El casete de unión a ATP, subfamilia A (ABC1), miembro 4 , también conocido como ABCA4 o ABCR , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ABCA4 . [5] [6] [7]
ABCA4 es un miembro de la subfamilia A del gen transportador de casetes de unión a ATP (ABC1) que se encuentra exclusivamente en eucariotas multicelulares . [5] El gen fue clonado y caracterizado por primera vez en 1997 como un gen que causa la enfermedad de Stargardt , una enfermedad autosómica recesiva que causa la degeneración macular . [8] El gen ABCA4 transcribe una proteína específica de retina grande con dos dominios transmembrana (TMD), dos dominios extracelulares glicosilados (ECD) y dos dominios de unión a nucleótidos (NBD). La proteína ABCA4 se expresa casi exclusivamente en la retina.localizando en el segmento externo los bordes del disco de los fotorreceptores de barra .
| ABCA4 | |||||||||||||||||||||||||
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| Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
| Alias | ABCA4 , AW050280, Abc10, Abcr, D430003I15Rik, RmP, ARMD2, CORD3, FFM, RP19, STGD, STGD1, miembro de la subfamilia A del cassette de unión ATP 4 | ||||||||||||||||||||||||
| ID externos | OMIM: 601691 MGI: 109424 HomoloGene: 298 GeneCards: ABCA4 | ||||||||||||||||||||||||
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| Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
| Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||||||||||||
| Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
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| RefSeq (ARNm) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (proteína) | |||||||||||||||||||||||||
| Ubicación (UCSC) | Chr 1: 93.99 - 94.12 Mb | Chr 3: 122.04 - 122.18 Mb | |||||||||||||||||||||||
| Búsqueda de PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Estructura [ editar ]
Anteriormente conocida como la proteína del borde fotorreceptor RmP o ABCR, la estructura ABCA4 recientemente propuesta consta de dos dominios transmembrana (TMD), dos grandes dominios extracitosólicos glicosilados (ECD) y dos dominios de unión a nucleótidos internos (NBD). Un TMD se extiende a través de las membranas con seis unidades de proteína unidas para formar un dominio. Los TMD generalmente no se conservan en los genomas debido a su especificidad y diversidad en su función como canales o controladores de unión a ligandos. Sin embargo, los NBD están altamente conservados en diferentes genomas, una observación consistente con la cual se une e hidroliza el ATP. NBD une las moléculas de trifosfato de adenosina (ATP) para utilizar el fosfato inorgánico de alta energía para llevar a cabo el cambio en la conformación del transportador ABC. TranscritoABCA4 se convierte en un heterodímero : los dos compartimentos dimerizados del canal son diferentes entre sí. Cuando los TMD se sitúan en una membrana, forman una estructura en forma de barril permeable a los ligandos retinoides y controlan el acceso al canal a sus sitios de unión. [10] Una vez que un ATP se hidroliza en los NBD del canal, los NBD se unen para inclinar y modificar los TMD para modular la unión del ligando al canal. [11] Un modelo recientemente propuesto de transferencia de retinoides que se produce como resultado de la exposición alterna de sitios de unión de ligandos TMD externos e internos, todos controlados por la unión de ATP, se basa en análisis estructurales recientes de transportadores ABC bacterianos.
Función [ editar ]
ABCR se localiza en los bordes del disco del segmento externo de barras y conos. ABCR se expresa mucho menos que la rodopsina, aproximadamente a 1: 120. Las comparaciones entre el mamífero ABCA4 con otros ABC, la localización celular de ABCA4 y los análisis de ratones inactivados con ABCA4 sugieren que ABCA4 puede funcionar como una flippasa retinoide dirigida hacia adentro . [12] Flippase es una proteína transmembrana que "voltea" su conformación para transportar materiales a través de una membrana. En el caso de ABCA4, la flippasa facilita la transferencia de N-retinil- fosfatidiletanolamina (NR-PE), un aducto covalente de retinaldehído todo trans(ATR) con fosfatidiletanolamina (PE), atrapada dentro del disco como especies cargadas hacia la superficie citoplasmática. [13] Una vez transportado, el ATR se reduce a vitamina A y luego se transfiere al epitelio pigmentario de la retina para ser reciclado en 11- cis- retinal. Este modelo de liberación de acceso alternativo para ABCA4 tiene cuatro pasos: (1) unión de ATP a un NBD para unir dos NBD y exponer el sitio de unión de alta afinidad del vestíbulo externo ubicado en TMD, (2) unión de NR-PE / ATR en extracelular lado del canal, (3) hidrólisis de ATP que promueve la apertura de la puerta y el movimiento de NR-PE / ATR a través de la membrana hacia el sitio de unión de baja afinidad en la porción intracelular de TMD, y (4) liberación de difosfato de adenosina ( ADP ) y inorgánicofosfato (P i ) para liberar el ligando unido. El canal está listo para transferir otra molécula de NR-PE / ATR nuevamente.
El mouse inactivo ABCR - / - ha retrasado la adaptación a la oscuridad pero el umbral final normal de la barra con respecto a los controles. [12] Esto sugiere vías de difusión transmembrana a granel que eliminan ATR / NR-PE de las membranas extracelulares. Después de blanquear la retina con luz intensa, el ATR / NR-PE se acumula significativamente en los segmentos externos. Esta acumulación conduce a la formación de sal catiónica tóxica de bis -piridinio , N -retinilideno- N -retinil-etanolamina ( A2E ), que causa degeneración macular humana seca y húmeda relacionada con la edad . [14] A partir de este experimento, se concluyó que ABCR tiene un papel importante en la eliminación de la acumulación de ATR / NR-PE para evitar la formación de A2E en superficies de fotorreceptores extracelulares durante la recuperación del blanqueador.
Importancia clínica [ editar ]
Se sabe que las mutaciones en el gen ABCA4 causan la enfermedad autosómica recesiva Distrofia macular de Stargardt (STGD), que es una enfermedad de degeneración macular juvenil hereditaria que causa la pérdida progresiva de las células fotorreceptoras. La STGD se caracteriza por una agudeza visual y visión del color reducidas, pérdida de visión central (macular), adaptación tardía a la oscuridad y acumulación de lipofuscina RPE autofluorescente. [14] La eliminación de NR-PE / ATR parece ser significativa en la recuperación normal del blanqueador y para mitigar la señalización persistente de opsina que hace que los fotorreceptores se degeneren. ABCA4 también mitiga los efectos a largo plazo de la acumulación de ATR que resulta en la unión irreversible de ATR a una segunda molécula de ATR y NR-PE para formar dihidro- N-retinilideno- N -retinil-fosfatidil-etanolamina (A2PE-H2). El A2PE-H2 atrapa al ATR y se acumula en los segmentos externos para oxidarse aún más en N -retinilideno- N -retinil-fosfatidil-etanolamina (A2PE). Después de la eliminación diurna del disco y la fagocitosis del segmento externo por las células RPE, el A2PE se hidroliza dentro del fagolisososoma RPE para formar A2E. [14] La acumulación de A2E causa toxicidad a nivel primario de RPE y destrucción secundaria de fotorreceptores en las degeneraciones maculares.
Las enfermedades adicionales que pueden vincularse a mutaciones en ABCA4 incluyen el fondo de flavimaculato , la distrofia de conos y bastones , la retinitis pigmentosa y la degeneración macular relacionada con la edad .
El estudio GENEVA Cleft Consortium identificó por primera vez que ABCA4 estaba asociado con el labio leporino y / o el paladar hendido con múltiples marcadores que dan evidencia de vinculación y asociación a nivel de significación de todo el genoma. [15] Aunque los SNP en este gen están asociados con el labio leporino / paladar hendido, no hay datos funcionales o de expresión que lo respalden como el gen causal que, en cambio, puede estar en una región adyacente a ABCA4. [16] Una combinación de asociación amplia del genoma , variantes de secuencia de codificación raras, expresión específica craneofacial e interacciones con IRF6 apoyan un papel para el ARHGAP29 adyacentegen para ser el gen causal probable que juega un papel en el labio leporino y / o paladar hendido no sindrómico.
El casete de unión a ATP, subfamilia A (ABC1), miembro 5 es una proteína que en humanos está codificada por el gen ABCA5 .
| ABCA5 | |||||||||||||||||||||||||
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| Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
| Alias | ABCA5 , ABC13, EST90625, miembro de la subfamilia A del casete de unión ATP 5, HTC3 | ||||||||||||||||||||||||
| ID externos | OMIM: 612503 MGI: 2386607 HomoloGene: 10263 GeneCards: ABCA5 | ||||||||||||||||||||||||
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| Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
| Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||||||||||||
| Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (ARNm) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (proteína) | |||||||||||||||||||||||||
| Ubicación (UCSC) | Chr 17: 69.24 - 69.33 Mb | Capítulo 11: 110.27 - 110.34 Mb | |||||||||||||||||||||||
| Búsqueda de PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Función [ editar ]
La proteína asociada a la membrana codificada por este gen es miembro de la superfamilia de transportadores de casete de unión a ATP (ABC). Las proteínas ABC transportan diversas moléculas a través de membranas extra e intracelulares. Los genes ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABC1, MDR / TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20 y White). Esta proteína codificada es un miembro de la subfamilia ABC1. Los miembros de la subfamilia ABC1 comprenden la única subfamilia ABC principal que se encuentra exclusivamente en eucariotas multicelulares . Este gen está agrupado entre otros 4 miembros de la familia ABC1 en 17q24, pero no se conoce el sustrato ni la función de este gen. Splicing alternativode este gen da como resultado varias variantes de transcripción; sin embargo, no todas las variantes se han descrito completamente. [proporcionado por RefSeq, julio de 2008].
Importancia clínica [ editar ]
Las mutaciones en ABCA5 causan un crecimiento excesivo de vello .
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