Bioquímica del Metabolismo

Síntesis de hemo

Contenido de esta página: Heme
síntesis de d -aminolevulinate y porfobilinógeno 
Formación y modificación del sistema de anillos tetrapirrol 
porfirias 
Reglamento de la absorción de hierro y transporte

El hemo es el grupo prostético de la hemoglobina, mioglobina y los citocromos . El hemo del citocromo c se muestra a la derecha. (Para el ligeramente diferente estructura del hemo una, consulte las notas sobre la transferencia de electrones .) El hemo es una asimétrica molécula.(Tenga en cuenta las posiciones de las cadenas laterales de metilo en todo el sistema de anillos.)El sistema de anillo de hemo se sintetiza a partir de glicina y succinil-CoA . El uso de trazadores isotópicos, se encontró inicialmente que N y C de átomos de hemo se derivan de glicina y acetato. Más tarde se determinó que el acetato marcado entra primero ciclo de Krebs como acetil-CoA, y el carbono marcado se incorpora en succinil-CoA, que es el precursor más inmediato de hemo.

Hemo síntesis comienza con la condensación de glicina y succinil-CoA, con descarboxilación, para formar d ácido -aminolevulínico ( ALA ).

El fosfato de piridoxal (PLP) sirve como coenzima para d Sintasa -Aminolevulinate (ALA sintasa), una enzima es evolutivamente relacionada a las transaminasas .

La condensación con succinil-CoA tiene lugar mientras que el amino grupo de glicina es en base de Schiff vinculación con el aldehído de PLP. coenzima A y el carboxilo de la glicina se pierden después de la reacción de condensación. Diagrama p. 1015.d -Aminolevulinate sintetasa (ALA sintasa) es el paso comprometido de la vía de síntesis del grupo hemo, y suele ser limitante de la velocidad de la vía general.Reglamento se produce a través del control de la transcripción génica. Heme funciona como un inhibidor de la retroalimentación, la represión de la transcripción del gen de la D sintasa -Aminolevulinate en la mayoría de las células. Una variante de ALA sintasa expresa sólo en el desarrollo de eritrocitos está regulada no por la disponibilidad de hierro en forma de clusters hierro-azufre.

PBG sintasa (porfobilinógeno sintasa), también llamado ALA deshidratasa, cataliza la condensación de dos moléculas de D ácido aminolevulínico (ALA) para formar porfobilinógeno ( PBG ).

El mecanismo de reacción implica dos lisina residuos y un límite de cationes en el sitio activo. El catión unido en la enzima de mamífero es Zn ++ .Como cada uno de los dos d sustratos -aminolevulinate (ALA) se une en el sitio activo, su grupo ceto reacciona inicialmente con el grupo amino de la cadena lateral de uno de los dos lisina residuos para formar una base de Schiff . Estos enlaces de base de Schiff promueven los CC y NC reacciones de condensación que siguen, asistidos por el ión metálico que coordina a los grupos amino ALA.

El Zn ++ sitios de unión en el homo-octomeric mamíferos Porfobilinógeno sintasa, que incluyen cisteína S ligandos, también puede unirse Pb ++ (plomo). La inhibición de porfobilinógeno sintasa por Pb ++ resultados en elevada sangre ALA , como la síntesis alterada de hemo resultados en de-represión de la transcripción del gen de la ALA sintasa.Alta ALA se cree que causa algunos de los efectos neurológicos de envenenamiento por plomo , aunque Pb ++ también puede afectar directamente el sistema nervioso. ALA ( d -aminolevulinate ) es tóxico para el cerebro . Esto puede ser debido en parte al hecho de que el ALA es algo similar en estructura al neurotransmisor GABA ( g ácido aminobutírico).Además, la autooxidación de ALA genera especies reactivas de oxígeno (radicales de oxígeno).

Un mecanismo de reacción propuesto (ver diagrama ) se basa en que resuelve estructuras cristalinas de: una sintasa bacteriana PBG con un análogo de sustrato en Schiff vinculación de base en cada uno de dos sitios de unión para ALA. una sintasa PBG levadura cristalizó en presencia del sustrato ALA y que tiene en su sitio activo se asemeja a un intermedio el producto PBG todavía en Schiff base de vinculación a una lisina de la cadena lateral. Explorar estas estructuras a la derecha.

PBG sintasa - ALA

PBG sintasa - PBG

Porfobilinógeno ( PBG ) es la primera vía intermedia que incluye un pirrol anillo. La porfirina anillo está formado por condensación de cuatro moléculas de porfobilinógeno .  Porfobilinógeno desaminasa cataliza sucesivas condensaciones de PBG, iniciadas en cada caso por la eliminación del grupo amino . Diagrama p. 1018.

Porfobilinógeno desaminasa enzima tiene un dipirrometano grupo prostético, ligado en el sitio activo a través de una cisteína S.La enzima cataliza la formación en sí de este grupo prostético.

Unidades de PBG se añaden a la dipirrometano hasta que se haya formado una hexapyrrole lineal.Porfobilinógeno deaminasa se ​​organiza en 3 dominios. Predicción flexibilidad interdomain puede acomodar a la creciente polipirrol en la hendidura del sitio activo.

La hidrólisis del enlace a dipirrometano de la enzima libera la tetrapirrol hidroximetilbilano

. Explore a la derecha de la estructura de la enzima porfobilinógeno deaminasa, con su dipirrometano grupo prostético unido covalentemente.

PBG deaminasa

Uroporfirinógeno III sintasa convierte la hidroximetilbilano tetrapirrol lineal a la uroporfirinógeno macrocíclico III.

Uroporfirinógeno III sintasa cataliza el cierre del anillo , y  mover de un tirón sobre uno de los pirroles, para producir un asimétrica tetrapirrol. Tenga en cuenta la distribución de acetilo y propionilo secundarios cadenas en el diagrama anterior.Este reordenamiento se piensa proceder a través de un espiro intermedia , como se muestra a la derecha y en la animación de abajo.

El sitio activo de uroporfirinógeno III sintasa se encuentra en una hendidura entre dos dominios de la enzima. Se propone la flexibilidad estructural inherente en esta disposición a ser esencial para la catálisis.Uroporfirinógeno III es el precursor para la síntesis de la vitamina B 12 , la clorofila , y heme , en organismos que producen estos compuestos.

La conversión de uroporfirinógeno III de protoporfirina IX (arriba) se produce en varias etapas, como se presenta en la siguiente animación.Estos pasos incluyen:

• descarboxilación de todos los 4 acetilo cadenas laterales, la conversión a metilo grupos (catalizada por Uroporfirinógeno descarboxilasa).
• descarboxilación oxidativa de 2 de los 4 propionilo cadenas laterales, convirtiéndolos en vinilo grupos (catalizada por coproporfirinógeno oxidasa)
• oxidación añade más enlaces dobles (catalizadas por protoporfirinógeno oxidasa), produciendo protoporfirina IX.

Fe ++ se añade a protoporfirina IX través ferroquelatasa . Esta enzima en mamíferos es homodimérico y contiene dos [2Fe-2S] grupos hierro-azufre.Un sitio activo conservado histidina , junto con una cadena de residuos aniónicos, podrá llevar a cabo lanzado protones de distancia, como Fe ++ se une desde el otro lado del anillo de porfirina, para producir hemo .

Reglamento de la transcripción o procesamiento post-traduccional de las enzimas de las vías de síntesis del grupo hemo difiere entre la formación de eritrocitos células y otros tejidos.

• Existe una producción relativamente estable de enzimas de la ruta en células de formación de eritrocitos , limitado sólo por la disponibilidad de hierro .
• Expresión de enzimas de la ruta en otros tejidos , es más variable y sujeto a la retroalimentación inhibición por hemo .

Las porfirias son genéticos enfermedades resultantes en disminución de la actividad de una de las enzimas implicadas en la síntesis de hemo (por ejemplo, PBG sintasa, porfobilinógeno desaminasa, etc ...). Los síntomas varían dependiendo de la enzima, la gravedad de la deficiencia y si síntesis del grupo hemo se ve afectada principalmente en el hígado o en los eritrocitos en desarrollo.

Ocasionales episodios de graves síntomas neurológicos se asocian con algunos porfirias . Pueden dar lugar a daño nervioso permanente e incluso la muerte, si no se trata rápidamente. Elevada d ácido -aminolevulínico (ALA), que surge de remoción de la represión de ALA sintasa transcripción de genes, se considera responsable de los síntomas neurológicos. El tratamiento de los ataques agudos es por inyección de hemina (una forma de hemo ). El hemo, además de suministrar las necesidades, sería reprimir la transcripción de la ALA sintasa en tejidos no eritroides. 

P hotosensitivity es otro síntoma común de porfirias. Daño en la piel puede ser consecuencia de la exposición a la luz. Esto es atribuible a niveles elevados de productos intermedios de la vía que absorben la luz y sus productos de degradación. Para más información sobre estas enfermedades, busque en el OMIM (herencia mendeliana en línea en el Hombre) página web con la palabra clave porfiria . Explore a la derecha una animación que resume el proceso de síntesis del grupo hemo.

de la síntesis del grupo hemo

Reglamento de la absorción de hierro y transporte

Plancha para su uso en la síntesis de hemo, centros de hierro-azufre y otras proteínas hierro no hemo se obtiene de la dieta y a través de la liberación de reciclado de hierro de los macrófagos del sistema reticuloendotelial que ingieren los eritrocitos viejos y dañados (glóbulos rojos). No hay ningún mecanismo para la excreción de hierro. El hierro es significativamente perdió desde el cuerpo sólo porsangrado , incluyendo la menstruación en las mujeres, con pequeñas pérdidas, por ejemplo, desde el desprendimiento de las células de la piel y otros epitelios.

El hierro es transportado en suero de la sangre unido a la proteína transferrina . La membrana plasmática del receptor de transferrina media la captación del complejo de hierro con transferrina por las células a través de endocitosis mediada por receptor . El hierro se almacena dentro de las células como un complejo con la proteína ferritina . El sitio de almacenamiento principal es el hígado .

La proteína de la membrana de plasma f erroportin media la liberación de absorción de hierro a partir de células intestinales a suero de la sangre , así como la liberación de hierro a partir de los hepatocitos (células del hígado) y macrófagos. de control de la absorción de hierro en la dieta y los niveles de hierro en suero implica la regulación de la ferroportina expresión:

• La transcripción del gen para el transportador de hierro ferroportina es sensible a hierro .
• La hepcidina , un péptido regulador secretada por el hígado, induce la degradación de ferroportina . Hepcidina cuando aumenta la secreción de hierro niveles son altos o en respuesta a citoquinas producidas en los sitios de inflamación . La degradación de la ferroportina conduce a la disminución de la absorción de hierro en la dieta y la disminución de hierro sérico. La hepcidina es considerado un antimicrobiano péptido porque al reducir el hierro sérico que limitaría el crecimiento bacteriano.

Hereditaria hemocromatosis es una familia de enfermedades genéticas caracterizadas por la absorción excesiva de hierro, el transporte y el almacenamiento . Los genes mutados en estos trastornos incluyen aquellos para el receptor de transferrina, un HFE proteína que interactúa con el receptor de la transferrina, la hepcidina y hemojuvelina, una proteína de hierro de detección requerido para la transcripción del gen de la hepcidina. Por ejemplo, alteración de la síntesis o actividad de hepcidina conduce a la actividad ferroportina desenfrenada, con alta ingesta alimentaria y la alta saturación de transferrina en suero% con hierro. Órganos especialmente afectados por la acumulación de exceso de hierro son el hígado y el corazón.

Para más información sobre estas enfermedades, busque en el OMIM (herencia mendeliana en línea en el Hombre) página web con la palabra clave hemocromatosis .