martes, 19 de mayo de 2015

Bioquímica del Metabolismo


Piruvato deshidrogenasa y ciclo de Krebs

Localización Camino:
Glucolisis enzimas se encuentran en el citosol de las células. Piruvato entra en la mitocondria para ser metabolizado más. 
Compartimentos mitocondriales:
El mitocondrial matriz contiene piruvato deshidrogenasa y enzimas del ciclo de Krebs, además de otras vías, como la oxidación de ácidos grasos.
El mitocondrial externa de la membrana contiene grandes VDAC canales , similar a bacterianas porina canales, haciendo que la membrana exterior permeable a los iones y moléculas pequeñas. 
La membrana interna es la principal barrera de permeabilidad de la mitocondria. Contiene diversos catalizadores de transporte, incluyendo una proteína transportadora que permite piruvato para entrar en la matriz. Es muy enrevesado, con repliegues llamados crestas. Incrustado en la membrana interna son constituyentes de la cadena respiratoria y la ATP sintasa .
    Piruvato deshidrogenasa cataliza la descarboxilación oxidativa del piruvato, para formar acetil-CoA. La reacción global se muestra a la derecha.
    Piruvato deshidrogenasa es un gran complejo que contiene muchas copias de cada uno de tres enzimas, E 1 , E 2 , y E 3 . La estructura del complejo se representa en las figuras en p. 769 y 774 de Bioquímica, tercera edición, por Voet y Voet.El interior del núcleo de los mamíferos complejo piruvato deshidrogenasa es un icosaedro estructura que consta de 60 ejemplares de E 2 .
    En la periferia del complejo son:
    • 30 copias de E 1 (sí un tetrámero con subunidades un 2 b 2 ) y
    • 12 copias de E 3 (un homodímero), además de 12 copias de un E 3 proteína de unión que une E 3 a E 2 .
    Grupos prostéticos se enumeran a continuación, una caricatura que muestra 3 subunidades es a la derecha, y un diagrama que resume las reacciones catalizadas es el p. 770. 
    Enzima
    Abreviado
    		Grupo Prótesis
    Piruvato Deshidrogenasa
    E 1
    		Pirofosfato de tiamina (TPP)
    Dihidrolipoil transacetilasa
    E 2
    		Lipoamida
    Dihidrolipoil deshidrogenasa
    E 3
    		FAD
    FAD ( F lavin Un Denine D inucleotide) es un derivado de la riboflavina de vitamina B (dimethylisoalloxazine-ribitol). El sistema de anillos flavina sufre oxidación / reducción , como se muestra a continuación. Considerando que el NAD + es una coenzima que se une reversiblemente a las enzimas, FAD es un grupo prostético , que es permanentemente parte del complejo.
    FAD acepta y dona 2 electrones con 2 protones (2 H):FAD + 2 e - + 2 H + FADH 2
    El pirofosfato de tiamina ( TPP ) es un derivado de la tiamina (vitamina B 1 ). La deficiencia nutricional de tiamina conduce a la enfermedad beriberi . El beriberi afecta especialmente el cerebro, porque TPP es necesaria para el metabolismo de los hidratos de carbono, y el cerebro depende de metabolismo de la glucosa para obtener energía.

    Un protón se disocia fácilmente a partir de la C que se encuentra entre N y S en el anillo de tiazol de TPP. El resultante carbanión (iluro) puede atacar el ceto de carbono deficiente en electrones de piruvato. Véase también el diagrama p. 771.
    Lipoamida incluye un ditiol que sufre una oxidación y reducción. El grupo carboxilo en el extremo de formas de cadena de hidrocarburo de ácido lipoico un enlace amida con el grupo amino de la cadena lateral de un residuo de lisina de E 2 .
    Un brazo largo y flexible , incluyendo cadenas hidrocarbonadas de lipoato y el grupo R-lisina, une el ditiol de cada lipoamide a uno de dos dominios de unión de cada lipoato- E 2 . Dominios de unión lipoato-son en sí mismas parte de una cadena flexible de la E 2 que se extiende hacia fuera desde el núcleodel complejo.
    El archivo adjunto largo y flexible permite lipoamida grupos funcionales para el swing hacia atrás y adelante entre E2 sitios activos en el núcleo de los sitios complejos y activos de E1 y E3 en la capa exterior del complejo.
    La proteína de unión a E3 (que se une E3 a E2) también ha fijado lipoamida que puede intercambiar equivalentes reductores con lipoamida en E2.
    Para diagramas que muestran la disposición aproximada de los dominios funcionales, con base en estudios estructurales de piruvato deshidrogenasa y una enzima Relacionados:
    • un sitio web del laboratorio de Wim Hol.
    •  un artículo por Milne et al. (Fig. 5, requiere una suscripción a J. Biol. Chem.).
    Arsenicales orgánicos son potentes inhibidores de enzimas que contiene lipoamida-tales como piruvato deshidrogenasa. Estos compuestos altamente tóxicos reaccionan con ditioles "vecinales", tales como el grupo funcional de lipoamida como se muestra a la derecha.
    En la reacción global, el ácido acético generado se transfiere a la coenzima A .
    El aceptor final de electrones es NAD + .
    completas estructuras de estas coenzimas se presentan en la sección sobre la bioenergética.
    La secuencia de reacciones catalizadas por el complejo piruvato deshidrogenasa se resume en la Fig. 21-6 p. 770, y en la animación a la derecha. El mecanismo se representa en mayor detalle en la p. 771-772.
    La reacción procede como sigue:
    de Piruvato Deshidrogenasa 
    1. El carbono ceto de piruvato reacciona con el carbanión de TPP en E 1 para producir un compuesto de adición. El nitrógeno cargado positivamente electrones tirando del anillo de tiazol promueve la pérdida de CO 2 . Lo que queda es hidroxietil-TPP .
    2. El carbanión hidroxietil en TPP de E 1 reacciona con el disulfuro de lipoamide en E 2 . ¿Cuál fue el carbono ceto de piruvato se oxida a un ácido carboxílico, como el disulfuro de lipoamide se reduce a un ditiol. El acetato formado por oxidación de la fracción de hidroxietilo está vinculada a uno de los tioles de la lipoamide reducido como un tioéster ( ~ ).
    3. El acetato se transfiere desde el tiol de lipoamide al tiol de la coenzima A , produciendo acetil CoA .
    4. El lipoamida reducida balancea hacia el E 3 sitio activo. Dihidrolipoamida se vuelve a oxidar a la disulfuro, como 2 e - + 2 H + se transfieren a un disulfuro en E 3 (intercambio de disulfuro). 
    5. El ditiol en E 3 se reoxidado como 2 e - + 2 H + se transfieren al FAD . El resultante FADH 2 se vuelve a oxidar por transferencia de electrones a NAD + , para producir NADH + H + .
    Acetil CoA , un producto de la reacción de la piruvato deshidrogenasa, es un compuesto central en el metabolismo. La "alta energía" tioéster hace que sea una excelente donante del resto acetato.
    Por ejemplo, las funciones de acetil-CoA como: Reglamento de la piruvato deshidrogenasa (véase también p 780-781.):
    La inhibición del producto por NADH y acetil CoA: NADH compite con NAD + por la unión a E 3 . Acetil CoA compite con coenzima A para la unión a E 2 .
    Reglamento por p hosphorylation / desfosforilación de E 1 : Específica quinasas y fosfatasas reguladoras están asociadas con el complejo piruvato deshidrogenasa dentro de la matriz mitocondrial.
    • La piruvato deshidrogenasa quinasas catalizan la fosforilación de residuos de serina de E 1 , inhibiendo el complejo.
    • La piruvato deshidrogenasa fosfatasas revertir esta inhibición.
    La piruvato deshidrogenasa quinasas están activadas por NADH y acetil-CoA , proporcionando otra manera los dos productos principales de la reacción de piruvato deshidrogenasa inhiben el complejo.Activación de piruvato deshidrogenasa quinasa implica la interacción con E 2 subunidades para detectar cambios en el estado de oxidación y la acetilación de lipoamide causada por NADH y acetil-CoA.
    Durante la inanición , piruvato deshidrogenasa quinasa aumenta en cantidad en la mayoría de tejidos, incluyendo el músculo esquelético, a través de aumento de la transcripción de genes. En las mismas condiciones, la cantidad de piruvato deshidrogenasa fosfatasa disminuye. El resultante inhibición de la piruvato deshidrogenasa impide músculo y otros tejidos de catabolizar de glucosa y la gluconeogénesis precursores. Metabolismo desplaza hacia la utilización de grasa, mientras degradación de proteínas musculares para suministrar precursores de la gluconeogénesis se reduce al mínimo, y la glucosa disponible está a salvo para su uso por el cerebro.
    A Ca ++ -sensible isoforma de la fosfatasa que elimina residuos de fosfato de E 1 se expresa en las células musculares. El aumento de la citosólica de Ca ++ que se produce durante la activación de la contracción muscular puede conducir a Ca ++ absorción por las mitocondrias. El Ca superior ++ estimula la fosfatasa , y desfosforilación activa piruvato deshidrogenasa . Por lo tanto el metabolismo mitocondrial puede ser estimulado durante el ejercicio .
    Lecture notas relativas al ciclo de Krebs no se proporcionan en el formato habitual, debido a las conferencias serán presentadas por los estudiantes. Algunas preguntas sobre Ciclo de Krebs están incluidas en el cuestionario de auto-estudio para esta clase.Seleccione el tutorial interactivo de la derecha para obtener información acerca del ciclo de ácido cítrico del Krebs. En el tutorial, arrastrar el cursor sobre el nombre de cada enzima para obtener información sobre esa reacción.
    Tenga en cuenta que FADH 2 , que aparece como un producto de succinato de oxidación, se reoxidado al FAD como portadores redox dentro de la succinato deshidrogenasa los electrones pasan compleja a la coenzima Q de la cadena respiratoria . Por lo tanto, sería más apropiado a la lista coenzima QH 2 como un producto de la reacción de la succinato deshidrogenasa. El aceptor inicial, FAD, se incluye en el diagrama de la coherencia con la mayoría de los libros de texto.
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