La síntesis de la galactosa fue el primer descubrimiento relevante que realizó el médico y bioquímico argentino, y luego Premio Nobel de Química, Luis Federico Leloir. El descubrimiento, realizado en 1947, se basó en un problema planteado por el biólogo Rawell Caputo en el tejido de una glándula mamaria.
Introducción
La galactosa se transforma en glucosa por acción de las enzimas: galactoquinasa (GALK), galactosa-1-fosfato-uridil transferasa (GAL1PUT) y uridin difosfato galactosa 4' epimerasa (UDPGAL), y la deficiencia de cualquiera de ellas ocasiona alteración del metabolismo de la galactosa, acumulándose galactosa y/o sus metabolitos.
1.- DEFICIENCIA DE GALACTOQUINASA (GALK)
Toda la galactosa ingerida es transformada en galactitol o es excretada como galactosa. El déficit de la enzima galactoquinasa impide la fosforilación de galactosa a galactosa 1-fosfato (Gal-1-P) (fig 1). Se hereda en forma autosómica recesiva y el gen ha sido localizado en el cromosoma 17q24. A la fecha se han identificado 20 mutaciones y su incidencia es mayor en los países de Los Balcanes, en gitanos y en afro-americanos (1,2).
FIGURA 1
Metabolismo de la galactosa
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Clínica y diagnóstico
El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de cataratas, sin existir compromiso de ningún otro órgano, aunque se ha descrito un seudo-tumor cerebral. Por acción de la enzima aldolasa reductasa se transforma la galactosa en galactitol, acumulándose este metabolito en el cristalino causando edema y denaturalización de las proteínas generando cataratas.
El diagnóstico se sospecha al encontrar galactosa en sangre u orina, siempre que el niño haya recibido leche antes de tomar el examen. Se puede encontrar además galactitol y glucosa. En toda persona con cataratas nucleares se debe descartar este defecto enzimático. El diagnóstico se confirma midiendo la actividad de galactoquinasa en sangre, glóbulos rojos, hígado o fibroblastos. Los heterocigotos tienen actividad enzimática intermedia.
Tratamiento
El diagnóstico e inicio precoz de la dieta sin lactosa, galactosa y derivados, disminuye o evita la presencia de cataratas (tabla 1). Estos niños toleran pequeñas cantidades de galactosa proveniente de verduras y leguminosas. Es conveniente realizar control seriado del cristalino, con el fin de adecuar la dieta a la evolución clínica del paciente. Se debe evaluar galactosa y galactitol urinario periódicamente, si la galactosa está sobre 140 mmol/mol de creatinina y el galactitol urinario es mayor a 31 mmol/mol de creatinina, será necesario revisar la dieta para limitar o excluir alimentos que contengan pequeñas cantidades de galactosa como algunas frutas y verduras (3).
2.- DEFICIENCIA DE LA GALACTOSA-1-FOSFATO URIDIL tRANSFERASA (GALACTOSEMIA CLÁSICA)
Es producida por el déficit de la enzima galactosa-1-fosfato-uridil transferasa (McKusick 230400) (figura 1), acumulándose Gal-1-P, galactosa y galactitol, responsables de las alteraciones hepáticas, renales y cerebrales. El galactitol por sí solo causa cataratas. La herencia es autosómica recesiva y la incidencia es de 1:60.000 a 1:33.000 recién nacidos (4). Estudios han determinado que entre 0.9 a 1.25 % de la población es heterocigota para el alelo de galactosemia clásica y entre el 8 y 13 % lo es para el alelo Duarte. El gen ha sido clonado en el cromosoma 9p13, tiene 11 exones y 10 intrones. Se ha logrado demostrar que aquellos pacientes que tienen la mutación Q188R en homocigosis no tienen actividad enzimática residual de esta transferasa y aquellos que tienen la mutación N319D tienen el fenotipo de la forma variante Duarte. Respecto de la toxicidad de la galactosa se ha encontrado en autopsia de cerebros, que estos pacientes tienen una alteración en glicoconjugados y una disminución de galactolípidos, debido posiblemente a la disminución de los niveles de UDP-galactosa. La baja galactosilación aún no tiene una explicación definitiva, pero esto contribuye a la disminución de la hormona folículo estimulante funcional (5-7).
Clínica y diagnóstico.
Existen 2 formas de presentación según actividad enzimática: la clásica tiene ausencia total de la enzima y la forma variante Duarte tiene un defecto parcial de ella.
La forma clásica se presenta en recién nacidos con adecuado peso de nacimiento, una vez que inician la lactancia materna, comienzan a perder peso y entre el 3er y 4º día aparece rechazo de la alimentación, vómitos, ictericia, letargia, hepatomegalia, edema y ascitis. Posteriormente aparece daño renal y sepsis, que junto a la insuficiencia hepática, producen la muerte del niño. Las cataratas aparecen en días o semanas. Diversos países realizan pesquisa neonatal de galactosemia midiendo galactosa y/o galactosa-1-fosfato uridil transferasa en sangre sobre una tarjeta de papel filtro. Sin embargo, por la gravedad del cuadro, se debe suspender la administración de leche tan pronto como se sospeche esta enfermedad y no reintroducirla hasta haberla descartado.
La forma variante Duarte presenta un déficit parcial de la galactosa-1-fosfato-uridil transferasa, son asintomáticos y se detectan sólo con pruebas de pesquisa neonatal. Si al administrar leche después de 1 semana, el niño presenta aminoaciduria normal y no se detecta Gal-1-P en glóbulos rojos, se debe reinstaurar una alimentación normal.
A pesar del diagnóstico y tratamiento precoces, se ha descrito una serie de complicaciones que parecen ser independientes de la dieta. Estas incluyen:
* disminución del coeficiente intelectual con la edad * aparición de ataxia en la adolescencia * retardo de crecimiento * amenorrea primaria o secundaria por hipogonadismo hipogonadotrófico.
La explicación para este fenómeno podría ser el daño precoz sobre el cerebro, ya sea prenatal o postnatal inmediato y que se evidenciaría recién en niños mayores por la aplicación de pruebas que discriminan mejor a esa edad. La enfermedad ovárica reflejaría una depleción temprana de oocitos. Una de las hipótesis es que la placenta produciría galactitol en forma endógena. Esto se ha observado en mujeres con galactosemia tratadas durante el embarazo con dietas estrictas sin galactosa, cuyos fetos tenían tanto galactitol como Gal-1-P. También habría una fuente exógena de galactosa en frutas y verduras.
Otra hipótesis que explicaría estas complicaciones a largo plazo, es la depleción de metabolitos como el mioinositol lo que lleva a una disminución de fosfatidilinositol en nervios periféricos. Existe una disminución de nucleótidos unidos a azúcares, especialmente UDP-galactosa, lo que llevaría a una disminución en la síntesis de glicoproteínas y galactolípidos. Uridildifosfato de galactosa sería el donante de galactosa para estas sustancias complejas. La producción de uridildifosfato de galactosa a partir de uridildifosfato glucosa a través de la epimerasa sería insuficiente para mantener el nivel adecuado de este nucleótido unido a galactosa. En fibroblastos se ha observado disminución del contenido de glicoproteínas de galactosa. La Gal-1-P inhibe la actividad de la enzima galactosiltransferasa, lo que contribuye a la disminución de la galactosilación de las proteínas (8,9).
El diagnóstico se sospecha al encontrar galactosa en la orina en cromatografía de azúcares y se confirma midiendo Gal-1-P y actividad de galactosa-1-fosfato-uridil transferasa en glóbulos rojos. Este examen se puede realizar en sangre en tarjeta de papel filtro. Las transfusiones de sangre lo alteran y se debe esperar 3 a 4 meses antes de medir la enzima nuevamente. Las formas variantes de galactosemia presentan actividad enzimática entre 10 y 50%. También se encuentra aumento de Gal- 1-P en glóbulos rojos. Actualmente por técnicas de biología molecular se miden las mutaciones más frecuentes como Q188R (37%), S135L (3%), K285N (4%), L195P (1%) y la mutación N314D que causa la forma variante Duarte (41%), logrando eficiencia diagnóstica de hasta un 96% (10,11,12). No se recomienda aplicar pruebas de sobrecarga de galactosa por el riesgo de hipoglicemia (13,14).
Tratamiento
El tratamiento consiste en eliminar la lactosa y galactosa de la alimentación del niño con sospecha clínica, incluso antes de confirmar el diagnóstico, ya que la actividad de la enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa no se altera por la restricción nutricional.
En la forma clásica, la dieta prohíbe todo tipo de leche y derivados, galactosa, alimentos o medicamentos que contengan alguno de estos productos y se permiten alimentos con contenido de galactosa inferior a 5 mg / 100 grs. de alimento (tabla 1).
La forma Duarte permite el consumo de alimentos que contengas hasta 20 mg de galactosa por 100 grs. de alimento (tabla 1).
La leche humana contiene 6 a 8% de lactosa y la de vaca entre 3 y 4% quedando ambas contraindicadas. Se indica leche de soya líquida o en polvo (Isomilâ, prosobeeâ u otra leche libre de galactosa. La fórmula de soya contiene alrededor de 14 mg galactosa/L, como rafinosa y estaquiosa y oligosacáridos (disacáridos no absorbibles por el organismo), leches como el Nutranigemâ y Pregestimilâ contienen alrededor de 160 mg galactosa/L. Los hidrolizados de caseína contienen entre 60 -75 mg de lactosa por litro, las fórmulas sin lactosa con hidrolizado de proteína tienen trazas de caseína y seroalbúmina, por tanto contienen galactosa.
Al instaurar la dieta se revierte el cuadro clínico agudo, se corrige la ictericia y se normaliza la función renal y hepática. Pequeñas cantidades de galactosa aumentan la Gal-1-P en glóbulos rojos y otros tejidos como el cerebro, hígado y riñón.
La dieta elimina radicalmente todo alimento que contenga galactosa, lactosa y galactosa ligada a otros nutrientes, tales como leches animales, alimentos preparados con lácteos, vísceras, porotos, lentejas dátiles, frutas secas. Los garbanzos por ejemplo contienen 443 mg% de galactosa libre y el caqui 35 mg% quedando ambos eliminados de la dieta. Alimentos con polisacáridos (arabinogalactanos, galactolípidos, galactanos entre otros) contienen enlaces beta, los que son digeridos por el organismo. Otros alimentos no lácteos como legumbres y frutas o colados de frutas infantiles pueden contener entre 5 o más mg de galactosa por 100 g de alimentos, principalmente polisacáridos como rafinosa, estaquiosa, verbascosa que contienen galactosa unida por enlaces alfa, las que pueden ser liberada en el colon por acción de las bacterias, siendo por este motivo considerados alimentos de consumo limitado (15-17). Las recomendaciones de proteínas, calorías y líquidos corresponden a los requerimientos individuales según sexo y edad .
La dieta es para toda la vida ya que la galactosa se transforma en galactitol, existiendo riesgo de producir catarata y daño renal en cualquier momento de la vida. Un buen control se obtiene al mantener el nivel de Gal-1-P igual o menor a 3.0 mg/dl y el nivel de galactitol está bajo 0.8 mmol/mol de creatinina (18,19). La educación a los padres está dirigida a leer cuidadosamente las etiquetas de los alimentos y medicamentos, evitando el uso de alimentos preparados que contengan sólidos de leche, hidrolizados de suero, alimentos en conserva con aditivos y/o preservantes o alimentos de composición desconocida, ya que podrían tener galactosa en su composición.
El 60% del calcio proviene de leche y derivados, siendo necesario su suplementación. Se ha reportado que los niños con galactosemia presentan disminución de la densidad mineral ósea y se ha determinado que existe una formación de colágeno defectuosa, ya que esta proteína requiere uridildifosfato de galactosa y galactosa para su síntesis. Esto último se ha postulado que podría disminuir la reabsorción ósea, favoreciendo la desmineralización ósea (20).
Es importante considerar que la lactosa es usada como excipiente en diferentes medicamentos y algunos suplementos de calcio como el lactobionato de calcio o neocalglucón contienen galactosa.
Estudios a largo plazo en niños que iniciaron el tratamiento en el período neonatal, han demostrado complicaciones como disfunción ovárica, problemas de lenguaje (dispraxia), alteraciones del pensamiento abstracto y de percepción visual. Las hipótesis propuestas son que la alteración metabólica produce déficit de UDP-galactosa en el eritrocito, metabolito importante en el metabolismo energético, o que la dieta no estaría exenta de galactosa, o que podría existir síntesis de novo de galactosa (21,22).
La dieta sin galactosa no es efectiva en un feto homocigoto, en una madre heterocigota; pero si la madre es homocigota para el defecto de la galactosa-1-fosfato uridil transferasa, la dieta es beneficiosa para el feto en gestación, ya que la galactosa y galactitol atraviesan la placenta y este último podría causar daño en el cristalino del feto.
A pesar de que la dieta no es cien por ciento efectiva, se mantienen los programas de diagnóstico neonatal que permite iniciar precozmente el tratamiento nutricional, previniendo la muerte del niño con galactosemia, sin embargo estos resultados obligan a buscar con urgencia nuevas forma de tratamiento que permitan un crecimiento y desarrollo normal.
3.- DEFICIENCIA DE URIDIN DIFOSFATO GALACTOSA 4'-EPIMERASA
La deficiencia de uridin difosfato galactosa 4'-epimerasa (fig 1) provoca la acumulación de Gal-1-P o uridindifosfato de galactosa. El gen ha sido localizado en el cromosoma 1pter®1p21. Está descrita una forma con déficit subtotal que recuerda la clínica de la galactosemia clásica. En cambio, los pacientes con la forma leve son asintomáticos y no presentan alteraciones bioquímicas.
Clínica y diagnóstico
En la mayoría de los casos esta alteración no provoca síntomas y los niños son sanos, siendo detectados sólo en el período neonatal, por aumento de Gal-1-P pero con la actividad de galactosa-1-fosfato-uridil transferasa normal. Se ha descrito una forma grave con vómitos, ictericia y hepatomegalia, cataratas, hiperaminoaciduria y galactosuria (23,24).
Tratamiento
Los niños con la forma clásica son incapaces de sintetizar glucosa a partir de galactosa y por ello dependen de galactosa. Si la ingesta de galactosa no cubre las necesidades biosintéticas, se produce una disminución de la síntesis de galactolípidos y galactoproteínas con las consecuencias ya descritas. No existen buenos parámetros para recomendar ingesta de galactosa, por lo cual el tratamiento es extremadamente difícil. Los niños igualmente presentan retraso del desarrollo psicomotor.
La forma variante no requiere tratamiento y se debe evaluar la presencia de sustancias reductoras después de algunas semanas con dieta normal (1).
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