| Síndrome de angelman | |
|---|---|
| Otros nombres | Síndrome de títere feliz [1] |
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| Una niña de cinco años con síndrome de Angelman. Las características mostradas incluyen telecanto , pliegues epicánticosbilaterales , cabeza pequeña , boca ancha y un comportamiento aparentemente feliz; Manos con dedos cónicos, pliegues anormales y pulgares anchos. | |
| Pronunciación | |
| Especialidad | Genética Médica |
| Los síntomas | Desarrollo retrasado, feliz,discapacidad intelectual , problemas del habla, problemas de equilibrio y movimiento, cabeza pequeña, convulsiones [2] |
| Inicio habitual | Notable a los 6-12 meses [2] |
| Causas | Genético (nueva mutación) [2] |
| Metodo de diagnostico | Basado en los síntomas,pruebas genéticas [3] |
| Diagnóstico diferencial | Síndrome de Mowat-Wilson ,deficiencia de adenilosuccinato liasa , síndrome de Pitt-Hopkins [3] |
| Tratamiento | Cuidados de apoyo [3] |
| Pronóstico | Esperanza de vida casi normal[2] |
| Frecuencia | 1 en 12,000 a 20,000 personas[2] |
El síndrome de Angelman ( AS ) es un trastorno genético que afecta principalmente al sistema nervioso . [2] Los síntomas incluyen una cabeza pequeña y una apariencia facial específica, discapacidad intelectual severa , discapacidad del desarrollo , problemas del habla, problemas de equilibrio y movimiento, convulsiones y problemas del sueño. [2] Los niños generalmente tienen una personalidad feliz y tienen un interés particular en el agua. [2] Los síntomas generalmente se vuelven perceptibles a la edad de un año. [2]
El síndrome de Angelman generalmente se debe a una nueva mutación en lugar de una heredada de los padres de una persona. [2] El síndrome de Angelman se debe a la falta de función de parte del cromosoma 15 heredado de la madre de una persona. [2] La mayoría de las veces, se debe a una eliminación o mutación del gen UBE3A en ese cromosoma. [2] Ocasionalmente, se debe a heredar dos copias del cromosoma 15 del padre de una persona y ninguna de su madre. [2] Como las versiones del padre se desactivan mediante un proceso conocido como impronta genómica , no queda ninguna versión funcional del gen. [2]El diagnóstico se basa en los síntomas y posiblemente en las pruebas genéticas . [3]
No hay cura disponible. [3] El tratamiento es generalmente de naturaleza de apoyo . [3] Los medicamentos anticonvulsivos se usan en las personas con convulsiones. [3] La terapia física y los aparatos ortopédicos pueden ayudar a caminar. [3] Los afectados tienen una expectativa de vida casi normal . [2]
AS afecta a 1 de cada 12,000 a 20,000 personas. [2] Los machos y las hembras se ven afectados con la misma frecuencia. [3] Lleva el nombre de un pediatra británico , Harry Angelman , quien describió el síndrome por primera vez en 1965. [3] [4] Un término más antiguo, "síndrome del títere feliz", generalmente se considera peyorativo . [5] El síndrome de Prader-Willi es una condición separada, causada por una pérdida similar del cromosoma 15 del padre.
Signos y síntomas [ editar ]
El siguiente texto enumera los signos y síntomas del síndrome de Angelman y su frecuencia relativa en las personas afectadas. [7]
Consistente (100%) [ editar ]
- Retraso del desarrollo, funcionalmente severo
- Deterioro del habla, uso nulo o mínimo de palabras; Habilidades comunicativas receptivas y no verbales superiores a las verbales.
- Trastorno del movimiento o equilibrio, generalmente ataxia de la marcha y / o movimiento trémulo de las extremidades
- Unicidad de comportamiento: cualquier combinación de risa / sonrisa frecuente; Apariencia feliz aparente; Personalidad fácilmente excitable, a menudo con movimientos de aleteo de manos; comportamiento hipermotórico; corto lapso de atención
Frecuente (más del 80%) [ editar ]
- Crecimiento demorado y desproporcionado en la circunferencia de la cabeza, que generalmente resulta en microcefalia (absoluta o relativa) a los 2 años
- Convulsiones, inicio generalmente de menos de 3 años de edad.
- EEG anormal, patrón característico con gran amplitud de ondas de espiga lenta
Asociado (20–80%) [ editar ]
- Estrabismo
- Piel y ojos hipopigmentados.
- Empuje de la lengua ; trastornos de succión / deglución
- Reflejos del tendón hiperactivo
- Problemas de alimentación durante la infancia.
- Brazos levantados y flexionados durante la marcha.
- Mandíbula prominente
- Mayor sensibilidad al calor.
- Boca ancha, dientes muy separados.
- Alteración del sueño
- Babeo frecuente, lengua sobresaliente
- Atracción a / fascinación por el agua
- Comportamientos excesivos de masticación / articulación
- Parte posterior plana de la cabeza
- Palmas lisas
Fisiopatología [ editar ]
El síndrome de Angelman es causado por la pérdida de la contribución materna normal a una región del cromosoma 15, más comúnmente por la eliminación de un segmento de ese cromosoma. Otras causas incluyen disomía uniparental , translocación o mutación de un solo gen en esa región. Una persona sana recibe dos copias del cromosoma 15, una de la madre y otra del padre. Sin embargo, en la región del cromosoma que es crítica para el síndrome de Angelman, la contribución materna y paterna expresa ciertos genes de manera muy diferente. Esto se debe a la impronta epigenética específica del sexo ; El mecanismo bioquímico es la metilación del ADN . En un individuo normal, el alelo materno del gen UBE3A ,[8] parte de lavíade la ubiquitina , se expresa y el alelo paterno se silencia específicamente en el cerebro en desarrollo. En el hipocampo y el cerebelo , el alelo materno es casi exclusivamente el activo. Si la contribución materna se pierde o se muta, el resultado es el síndrome de Angelman. (Algunos otros genes en el cromosoma 15 están impresos maternalmente, y cuando se pierde la contribución paterna, por mecanismos similares, el resultado es el síndrome de Prader-Willi ). La prueba de metilación que se realiza para el síndrome de Angelman (un defecto en UBE3A) busca metilación en elSNRPN vecino del gen (que se silencia mediante la metilación en la copia materna del gen). [9]
Si bien el síndrome de Angelman puede ser causado por una sola mutación en el gen UBE3A, el defecto genético más común que conduce al síndrome de Angelman es una deleción materna de ~ 4Mb (mega base) en la región cromosómica 15q11-13 que causa la ausencia de la expresión de UBE3A en la paterna impresa regiones del cerebro. UBE3Acodifica una ubiquitina ligasa E6-AP , que elige sus sustratos de manera muy selectiva, y los cuatro sustratos E6-AP identificados han arrojado poca luz sobre los posibles mecanismos moleculares que subyacen al síndrome de Angelman en los seres humanos. [ cita requerida ]
Los estudios iniciales de ratones que no expresan UBE3A materno muestran deficiencias graves en la formación de la memoria del hipocampo. En particular, existe un déficit en un paradigma de aprendizaje que involucra el condicionamiento del miedo contextual dependiente del hipocampo . Además, el mantenimiento de la plasticidad sináptica a largo plazo en el área del hipocampo CA1 in vitro se interrumpe en los ratones Ube3a - / - . Estos resultados proporcionan vínculos entre la plasticidad sináptica del hipocampo in vitro , la formación de memoria dependiente del hipocampo in vivo y la patología molecular del síndrome de Angelman. [ cita requerida ]
Neurofisiología [ editar ]
El electroencefalograma (EEG) en la EA suele ser anormal, más de lo que se espera clínicamente. [10] Este EEG facilita el diagnóstico diferencial de AS, pero no es patognomónico. [10] [11] En estos pacientes se observan tres patrones interictales distintos . [12] El patrón más común es un ritmo de amplitud muy grande de 2–3 Hz más prominente en las derivaciones prefrontales. El siguiente más común es un ritmo de alto voltaje simétrico de 4–6 Hz. El tercer patrón, la actividad de 3–6 Hz puntuada por picos y ondas agudas en las derivaciones occipitales, se asocia con el cierre del ojo. Los paroxismos de la risa no tienen relación con el EEG, descartando esta característica como un fenómeno gelastic . [10]
Las anomalías de EEG se pueden usar como biomarcadores cuantitativos para "trazar la progresión de la EA y como medidas de resultado clínico". [13] La actividad delta lenta (~ 3 Hz) aumenta considerablemente en la EA con respecto a los niños con un desarrollo típico, pero es más pronunciada en los niños con deleciones parciales de 15q en comparación con las etiologías que afectan principalmente al UBE3A . [14] La actividad theta (~ 5 Hz) es mucho mayor en niños con eliminaciones parciales de 15q. [14] Por lo tanto, la actividad delta parece ser principalmente un reflejo de la disfunción UBE3A con alguna modulación de otros genes 15q, mientras que la actividad theta puede ser una lectura electrofisiológica de genes más allá de UBE3Atales como GABRA5 , GABRB3 , y GABRG3 . [14] Los ensayos clínicos futuros en EA podrían explotar lo anterior al utilizar el EEG como una lectura del compromiso del objetivo farmacológico.
Parece que las neuronas de las personas con síndrome de Angelman se forman correctamente, pero no pueden funcionar correctamente. [ cita requerida ]
Diagnóstico [ editar ]
El diagnóstico del síndrome de Angelman se basa en:
- Un historial de hitos motores retrasados y luego un retraso en el desarrollo general, especialmente del habla
- Movimientos inusuales que incluyen temblores finos, movimientos bruscos de las extremidades, aleteo de la mano y una marcha de piernas anchas y rígidas.
- Aspecto facial característico (pero no en todos los casos).
- Un historial de epilepsia y un rastreo anormal de EEG .
- Una disposición feliz con risas frecuentes.
- Una eliminación o inactividad en el cromosoma 15 por hibridación genómica comparativa de matriz (aCGH) o por la tecnología BACs-on-Beads.
Los criterios de diagnóstico para el trastorno se establecieron inicialmente en 1995 en colaboración con la Fundación del síndrome de Angelman (EE. UU.); [15] estos criterios fueron revisados en 2005. [16]
Las convulsiones son una consecuencia, pero también lo es la risa excesiva, [17] que es un obstáculo importante para el diagnóstico temprano.
Tratamiento [ editar ]
Actualmente no hay cura disponible. La epilepsia se puede controlar mediante el uso de uno o más tipos de medicamentos anticonvulsivos . Sin embargo, existen dificultades para determinar los niveles y tipos de medicamentos anticonvulsivos necesarios para establecer el control, ya que las personas con EA a menudo tienen múltiples tipos de convulsiones. [18] Muchas familias usan la melatonina para promover el sueño en una condición que a menudo afecta los patrones de sueño. Muchas personas con síndrome de Angelman duermen un máximo de cinco horas a la vez [ cita requerida ] . Los laxantes suaves también se usan con frecuencia para alentar los movimientos intestinales regulares [ citación necesaria ] . Intervención temprana conLa fisioterapia se usa a veces para estimular la movilidad articular y prevenir la rigidez de las articulaciones. La terapia del habla y el lenguaje se emplea comúnmente para ayudar a las personas con el síndrome de Angelman y sus problemas de comunicación.
Las personas con el síndrome son generalmente personas felices y contentas a quienes les gusta el contacto humano y el juego [ cita requerida ] . Las personas con AS muestran un profundo deseo de interacción personal con los demás. La comunicación puede ser difícil al principio, pero a medida que se desarrolla un niño con AS, existe un carácter y una capacidad definidos para hacerse entender. Las personas con AS tienden a desarrollar fuertes habilidades no verbales para compensar su uso limitado del habla. Se acepta ampliamente que su comprensión de la comunicación dirigida a ellos es mucho mayor que su capacidad para devolver la conversación. La mayoría de las personas afectadas no desarrollarán más de 5 a 10 palabras, si las hay. [19]
Pronóstico [ editar ]
La gravedad de los síntomas asociados con el síndrome de Angelman varía significativamente en la población de los afectados. Algunos discursos y un mayor grado de autocuidado son posibles entre los menos profundamente afectados. Caminar y el uso de lenguaje de señas simple puede estar más allá del alcance de los más profundamente afectados. Se cree que la participación temprana y continua en las terapias físicas, ocupacionales (relacionadas con el desarrollo de las habilidades de control de la motricidad fina) y la comunicación (habla) mejoran significativamente el pronóstico (en las áreas de la cognición y la comunicación) de los individuos afectados por la EA. Además, se piensa que el mecanismo genético específico subyacente a la afección se correlaciona con el pronóstico general de la persona afectada. En un extremo del espectro, una mutación en el gen UBE3A se cree que se correlaciona con los menos afectados, mientras que las deleciones más grandes en el cromosoma 15 se corresponden con las más afectadas.
Las características clínicas del síndrome de Angelman se alteran con la edad. A medida que se acerca la edad adulta, la hiperactividad y los malos patrones de sueño mejoran. Las convulsiones disminuyen en frecuencia y, a menudo, cesan por completo y las anomalías del EEG son menos obvias. La medicación suele ser aconsejable para las personas con trastornos convulsivos. A menudo se pasa por alto la contribución de los patrones de sueño deficientes a la frecuencia y / o gravedad de las convulsiones. La medicación puede valer la pena para ayudar a lidiar con este problema y mejorar el pronóstico con respecto a las convulsiones y el sueño. También son notables los informes de que la frecuencia y la gravedad de las convulsiones aumentan temporalmente en las niñas del síndrome de Angelman pubescentes, pero no parecen afectar la salud a largo plazo. [ cita requerida ]Los rasgos faciales siguen siendo reconocibles con la edad, pero muchos adultos con AS lucen notablemente jóvenes para su edad. [ cita requerida ]
La pubertad y la menstruación comienzan alrededor de la edad promedio. Se piensa que el desarrollo sexual no se ve afectado, como lo demuestra un solo caso reportado de una mujer con síndrome de Angelman que concibió a una niña que también tenía el síndrome de Angelman. [20]
La mayoría de los que tienen AS logran la continencia durante el día y algunos por la noche. El síndrome de Angelman no es un síndrome degenerativo y, por lo tanto, las personas con EA pueden mejorar sus habilidades para vivir con apoyo.
Las habilidades para vestirse son variables y, por lo general, se limitan a prendas de vestir sin botones ni cremalleras. La mayoría de los adultos pueden comer con un cuchillo o una cuchara y un tenedor, y pueden aprender a realizar tareas domésticas sencillas. La salud general es bastante buena y la vida útil está cerca del promedio. Los problemas particulares que han surgido en adultos son una tendencia a la obesidad (más en mujeres) y empeoramiento de la escoliosis [21] si está presente. La naturaleza afectiva, que también es un aspecto positivo en los niños más pequeños, también puede persistir en la vida adulta donde puede plantear un problema social, pero este problema no es insuperable.
Epidemiología [ editar ]
Aunque la prevalencia del síndrome de Angelman no se conoce con precisión, hay algunas estimaciones. Los mejores datos disponibles provienen de estudios de niños en edad escolar, de 6 a 13 años de edad, que viven en Suecia y en Dinamarca, donde el diagnóstico de niños con EA en clínicas médicas se comparó con un período de 8 años de aproximadamente 45,000 nacimientos. El estudio sueco mostró una prevalencia de EA de aproximadamente 1 / 20,000 [22] y el estudio danés mostró una prevalencia mínima de AS de aproximadamente 1 / 10,000. [23]
Historia [ editar ]
Harry Angelman , un pediatra que trabajaba en Warrington , Inglaterra, reportó por primera vez a tres niños con esta condición en 1965. [4] Mástarde, Angelman describió su elección del título "Niños títeres" para describir estos casos como relacionados con una pintura al óleo que había visto. Mientras estaba de vacaciones en Italia:
Los informes de casos de los Estados Unidos comenzaron a aparecer en la literatura médica a principios de los años ochenta. [26] [27] En 1987, se observó por primera vez que alrededor de la mitad de los niños con SA tienen una pequeña pieza del cromosoma 15 desaparecida ( eliminación parcial del cromosoma 15q ). [28]
La sociedad y la cultura [ editar ]
Muchos poemas de las colecciones de poesía de Richard Price , Hand Held (1997), Lucky Day (2005) y Small World (2012) reflejan la discapacidad de la hija del poeta, que tiene el síndrome de Angelman. En la serie dramática filipina de 2011 , Budoy , el personaje titular y protagonista principal de Budoy Maniego (interpretado por el actor filipino Gerald Anderson ) es diagnosticado con el síndrome de Angelman. [ cita requerida ]
Investigación [ editar ]
Los inhibidores de la topoisomerasa se están investigando a partir de 2017.
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