La P-glicoproteína 1 (glicoproteína de permeabilidad, abreviada como P-gp o Pgp ), también conocida como proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 ( MDR1 ) o miembro 1 de la subfamilia B de casete de unión a ATP ( ABCB1 ) o grupo de diferenciación 243 ( CD243 ) es un proteína importante de la membrana celular que bombea muchas sustancias extrañas fuera de las células. Más formalmente, es una bomba de eflujo dependiente de ATP con amplia especificidad de sustrato . Existe en animales, hongos y bacterias, y probablemente evolucionó como un mecanismo de defensa contra sustancias nocivas.
La P-gp se distribuye ampliamente y se expresa en el epitelio intestinal, donde bombea xenobióticos (como toxinas o medicamentos) de vuelta a la luz intestinal , en las células del hígado, donde las bombea a los conductos biliares , en las células del túbulo proximal del riñón. donde los bombea hacia el filtrado urinario (en el túbulo proximal) y en las células endoteliales capilares que componen la barrera hematoencefálica y la barrera testicular sanguínea , donde los bombea nuevamente hacia los capilares.
P-gp es una glicoproteína que en humanos está codificada por el gen ABCB1 . [4] P-gp es un transportador ABC bien caracterizado (que transporta una amplia variedad de sustratos a través de membranas extra e intracelulares) de la subfamilia MDR / TAP . [5] La excreción normal de xenobióticos de vuelta a la luz intestinal por P-gp reduce farmacocinéticamente la eficacia de algunos medicamentos farmacéuticos (que se dice que son sustratos de P-gp ). Además, algo de cáncerLas células también expresan grandes cantidades de P-gp, lo que amplifica aún más ese efecto y hace que estos cánceres sean resistentes a múltiples fármacos . Muchas drogas inhiben la P-gp, típicamente de manera incidental en lugar de como su principal mecanismo de acción ; algunos alimentos también lo hacen. [6] Cualquier sustancia de este tipo a veces se puede llamar un inhibidor de la P-gp.
| ABCB1 | |||||||||||||||
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| Identificadores | |||||||||||||||
| Alias | ABCB1 , ABC20, CD243, CLCS, GP170, MDR1, P-GP, PGY1, casete de unión a ATP, subfamilia B, miembro 1, P-glicoproteína, P-gp, Pgp | ||||||||||||||
| ID externos | OMIM: 171050 MGI: 97570 HomoloGene: 55496 GeneCards: ABCB1 | ||||||||||||||
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| Ortólogos | |||||||||||||||
| Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||
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| UniProt | |||||||||||||||
| RefSeq (ARNm) | |||||||||||||||
| RefSeq (proteína) | |||||||||||||||
| Ubicación (UCSC) | n / A | Chr 5: 8.66 - 8.75 Mb | |||||||||||||
Gen [ editar ]
Una revisión de 2015 de los polimorfismos en ABCB1 encontró que "el efecto de la variación de ABCB1 en la expresión de la glicoproteína P (expresión de ARN mensajero y proteína) y / o actividad en varios tejidos (p. Ej., Hígado, intestino y corazón) parece ser pequeño. Aunque los polimorfismos y los haplotipos de ABCB1 se han asociado con alteraciones en la disposición del fármaco y la respuesta al fármaco, incluidos los eventos adversos con varios sustratos de ABCB1 en diferentes poblaciones étnicas, los resultados han sido muy conflictivos, con relevancia clínica limitada ". [7]
Proteína [ editar ]
P-gp es una glucoproteína transmembrana de 170 kDa , que incluye 10-15 kDa de glucosilación N-terminal. La mitad N-terminal de la molécula contiene 6 dominios transmembrana, seguidos de un gran dominio citoplasmático con un sitio de unión a ATP, y luego una segunda sección con 6 dominios transmembrana y un sitio de unión a ATP que muestra más del 65% de similitud de aminoácidos. con la primera mitad del polipéptido. [8] En 2009, se resolvió la primera estructura de una glicoproteína P de mamífero (3G5U). [9] La estructura se derivó del producto del gen MDR3 de ratón expresado de forma heteróloga en levadura Pichia pastoris . La estructura del ratón P-gp es similar a las estructuras del transportador bacteriano ABC MsbA (3B5W y 3B5X) [10]que adoptan una conformación hacia adentro que se cree que es importante para unir el sustrato a lo largo de la valva interna de la membrana. Las estructuras adicionales (3G60 y 3G61) de P-gp también se resolvieron revelando los sitios de unión de dos sustratos / inhibidores de péptidos cíclicos diferentes. La bolsa de unión promiscua de P-gp está forrada con cadenas laterales de aminoácidos aromáticos. Mediante simulaciones de Molecular Dynamic (MD), se demostró que esta secuencia tiene un impacto directo en la estabilidad estructural del transportador (en los dominios de unión a nucleótidos) y define un límite inferior para el bolsillo interno de unión a fármacos. [11]
Especies, tejido y distribución subcelular [ editar ]
La P-gp se expresa principalmente en ciertos tipos de células en el hígado, el páncreas, los riñones, el colon y el yeyuno . [12] P-gp también se encuentra en las células endoteliales capilares del cerebro . [13]
Función [ editar ]
El sustrato ingresa a la P-gp desde una abertura dentro de la valva interna de la membrana o desde una abertura en el lado citoplasmático de la proteína. El ATP se une en el lado citoplasmático de la proteína. Después de la unión de cada uno, la hidrólisis de ATP desplaza el sustrato a una posición para excretarse de la célula. La liberación del fosfato (de la molécula ATP original) ocurre simultáneamente con la excreción del sustrato. Se libera ADP, y una nueva molécula de ATP se une al sitio secundario de unión a ATP. La hidrólisis y la liberación de ADP y una molécula de fosfato restablecen la proteína, por lo que el proceso puede comenzar de nuevo.
La proteína pertenece a la superfamilia de transportadores de casete de unión a ATP (ABC) . Las proteínas ABC transportan diversas moléculas a través de membranas extra e intracelulares. Los genes ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABC1, MDR / TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Esta proteína es miembro de la subfamilia MDR / TAP. Los miembros de la subfamilia MDR / TAP están involucrados en la resistencia a múltiples fármacos . P-gp es una bomba de eflujo de fármaco dependiente de ATP para compuestos xenobióticos con amplia especificidad de sustrato. Es responsable de la disminución de la acumulación de fármacos en células resistentes a múltiples fármacos y, a menudo, media el desarrollo de resistencia a los fármacos contra el cáncer. Esta proteína también funciona como un transportador en la barrera hematoencefálica.. Las mutaciones en este gen están asociadas con la resistencia a la colchicina y la enfermedad inflamatoria intestinal 13. El empalme alternativo y el uso de promotores alternativos dan como resultado múltiples variantes de transcripción. [14]
P-gp transporta varios sustratos a través de la membrana celular que incluyen:
- Fármacos como la colchicina , la desloratadina [15] , el tacrolimus y la quinidina .
- Agentes quimioterapéuticos como inhibidores de topoisomerasa (es decir , etopósido , doxorrubicina ), fármacos dirigidos a microtúbulos (es decir, vinblastina ) e inhibidores de tirosina quinasa (es decir , gefitinib , sunitinib ).
- Lípidos
- Esteroides
- Xenobióticos
- Péptidos
- Bilirrubina
- Glucósidos cardíacos como digoxina
- Agentes inmunosupresores
- Glucocorticoides como la dexametasona
- Agentes de terapia antirretroviral tipo VIH 1 como inhibidores de la proteasa e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos .
Su capacidad para transportar los sustratos anteriores explica las muchas funciones de P-gp, que incluyen:
- Regulación de la distribución y biodisponibilidad de medicamentos.
- El aumento de la expresión intestinal de la glicoproteína P puede reducir la absorción de fármacos que son sustratos de la glicoproteína P. Por lo tanto, hay una biodisponibilidad reducida y no se alcanzan las concentraciones plasmáticas terapéuticas. Por otro lado, las concentraciones plasmáticas supraterapéuticas y la toxicidad del fármaco pueden resultar debido a la disminución de la expresión de la glicoproteína P
- Transporte celular activo de antineoplásicos que resulta en resistencia a múltiples fármacos a estos fármacos.
- La eliminación de metabolitos tóxicos y xenobióticos de las células en la orina , la bilis y la luz intestinal.
- El transporte de compuestos fuera del cerebro a través de la barrera hematoencefálica
- Absorción de digoxina
- Prevención de la entrada de ivermectina y loperamida al sistema nervioso central
- La migración de las células dendríticas.
- Protección de las células madre hematopoyéticas de las toxinas. [5]
Es inhibido por muchos medicamentos, como amiodarona , azitromicina , captopril , claritromicina , ciclosporina , piperina , quercetina , quinidina , quinina , reserpina , ritonavir , tariquidar y verapamilo . [dieciséis]
Regulación de la expresión y función de P-gp en células cancerosas [ editar ]
A nivel transcripcional , la expresión de P-gp se ha estudiado intensamente, y se sabe que numerosos factores y vías de transcripción desempeñan papeles. Una variedad de factores de transcripción, como p53 , [17] YB-1 , [18] y NF-κB [19] están involucrados en la regulación directa de P-gp al unirse a las regiones promotoras del gen P-gp. Muchas vías de señalización celular también están involucradas en la regulación transcripcional de la P-gp. Por ejemplo, la vía PI3K / Akt [18] y la vía Wnt / β-catenina [20]se informó que regulan positivamente la expresión de P-gp. La señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) incluye tres rutas: la ruta clásica MAPK / ERK , la ruta p38 MAPK y la ruta c-Jun N-terminal quinasa (JNK), todas las cuales se informó que tienen implicaciones en la regulación de la expresión de P-gp. Los estudios sugirieron que la vía MAPK / ERK está involucrada en la regulación positiva de P-gp; [21] la ruta p38 MAPK regula negativamente la expresión del gen P-gp; [22] y se informó que la vía JNK estaba involucrada tanto en la regulación positiva como en la regulación negativa de la P-gp. [23] [24]
Después de 2008, los microARN (miARN) se identificaron como nuevos actores en la regulación de la expresión de P-gp tanto en niveles transcripcionales como postranscripcionales . Algunos miARN disminuyen la expresión de P-gp. Por ejemplo, miR-200c regula a la baja la expresión de P-gp a través de la ruta de señalización JNK [23] o ZEB1 y ZEB2 ; [25] miR-145 regula negativamente el ARNm de P-gp al unirse directamente a la 3'-UTR del gen de P-gp y, por lo tanto, suprime la traducción de P-gp. [26] Algunos otros miRNA aumentan la expresión de P-gp. Por ejemplo, miR-27aregula la expresión de P-gp suprimiendo la proteína inhibidora de la quinasa Raf (RKIP); [27] alternativamente, miR-27a también puede unirse directamente al promotor del gen P-gp, que funciona de manera similar con el mecanismo de acción de los factores transcripcionales. [28]
La expresión de P-gp también está regulada por eventos post-traduccionales, tales como modificación post-transcripcional , degradación y tráfico intracelular de P-gp. Pim-1 protege a P-gp de la ubiquitinación y la siguiente degradación en el proteasoma . [29] Las pequeñas GTPasas Rab5 regulan a la baja el tráfico endocitótico de P-gp y, por lo tanto, aumenta el nivel funcional de P-gp en la membrana celular ; [30] mientras que las pequeñas GTPasas Rab4 funcionan de manera opuesta: Rab4 regula a la baja el tráfico exocitótico de P-gp decompartimentos intracelulares a la membrana celular, y por lo tanto disminuye el nivel funcional de P-gp en la membrana celular. [31]
Importancia clínica [ editar ]
Interacciones farmacológicas [ editar ]
Algunos inhibidores farmacológicos comunes de la glicoproteína P incluyen: amiodarona , claritromicina , ciclosporina , colchicina , diltiazem , eritromicina , felodipina , ketoconazol [32] , el lansoprazol , omeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones , nifedipina , paroxetina , reserpina [33] , saquinavir [ 32] , sertralina , quinidina , tamoxifeno ,verapamilo [34] y duloxetina . [35] Elacridar y CP 100356 son otros inhibidores comunes de la P-gp [ cita requerida ] . Zosuquidar y tariquidar también se desarrollaron con esto en mente. [ aclaración necesaria ] Por último, valspodar y reversan son otros ejemplos de tales agentes. ABCB1 está relacionado con la dosis diaria de warfarina requerida para mantener el INR a un objetivo de 2.5. Los pacientes con los genotipos GT o TT del 2677G> T SNP requieren alrededor de un 20% más de warfarina al día. [36]
Los inductores farmacológicos comunes de la glicoproteína P incluyen carbamazepina , dexametasona , doxorrubicina , nefazodona , fenobarbital , fenitoína , prazosina , rifampicina , hierba de San Juan , tenofovir , tipranavir , trazodona y vinblastina . [37]
Los sustratos de la glicoproteína P son susceptibles a los cambios en la farmacocinética debido a las interacciones farmacológicas con los inhibidores o inductores de la P-gp. Algunos de estos sustratos incluyen colchicina , ciclosporina , dabigatrán [33] , digoxina , diltiazem [38] , fexofenadina , indinavir , morfina y sirolimus . [32]
Enfermedades (no cancerosas) [ editar ]
Se ha encontrado una disminución de la expresión de P-gp en cerebros con enfermedad de Alzheimer . [39]
La función alterada de la P-gp también se ha relacionado con enfermedades inflamatorias del intestino (EII); [40] sin embargo, debido a sus efectos ambivalentes en la inflamación intestinal, muchas preguntas siguen sin respuesta. [41] Si bien la disminución de la actividad del flujo de salida puede promover la susceptibilidad a la enfermedad y la toxicidad del fármaco, el aumento de la actividad de flujo de salida puede conferir resistencia a los medicamentos terapéuticos en la EII. [41] Los ratones con deficiencia de MDR1A desarrollan inflamación intestinal crónica de forma espontánea, que parece parecerse a la colitis ulcerosa humana . [42]
Cáncer [ editar ]
La actividad de eflujo de P-gp es capaz de reducir las concentraciones intracelulares de compuestos beneficiosos, como la quimioterapia y otros medicamentos, a niveles subterapéuticos. En consecuencia, la sobreexpresión de P-gp es uno de los principales mecanismos detrás de la disminución de la acumulación intracelular de fármacos y el desarrollo de resistencia a múltiples fármacos en los cánceres humanos resistentes a múltiples fármacos (MDR). [43] [44]
Historia [ editar ]
La P-gp se caracterizó por primera vez en 1976. Se demostró que la P-gp era responsable de conferir resistencia a múltiples fármacos a las células cancerosas cultivadas mutantes que habían desarrollado resistencia a los fármacos citotóxicos. [5] [45]
La estructura de la P-gp de ratón, que tiene un 87% de identidad de secuencia con la P-gp humana, se resolvió mediante cristalografía de rayos X en 2009. [9] . La primera estructura de la P-gp humana se resolvió en 2018, con la proteína en su conformación unida al ATP, orientada hacia afuera. [46]
Investigación [ editar ]
El verapamilo radioactivo puede usarse para medir la función P-gp con tomografía por emisión de positrones . [47]
P-gp también se usa para diferenciar las células B de transición de las células B ingenuas. Los tintes como la rodamina 123 y los tintes MitoTracker de Invitrogen se pueden usar para hacer esta diferenciación.
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