retículo endoplasmático y estimula la liberación de este ion al citoplasma. Sobre el margen superior izquierdo del esquema se observa la estructura del fosfatidilinositol difosfato.

14. La fosforilación y desfosforilación de proteínas son parte de la transduccióndel mensaje. Esto significa que la mayoría de los mensajes que se transmiten al interior de las células producen la activación de cinasas que regulan su función mediante la fosforilación de diversos sustratos.

15. Los caminos de transducción pueden ser lineales, pero también pueden existir puntos potenciales de regulación y de intersección entre distintos caminos. La respuesta celular está conformada por un circuito complejo de activación que involucra más de un camino de señalización. Una molécula señal puede ser reconocida por diferentes receptores asociados a distintos mecanismos de transducción. También puede ocurrir que un mismo receptor active diferentes vías.

El final de la vía: la respuesta biológica

16. La transducción de las señales externas produce una respuesta por parte de la célula blanco. Esta respuesta es una alteración como resultado de la activación o inhibición de alguna vía metabólica, y de modificaciones en la forma o el movimiento de las células. El papel de estos procesos en el control de la diferenciación, de la proliferación y del crecimiento celular es esencial para eldesarrollo y el funcionamiento normales del organismo.