Tipos de células

Las células presentadoras de antígeno (CPA, o por sus siglas en Inglés: APC) son un grupo diverso de células del sistema inmunitario cuya función es la de captar, procesar y, como su nombre los indica, presentar moléculas antigénicas sobre sus membranas para que sean reconocidos, en especial por linfocitos T. El resultado de la interacción entre una CPA y un linfocito T correspondiente inicia las respuestas inmunitarias antigénicas.

Presentación de antígeno:
1 Proteína invasora/antígeno
2 Célula presentadora de antígeno
3 Complejo antígeno:MHC II] (presentación de antígeno), activación de linfocito Th
4 LinfocitoTh (cooperador)
5 Proteína invasora unido a anticuerpos de membrana
6 Linfocito B
7 Procesamiento de antígeno (MHC tipo II)
8 Complejo antígeno:MHC II (presentación de antígeno)
9 Producción de anticuerpos específicos para el antígeno
10 Activación de linfocitos B con los Th activados

Propiedades

Las CPA son células capaces de endocitosis con el fin de internalizar y subsecuentemente procesar los antígenos extraños, no propios del hospedador. Una vez procesado el material foráneo, debe ser presentado en la superficie, sobre la membrana celular de la CPA unido a una molécula delcomplejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Adicional a los estímulos generado por la interacción creada por el reconocimiento de una célula T, las CPA proveen al linfocito estímulos a través de coestimuladores de membrana necesarios para la activación del linfocito T.

Función

Como consecuencia de la presentación de antígenos a las células T, las CPA causan:

• Activación de linfocitos T vírgenes con expansión clonal y diferenciación en células efectoras, representadas por lo general por células dendríticas;
• Activación de la inmunidad celular: macrófagos y linfocitos T efectores, por ejemplo;
• Activación de la respuesta humoral por estimulación de linfocitos B y la producción de anticuerpos.

Tipos de CPA

1. Célula dendrítica. Son miembros del armamento celular del sistema inmune, las cuales poseen características prolongaciones citoplasmáticas repletas de receptores antigénicos. Se encuentran en los órganos linfáticos, en el epitelio de la piel y la mucosa del aparato digestivo y respiratorio. Como norma, presentan antígeno asociado a la molécula MHC tipo 2 estimuladas por IFN-γ. Pueden presentar antígeno a células B por interacción con el receptor B7 así como la formación del complejo-ligando CD40:CD40L.¹
2. Macrófagos. Son células fagocitarias por excelencia, por lo que principalmente presentan antígenos procesados de bacterias y parásitos. Tiene la peculiaridad de producir receptores co-estimuladores para linfocitos T cuando entran en contacto con el lipopolisacárido de ciertas bacterias. Pueden también producir interacción de CD40 con su ligando CD40L.
3. Células B. Reconocen antígenos por medio de su principal receptor, la inmunoglobulina de membrana BCR. Fagocitan el complejo antígeno:BCR y presentan el antígeno a linfocitos T cooperadores por medio del MHC-II.² Son sensibles a la estimulación de citocinas, como la IL-4.
4. Células endoteliales. A pesar de no ser procesadora de antígeno profesionales, en el humano expresan exclusivamente MHC-II y presentan antígenos a linfocitos T circulantes en la sangre o adheridas al endotelio vascular contribuyendo al reclutamiento de linfocitos a los focos de infección.
5. Células epiteliales del timo. Al igual que las células endoteliales, presentan antígeno en función del MHC-II a los timocitos, los cuales son células T inmaduras, como parte de la selección negativa típicas del timo.
6. CPA para linfocitos CD8. Cualquier célula del organismo puede presentar antígeno a los Linfocitos T citotóxicos o CD8+ por razón de que todas las células nucleadas del cuerpo presentan en su superficie el MHC-I. Los CD8 solo reconocen antígenos foráneos presentados sobre MCH-I, los cuales provienen de producción endógena, tal como es el caso de los antígenos virales y proteínas mutantes de células tumorales.

Los linfocítos T reconocen específicamente antígenos asociados a MHC mediante los receptores de membrana llamados TCR (T-Cell Receptors). Los TCR son la base de la especificidad de la respuesta inmune celular interviniendo también en la respuesta humoral. Cada individuo porta un variado repertorio de TCRs (compuesto por unos 2.5 x 107 receptores distintos) con una secuencia y una topología especial que permite el reconocimiento específico de antígenos asociados a moléculas MHC de clase I y de clase II localizadas en la membrana de las células que presentan los antígenos. Cada linfocito T tiene un receptor TCR diferente que se activa por la interacción específica con un péptido antigénico. La base molecular de esta variedad en los receptores TCR son los procesos de recombinación entre los diferentes genes del TCR.

Las moléculas MHC podríamos decir que de algún modo determinan la identidad de una célula, ya que la combinación de alelos de los genes del MHC que tiene cada individuo es muy específica. El reconocimiento de las moléculas MHC en la membrana de una célula supone para el sistema inmune el reconocimiento de lo propio. La razón de la enorme variedad de moléculas MHC está en la gran variedad de alelos existentes y las múltiples combinaciones que pueden generarse, lo que hace que cada individuo tenga un patrón muy específico. Probablemente un punto adicional de complejidad lo aportan los péptidos propios que, en ausencia de antígenos extraños, rellenan las “binding-grooves” de las moléculas de MHC y que se ha propuesto sean muchas veces péptidos de MHC. Esta variabilidad es la base de la dificultad de realizar un trasplante sin que se produzca el rechazo ya que el órgano trasplantado no se reconoce como propio y es tratado como un elemento extraño por el sistema inmune del receptor.

En el proceso de formación de los linfocitos T y de selección del repertorio de células T se produce la destrucción del 98% de las células debido a los procesos de selección positiva y negativa que se producen en el timo. La selección positiva permite la supervivencia de las células T capaces de interactuar con células con receptores MHC de clase I o II. En la selección negativa se eliminan los linfocitos T autorreactivos capaces de reaccionar contra antígenos propios unidos a MHC. Los linfocitos supervivientes se desarrollan expresando los receptores TCR/CD3 y uno de los dos coreceptores CD8 o CD4. El CD3 y bien el CD4 o el CD8 son las principales moléculas de membrana que se encargan del co-reconocimiento para la activación de la célula en la sinapsis inmunológica, ya que no basta con el reconocimiento entre el TCR y el complejo antígeno-MHC, sino que se precisa una interacción más compleja para que se produzca la activación. 

Existen dos vías principales de presentación del antígeno: vía clase I y vía clase II.

• Las moléculas MHC-I estimulan la acción de las células T citotóxicas CD8 positivas que son capaces de destruir a las células que presentan el antígeno tras el reconocimiento específico entre TCR y el péptido antigénico presentado en clase I. Las moléculas MHC de clase I se expresan en casi todas las células del organismo.
• La vía MHC-II es propia de las APC. Cuando se produce el reconocimiento específico entre TCR y antígeno asociado a clase II las células presentadoras APC estimulan la activación de linfocitos CD4, que a su vez disparan complejas respuestas del sistema inmune. Estas respuestas suelen esquematizarse en los perfiles Th1 y Th2. En el perfil Th1 predomina la respuesta mediada por IL-2 e IFN-gamma que disparan especialmente la acción efectora de linfocitos T citotóxicos y de macrófagos. En perfil TH2 predominan las interleuquinas IL4, IL5, IL6 e IL10 que hacen especiales protagonistas de la respuesta a los linfocitos B y a los eosinófilos.

El sistema inmune ha evolucionado de forma paralela para reaccionar ante distintos tipos de patógenos. Esto se pone de manifiesto en las diferentes vías de procesamiento que puede seguir un antígeno según su origen y su vía de entrada. Unas vías de procesamiento acaban en la presentación vía clase I y otras en la presentación vía clase II.

En el interior de todas las células se produce una constante renovación de proteínas, así como la proteolisis de las proteínas defectuosas. Este proceso se realiza fundamentalmente en el proteasoma. Algunas proteínas de origen vírico también van a ser degradadas por esta vía. La destrucción de células infectadas por virus o de células tumorales (con proteínas defectuosas) se produce al ser reconocidas por los linfocitos T citotóxicos CD8 positivos. Las células que expresan MHC-I están constantemente expresando antígenos propios que provienen de la degradación de proteínas en el proteasoma. Cuando aparecen antígenos que son reconocidos como extraños se produce el reconocimiento por parte del TCR/CD3 y del CD8 de los linfocitos T citotóxicos que lisan a las células que presentan estos antígenos. Por un lado el reconocimiento activa vías apoptóticas en el interior de las células y también las propias células T citotóxicas pueden formar poros en la membrana de las células a destruir. 

Los productos del proteasoma son péptidos y la mayoría de ellos son degradados por peptidasas citosólicas. Sólo una pequeña parte de los péptidos son unidos a un transportador del retículo llamado TAP (Transporter associated with Antigen Processing) y con gasto de energía son traslocados al interior del retículo endoplásmico. En el retículo existe una peptidasa que limita la presentación antigénica a los péptidos con un tamaño óptimo para la unión a MHC-I. Citoquinas producidas durante la inflamación inducen el reemplazo de un proteasoma constitutivo por subunidades alternativas y dirigen el ensamblaje de los inmunoproteasomas. De esta forma se aumenta la capacidad de presentación antigénica al originarse un conjunto de péptidos cuantitativa y cualitativamente diferentes comparados con el conjunto de péptidos formado por el proteasoma constitutivo. Una vez en el retículo se cargan los antígenos en la molécula MHC-I. Estas moléculas MHC-I, ensambladas en el retículo, tras su carga con péptidos son exportadas por vesículas a la membrana.

La molécula de MHC-II, se ensambla también en el retículo. La carga de antígeno se realiza a pH ácido en vesículas de la ruta endosomal-lisosomal debido al origen de los péptidos a presentar que proceden principalmente de fagocitosis. Las células APC endocitan material extracelular. Procesan en lisosomas todo lo que fagocitan generando péptidos. Estos péptidos alcanzan los compartimentos endosómicos específicos para clase II en los que el bajo pH induce cambios conformacionales en la molécula de clase II que acopla en sus binding-grooves” los péptidos antigénicos y adopta la conformación adecuada para interactuar con el TCR. Aquí el tamaño de los péptidos cargados no es un requisito tan restrictivo como en la presentación vía clase I. Existen fenómenos de reciclado de moléculas MHC-II en los que desde la membrana son internalizadas por vesículas.

Las células dendríticas que también presentan antígenos vía MHC-II migran a los ganglios linfáticos y al timo. Allí es donde se produce el reconocimiento por parte de los linfocitos T CD4 positivos. Este reconocimiento no está aún completamente comprendido y desencadena una respuesta u otra dependiendo de la naturaleza del antígeno que se presenta vía MHC-II. Para activar a los linfocitos T CD4 positivos se precisan dos señales. Una es el reconocimiento del MHC-II por parte del TCR. La otra señal es compleja y proviene de sustancias como la interleuquina-1 (IL-1) producida por macrófagos o de señales coestimuladoras como la producida por el reconocimiento entre B7 (de la APC) y CD28 (del linfocito). La doble señal (TCR+CD28) activa al linfocito T helper para proliferar y segregar gran variedad de interleuquinas como la IL-2, que tiene un efecto de autoestimulación en el propio linfocito T helper. También se activan mecanismos de insensibilización de otras señales.

La activación de una célula T CD4 positiva implica su diferenciación en uno de los dos subtipos posibles, Th1 o Th2. La diferenciación está mediada por las células dendríticas entre otros factores. Los linfocitos T de tipo Th1 secretan IL-2 e interferon-gamma (IFN-gamma) y están implicados en la activación de linfocitos T citotóxicos y macrófagos. Los linfocitos Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 y activan a eosinófilos y linfocitos B, que pasan a ser células plasmáticas productoras de anticuerpos. La IL-4 es la responsable del cambio de isotipo de las inmunoglobulinas producidas.

Los lifocitos B expresan en su membrana los receptores BCR (B-cell receptor) que pueden reconocer específicamente un antígeno. Los anticuerpos que producirá una célula B una vez activada son la versión secretada de los BCR y reconocen el mismo antígeno. Además los linfocitos B son células APC por lo que pueden internalizar, degradar y presentar los antígenos asociados a las moléculas de MHC de clase II que expresan en su membrana. De esta forma los linfocitos B también pueden presentar antígenos a la célula T CD4 positiva conectando ambos sistemas de respuesta.

Células presentadoras de antígenos profesionales

 7 febrero, 2013  Laura  Respuesta inmune

La células presentadoras de antígeno profesionales son las únicas células del organismo en las que se encuentran las moléculas de  histocompatibilidad de clase II. Estas moléculas, como ya vimosanteriormente, son las únicas capaces de activar los linfocitos T CD4, por lo tanto, las células presentadoras de antígenos serán las encargadas de activar estos linfocitos. Veamos cuales son las diferentes células presentadoras de antígenos:

Células presentadoras de antígenos profesionales

Los macrófagos: Son células fagocitarias que activarán CD4 de memoria y efectores. Solo pueden activar a los linfocitos T que ya vienen activados por las células dendríticas. Mostrarán también el coestimulador B7, aunque en reposo casi no tendrá coestimuladores. Puede ocurrir en tejido linfático secundario u otros tejidos.

Los linfocitos B: Son enormemente particulares. Al igual que lo que ocurre con los macrófagos, estos solo son capaces de activar a los linfocitos T cuando ya vienen activados por las células dendríticas. Activan linfocitos T de memoria y efectores. Cuando una inmunglobulina se conecta al antígeno se internaliza, gira en el interior y se produce una vesícula fagocítica. Así los linfocitos B solo internalizan los Ag específicos que ellos reconocen. Los procesan y los expresan en moléculas de clase II. Hacen posible que se produzcan más anticuerpos.

El linfocito B necesitan a su vez de CD4 para proliferar, pero debe darse una cooperación LB-LT, debido a que a su vez, el CD4 requerirá de la presentación del linfocito B para su activación. Siendo así, se requerirá la ayuda de una molécula carrier o transportador, y se dará por clones autorreactivos. El linfocito B ingerirá el epítopo de T y lo presentará (en rojo).

Células dendríticas: Son las únicas células presentadoras de antígeno profesionales que pueden activar a los linfocitos T vírgenes. Las células dendríticas, que pueden realizar tanto fagocitosis como pinocitosis, se dejarán infectar por el patógeno. Para activar a los linfocitos T no solo hay que presentarle el antígeno, también habrá que darle sustancias coestimuladoras como el B7 (CD 80 o CD86). La B7 tiene un único ligando en los linfocitos T, un CD28. Es obligatorio que se de la unión de B7 con CD28 para la activación de los linfocitos T. Las células dendríticas no pueden activar linfocitos en la periferia pero sí lo hacen en los tejidos linfoides secundarios.

Mieloides

Inmaduras: Tienen una cantidad enorme de prolongaciones dendríticas y se van a encontrar principalmente en el tejido linfoide secundario.

Las que se encuentran en la piel se llaman células de Landerhans y tienen un fenotipo inmaduro. Son aproximadamente un 1% de todas las células de la piel, pero gracias a sus poblaciones, ocupan un 25% de la superficie de la piel. Con este fenotipo también las encontraremos en mucosas y órganos parenquimatosos.

Estas células dendríticas se encuentran en las puertas de entrada para el antígeno de nuestro organismo de forma que puedan encontrarlo cuanto antes. Tienen alta capacidad fagocitica y de procesamiento de microrganismos opsonizados y no opzonizados. Su tasa de migración hacia los ganglios es muy baja pero los estimuladores inflamatorios provocan la migración de una gran numero de CD a los glanglios y su maduración.  Además, estas células tienen la capacidad de capturar el antígeno a través de receptores de membrana. Algunos de esos receptores son:

• Receptor para Fcg y Fce
• Receptor “basurero”
• CR3 y CR4
• Receptor de lectina tipo C: (MR, DEC-205, DC-SIGN, CLEC, DCIR, DECTIN-1)
• TLR-2 y TLR-4
• Receptor para quimiocinas

Maduras: se encontran en la paracorteza de los ganglios (órganos linfoides secundarios) con un fenotipo maduro (las encontramos formando folículos).

Cuando las CDM inmaduras capturan el antígeno, se van a activar y van a empezar a cambiar su fenotipo. Se desprenden del tejido y van a moverse por la linfa hasta llegar a los ganglios linfáticos para concentrarse en la paracorteza buscando a los linfocitos para presentarles el antígeno. Esto ocurre porque responden al mismo estímulo quimiotáctico que responden los linfocitos T cuando se extravasan.

• Baja capacidad fagocitaria y de procesamiento
• Alta expresión de moléulas de clase II y coestimuladoras.
• Alta capacidad de presentar antígenos a LT virgen (naive)
• Expresión de CCR7 alta

Por lo tanto, ambos (linfocito T y célula dendrítica con el antígeno) se reúnen en el mismo sitio para reaccionar. Se habrá producido por lo tanto la maduración de la célula dendrítica  que ocurrirá gracias a los siguientes elementos:

• Receptores TLR
• Citocinas: TNF-a, IL-1 IFN tipo I, NO, PGE2
• Contactos con otras células como NK, Tgd
• Los LT a través de CD40, Fas-FasL, IFNg

El antígeno puede llegar a los ganglios de forma soluble y ser captado allí. Aún así pueden extravasarse a la sangre por lo que sería  el bazo quien tendría que eliminarlo, tanto si esta disuelto como unido a la célula dendrítica (el bazo es el órgano encargado de limpiar la sangre de los antígenos que pueden circular por ahí).

La función de las células dendríticas inmaduras es captar antígenos y la de las maduras es procesar esos antígenos que han recogido en estadio inmaduro y posteriormente presentárselo a los linfocitos T vírgenes.

Plasmocitoides

Sus marcadores no son mieloides; son linfoides, por lo que pertenecen a un linaje diferente.

Estas células se encuentran en sangre y órganos linfoides secundarios. No tienen apenas capacidad fagocítica pero si tienen TLR 7 y TLR 9 intracelulares para reconocer el DNA y RNA de los virus. Tiene una gran capacidad para producir interferón  de tipo I  y cantidades moderadas de IL-6 y TNF-α que protegen contra los ataques virales. Estas células inmaduras son parte de la respuesta innata contra virus y cuando maduran son capaces de diferenciar los linfocitos T CD4+ vírgenes hacia células efectoras  de los dos tipos Th-1 y Th-2.

Funciones de las células dendríticas mieloides

Las células dendríticas, internalizarán el patógeno, antígenos proteínicos y los transportan a los ganglios linfáticos de drenaje (las células dendríticas en reposo (inmaduras) expresan receptores de membrana que se unen a los microbios (como los receptores para la manosa).

Cuando se da una agresión de un patógeno en algún tejido periférico, de normal se dará una inflamación realizada por moléculas intracelulares y extracelulares. Se liberarán citocina y sustancias quimioatrayentes entre otras, para la llegada de células de la defensa innata. La CD inmadura capta las características del proceso inflamatorio/infeccioso que ocurre en el tejido periférico y madura hacia perfiles diferentes que modularan la respuesta inmune especifica.

En el camino hacia el tejido linfoide secundario, irán madurando y expresando moléculas coestimuladoras B7. Actuará sobre las CD4. La célula dendrítica inmadura, capta las características del proceso inflamatorio/infeccioso que ocurre en el tejido periférico y madura hacia perfiles diferentes que modularán la respuesta inmune específica.

La célula mieloide madura tendrá que activar una respuesta inmune específica adecuada a las características de la agresión, una respuesta inmune específica mediada por Th1, por Th2 o tolerogénica (modulación de la respuesta).

Vía de presentación cruzada

En las células presentadoras de antígeno profesionales, y de forma especial en las dendríticas, pueden tener ambas vías (endógena y exógena). Los virus infectan a la célula dendrítica y se localizan en el citosol. En infecciones víricas solo se producen de clase I, por lo que solo se podrán generar CD8 citotoxicos. Pero también serán necesarios los anticuerpos que neutralicen el virus, ya que los citotoxicos lo atacaran liberando el virus interno. Estos virus libres tendrán que ser neutralizados por los anticuerpos. La respuesta inmune tendrá que ser tanto humoral como celular. Las células dendríticas mieloides tiene la vía cruzada, es decir, péptidos citosólicos pueden ir a moléculas de clase II y péptidos endocitados a moléculas de clase I. Esto es debido a que se estarán produciendo muchos péptidos del patógeno internalizado, y que si la capacidad péptidica de las moléculas de clase I es de 9-11 aa y la de las moléculas de clase II de 10-30; al estar produciendo muchos péptidos de diferentes longitudes siempre habrá algunos capaces de ir en ambas moléculas; pudiendo de esta manera activar tanto la repuesta humoral como la celular.

Por tanto:

• La proteína exógena pasa al citosol
• Las proteínas endocitadas son degradadas por proteasas lisosómicas y los péptidos que se obtiene se unen a moléculas de clase I que se reciclan desde la membrana a través de la vía endocítica.
• Péptidos derivados de proteína citosolicas pueden acceder a moléculas de clase II

Las células dendríticas mieloides, ante determinadas infecciones poseen la facultad de presentar el antígeno de forma cruzada.