biología celular

Citoesqueleto

ADF/cofilina es una familia de proteínas de unión a actina que despolimerizan los microfilamentos. Con esta actividad y junto a otros elementos (profilina, gelsolina y otros), sus representantes regulan la longitud de los filamentos de actina. La cofilina es un miembro de la familia ADF/cofilina que poseen un 70% de homología de secuencia con ADF (de las siglas en inglés Actin-Depolymerizing Factor, factor que despolimeriza la actina); la familia ADF/cofilina comparte la interacción con la actina y la capacidad de unir ADP (adenosín difosfato). Estas proteínas unen a la actina en monómeros (actina G) y a los microfilamentos (actina F), respectivamente.¹ La cofilina despolimeriza el extremo (-) de los microfilamentos, impidendo el reensamblado; por ello, crea más extremos (+) en los fragmentos de filamentos. Cofilina/ADF realiza una función de corte de microfilamentos que no están protegidos mediante proteínas Cap, y posee querencia por proteínas ADP-actina Los monómeros resultantes pueden ser reciclados por la profilina, otra proteína asociada a actina que facilita el cambio de ADP a ATP de los monómeros de actina, lo cual facilita su polimerización.^2 3

Su estructura proteica se adapta a la actina G: más concretamente, al surco dejado entre dos unidades de actina sucesivas en un microfilamento. Su función molecular emana de dos actividades: el corte de los microfilamentos⁴ y el aumento de extremos activos para la posterior polimerización.⁵ También se ha visto que la unión dela cofilina a la actina F induce cambios conformacionales especiales en los protómeros de actina que distorsionan el giro normal del filamento, y de ese modo probablemente contribuyen a despolimerizarlos.⁶ De este modo, la existencia de un acervo de actina G-ATP en el citoplasma en presencia de cofilina incrementa la actividad de polimerización debido al corte de los microfilamentos y a la creación de extremos de polimerización, especialmente en interacción con el complejo Arp2/3, que interviene nucleando nuevas ramas de microfilamentos.⁷ Además, cofilina y Arp2/3 están involucrados en la reorganización de microtúbulos y en el tráfico de vesículas.⁸ Finalmente, la cofilina también es capaz de unir miosina, tropomiosina, alfa actinina, gelsolina y escruína, todas ellas proteínas de unión a actina.

La corteza cerebral es una estructura compleja con muchas funciones importantes y una arquitectura única que consiste en diferentes tipos de células organizadas en un orden específico de capas. Durante el desarrollo embrionario las capas corticales son generadas por células progenitoras neuronales que migran largas distancias antes de que se asienten en una determinada capa.

La organización espacial de las capas de células es esencial para las funciones corticales. Cuando la arquitectura de capas se ve alterada, como en el caso de la lisencefalia donde capas completas se pierden, las consecuencias son el retraso mental, espasmos musculares y convulsiones. Investigadores del Laboratorio de Biología Molecular Europeo de Italia publican un estudio que revela que una molécula llamada n-cofilina puede tener un papel clave en la enfermedad.

La proteína, denominada n-cofilina, es esencial para el desarrollo normal de la corteza cerebral y para evitar defectos asociados con el retraso mental. Según los autores, la proteína ayuda a la organización de la estructura de las células y es crucial para evitar los defectos neuronales que se producen por una migración anormal de las células nerviosas durante el desarrollo cerebral. Entre tales trastornos se encuentran la epilepsia, la esquizofrenia o la lisencefalia, un tipo de retraso mental.

Según explica Walter Witke, director de la investigación, “generamos ratones modificados genéticamente para que carecieran de n-cofilina y los animales muestran los mismos defectos anatómicos y síntomas que los pacientes que sufren de lisencefalia”. Witke indica que el cerebro de estos ratones no posee varias capas corticales debido a que las neuronas no migran de forma natural durante el desarrollo”.

La n-cofilina interactúa con un tipo de filamentos de la estructura de la célula, llamados filamentos de actina, y ayuda a descomponerlos en bloques individuales. La alteración de esta remodelación de los filamentos deteriora la capacidad de la célula de moverse y por ello bloquea la migración de las neuronas durante el desarrollo cortical.

La n-cofilina también controla el destino de las células madre neurales que participan en el desarrollo de la corteza. En su ausencia más células madre detienen su renovación y en vez de ello comienzan a diferenciarse. Este desequilibrio agota la cantidad de progenitores neuronales y así se producen menos células para construir una corteza completa y funcional. El estudio proporciona la primera prueba de que las proteínas afectan la dinámica de los filamentos de actina que participan en los trastornos de migración neuronal.

Según los investigadores, esto convierte al gen que codifica la n-cofilina en un interesante candidato que podría encontrarse mutado en trastornos neuronales como la lisencefalia y otras formas de retraso mental.

ADF/cofilina es una familia de proteínas de unión a actina que desmonta los filamentos de actina. Tres altamente conservados y altamente idénticos genes que pertenecen a esta familia se han descrito en humanos y ratones:

• CFL1, que codifica para la cofilina 1
• CFL2, que codifica para la cofilina 2
• DSTN, que codifica para destrin, también conocido como ADF o factor de despolimerización de la actina

Proteínas de unión a actina regulan el montaje y desmontaje de los filamentos de actina. Cofilina, un miembro de la familia del ADF/cofilina es en realidad una proteína con 70% de homología de secuencia a ADF, por lo que es parte de la familia de pequeñas proteínas de unión a ADP del ADF/cofilina. La proteína se une a los monómeros de actina y los filamentos de actina, G y F actina, respectivamente. Cofilina provoca la despolimerización en el extremo menos de filamentos, evitando de este modo su reensamblaje. La proteína se conoce para cortar los filamentos de actina mediante la creación de extremos más positivos sobre fragmentos de incandescencia. Cofilina/ADF es probable que cortar la actina F sin limitación y prefiere ADP-actina. Estos monómeros pueden ser reciclados por la profilina, activando monómeros para ir de nuevo en forma de filamento nuevamente por un ADP de cambio de ATP. ATP-actina está entonces disponible para el montaje.

Estructura

Cofilina altera la estructura de F-actina para que sea torcida. La estructura es una hélice, propuesta de obligar G-actina. ADF/Destrin encaja mejor con un toque de F-actina entre dos subunidades de actina. Los niveles de la cofilina se muestran en la 'd' anteriormente. 4 indica 40% y 1 indica 10% en volumen de la cofilina. La parte de la plata de la imagen de "d" es la actina. El sitio de unión cofilina incluye subdominio 2 - El giro en la estructura hace que la tensión en el lugar de contacto actina-actina. Pueden ser necesarios Cuatro actina histidinas cerca del sitio de unión para la interacción cofilina cofilina/actina, pero la sensibilidad de pH por sí solos pueden no ser lo suficientemente de una explicación para los niveles de interacción encontradas. Cofilina se acomoda en ADP-actina F debido a la mayor flexibilidad en esta forma de actina. Encuadernación por tanto la cofilina y ADF hace que la longitud del filamento de cruce a ser reducido. Por lo tanto, las cepas de aumentar la dinámica de incandescencia y el nivel de fragmentación de filamentos observados.

Función

Cofilina es un factor de unión a actina omnipresente necesario para la reorganización de los filamentos de actina. Miembros de la familia ADF/cofilina unen monómeros G-actina y filamentos de actina depolymerize a través de dos mecanismos: la ruptura y el aumento de la velocidad de disociación de monómeros de actina de la punta. ADP/ADP-Pi filamentos de actina "mayores" libres de tropomiosina y pH adecuado son necesarios para la cofilina para funcionar eficazmente. En presencia de ATP fácilmente disponible-G-actina cofilina velocidades-hasta la polimerización de actina a través de su actividad de actina-corte. Como una de larga duración en efecto in vivo, cofilina recicla mayor ADP-F-actina, ayudando a mantener la célula piscina ATP-G-actina para la motilidad sostenida. pH, fosforilación y fosfoinosítidos regular cofilins unión y la actividad asociarse con actina

El trabajo Arp2/3 complejo y cofilina juntos para reorganizar los filamentos de actina en el citoesqueleto. Arp 2/3, un actina proteínas de unión complejos, se une a la parte de la ATP-F-actina cerca del extremo que está creciendo de púas del filamento, causando nucleación de una nueva rama de F-actina, mientras que la despolimerización de la cofilina-impulsado tiene lugar después de disociar el complejo Arp2/3. También trabajan juntos para reorganizar los microtúbulos para tráfico más proteínas de las vesículas para continuar el crecimiento de filamentos.

Cofilina también se une con otras proteínas tales como la miosina, tropomiosina, un-actinina, gelsolina y scruin. Estas proteínas compiten con la cofilina de unión a actina. ¿Ofilin también desempeñan un papel en la respuesta inmune innata.

En un modelo de organismo

ADF/cofilina se encuentra en las membranas y alborotando a la vanguardia de las células móviles. En particular, ADF/cofilina promueve desmontaje del filamento en la parte trasera del cepillo en Xenopus laevis lamelipodios, una protuberancia de células de fibroblasto que se caracteriza por redes de actina. Subunidades se agregan a fines de púas y perdieron de extremos puntiagudos orientados hacia atrás. El aumento de la constante de velocidad, k, para la actina disociación de los extremos puntiagudos se encontró para cortar los filamentos de actina. A través de esta experimentación, se encontró que el ATP o ADP-Pi están probablemente implicados en la unión a los filamentos de actina.