biología celular

citoesqueleto :

ACTA2 es un gen humano que codifica para la alfa actina 2 situado en el cromosoma 10. Esta isoforma de actina es propia del músculo esquelético y los alelos que disminuyen su función ocasionan un tipo de aneurisma torácico. Existen varias variantes de splicing alternativo. La alfa actina de músculo liso puede emplearse como marcador para evaluar la progresión de la cirrosis hepática.

Actina, ALPHA-2, el músculo liso, la aorta; ACTA2

Títulos alternativos; símbolos

Actina, ALPHA, músculo liso, AÓRTICA; ACTSA  ACTINA, MÚSCULO LISO VASCULAR

HGNC Aprobado Símbolo Gen: ACTA2

Ubicación citogenético: 10q23.31     coordenadas genómicas (GRCh37): 10: 90,694,830-90,751,146 (de NCBI)

Relaciones gen-fenotipo

Ubicación Fenotipo Fenotipo  MIM Fenotipo  clave mapeo 10q23.31 Aneurisma de la aorta, torácico familiar 6 611788 3 Enfermedad Moyamoya 5 614042 3 Síndrome de disfunción del músculo liso multisistémica 613834 3

TEXTO

Descripción

El músculo liso aórtico alfa-actina (ACTA2) es 1 de 6 isoformas de actina diferentes que se han identificado en los vertebrados y que comparten secuencias de aminoácidos similares y están bien conservados en la evolución. Otros actins incluyen el músculo esquelético (ACTA1; 102.610 ), el músculo cardíaco (ACTC1; 102.540 ), entérica músculo liso (ACTG2; 102.545 ), y beta citoplasmática (ACTB; 102.630 ) y gamma (ACTG1; 102,560 ) (resumen por Vandekerckhove y Weber, 1979 ).

Clonación y expresión

Ueyama et al. (1984) aislado y caracterizado el gen ACTA2, que codifica actina de músculo liso aórtico. El gen tiene una mutación punto de transición en la posición 309, la sustitución de timina por citosina.

La estructura del gen

Ueyama et al. (1984) encontraron que el gen ACTA2 contiene al menos 9 exones.

Cartografía

Ueyama et al. (1990) asignó el gen en el cromosoma 10 ACTSA por análisis de transferencia Southern de ADN de 18 roedores humanos híbridos de células somáticas. Mapeo regional mediante hibridación in situ localiza el gen en el cromosoma 10q22-Q24. Por análisis FISH, Ueyama et al. (1995)localiza el gen en el cromosoma 10q23.3 ACTA2.

Función Génica

Kumar et al. (2003) desarrollaron ratones transgénicos que expresan un constructo reportero impulsado por el promotor ACTSA rata. La mutación de cajas 1 o ambos E dentro del promotor redujo significativamente la expresión del gen reportero. Fibroblastos de ratón cotransfectadas con el plásmido reportero y diversos factores de transcripción revelaron que el factor de respuesta a suero (SRF; 600589 ), clase I bHLH proteínas, tales como E12 (147,141 ), HEB ( 600,480 ), y E2-2 ( 602,272 ), y la bHLH inhibidores de Identificación (ver ID1; 600.349 ) y TWIST ( 601.622 ) son probables importantes reguladores de la diferenciación de las células del músculo liso.

Genética Molecular

La función principal de las células musculares lisas vasculares (CML) es la contracción a regular la presión sanguínea y el flujo. La fuerza contráctil SMC requiere interacciones entre cíclicos SMC alfa-actina, codificadas por ACTA2, y la cadena pesada de la miosina-beta, codificadas por el gen MYH11 ( 160745 ). Guo et al. (2007) demostraron que las mutaciones sin sentido en ACTA2 son responsables de 14% de los aneurismas de aorta torácica ascendente heredados y disecciones (AAT6; 611.788 ). Análisis estructurales y de inmunofluorescencia de los filamentos de actina en las CML derivadas de individuos heterocigotos para las mutaciones ACTA2 ilustran que estas mutaciones interfieren con el conjunto de filamentos de actina y se prevé que disminuya la contracción SMC. Tejidos aórticos de los individuos afectados mostraron degeneración aórtica medial, áreas focales de medial SMC hiperplasia y el desorden, y las arterias estenóticas en los vasa vasorum debido a medial proliferación de SMC. Estos datos, junto con las mutaciones MYH11 reportados previamente causando familiar aneurisma de la aorta torácica, indican la importancia de la contracción SMC en el mantenimiento de la integridad estructural de la aorta ascendente. Dado que las mutaciones en 2 componentes de la unidad contráctil SMC, ACTA2 y MYH11, causar aneurisma de aorta torácica familiar con disección (TAAD), Guo et al. (2007) planteó la posibilidad de que las mutaciones en otros componentes de la unidad contráctil SMC pueden ser responsables de una parte de la 80% de TAAD familiar aún no se ha explicado. Guo et al. (2007)encontraron que la penetrancia de TAAD en individuos con mutaciones ACTA2 fue baja (0,48) y no aumentó con la edad, que difiere de la patrón para otros loci y genes para TAAD familiar, que tienen una, penetrancia relacionada con la edad superior identificado. A pesar de la corta edad de la muerte de algunos miembros de la familia, la curva de supervivencia de Kaplan-Meier de la cohorte ACTA2 estima una supervivencia media de 67 años, lo que sugiere que la enfermedad es menos letal que el síndrome de Loeys-Dietz ( 609.192 ) y similar al síndrome de Marfan tratados (MFS;154,700 ). Guo et al. (2009) estudiaron 20 familias con 127 miembros que albergan mutaciones ACTA2 heterocigotos y los phenotyped para la enfermedad vascular prematura, que se define como una edad de inicio de menos de 55 años en los hombres y menos de 60 años en las mujeres.Miembros de la familia mayores de 21 años y más fueron incluidos, junto con los miembros que presentaron enfermedades vasculares a edades más tempranas. Aneurisma de aorta torácica había sido reportado en 14 de estas 20 familias por Guo et al. (2007) . Las 6 familias con mutaciones adicionales ACTA2 todos llevan mutaciones sin sentido. Ninguna de estas mutaciones sin sentido se identificó en 192 controles étnicamente coincidentes. Aneurisma de aorta torácica fue la enfermedad vascular primaria en los portadores de mutaciones ACTA2 (76 personas); 26 personas tuvieron inicio prematuro de la enfermedad arterial coronaria, y 15 tuvieron accidentes cerebrovasculares isquémicos. Quince personas tenían más de 1 enfermedad vascular, y ninguno de los miembros de la familia sin una mutación ACTA2 tenido alguna de estas enfermedades vasculares de inicio temprano. Una familia tenía más portadores de mutaciones con enfermedad arterial coronaria prematura que con enfermedad de la aorta. En 3 familias con una mutación ACTA2 alterar la arginina-258 residuo (Arg258 a Cys, 102620.0003 , Arg258 a la suya, 102620.0002 ), 10 de 14 portadores de mutaciones tenían enfermedad aórtica y 7 tenían aparición de accidentes cerebrovasculares en las edades comprendidas entre 5 y 46 años. Cinco de los 7 accidentes cerebrovasculares agudos habían sido clasificados como enfermedad moyamoya (MYMY5; 614.042 ); Otros 2 tenían aneurismas cerebrales fusiformes. Shimojima y Yamamoto (2009) analizaron todos los exones codificantes del gen ACTA2 en 53 pacientes japoneses con enfermedad moyamoya pero no encontraron mutaciones. Tomando nota de que el diagnóstico de la enfermedad de moyamoya en los pacientes estudiados por Guo et al. (2009) fue claro, Shimojima y Yamamoto (2009) concluyó que ACTA2 no es un gen principal causante de la enfermedad de la enfermedad de moyamoya en pacientes japoneses. Milewicz et al. (2010) identificaron 7 pacientes no relacionados con una mutación de novo sin sentido en el gen ACTA2 ( 102620.0004 ) que presentó un síndrome de disfunción del músculo liso multisistémica ( 613,834 ), incluyendo la vasculopatía, midriasis congénita, persistencia del conducto arterioso, y aneurisma de la aorta torácica. Roder et al. (2011) identificaron una mutación heterocigota en el gen ACTA2 (R179H; 102620.0004 ) en 1 de 39 pacientes no relacionados de ascendencia europea con la enfermedad de moyamoya que no tenían antecedentes familiares de la enfermedad. No hay otras mutaciones ACTA2 anteriormente descritos asociados con la enfermedad de moyamoya ( Guo et al., 2009 ) se encontraron en esta cohorte. En 40 probandos alemanes con aneurismas de aorta torácica, 21 de los cuales tenían características clínicas sugerentes de síndrome de Marfan, pero todos los cuales fueron negativos para la mutación en el FBN1 ( 134797 ) y TGFBR2 (190182 ) genes, Hoffjan et al. (2011) secuenciado el gen ACTA2 y identificado mutaciones heterocigóticas en 3 pacientes (véase, por ejemplo,102620.0005 y 102620.0006 ). Ninguno de los 21 individuos con rasgos sugestivos de MFS se encontraron para llevar una mutación en ACTA2. Entre los 19 pacientes restantes, no hubo diferencias entre los 3 pacientes con mutaciones ACTA2 y los pacientes no mutadas. Los autores también observaron que no había antecedentes de accidente cerebrovascular prematuro o enfermedad de las arterias coronarias en las familias mutación positiva. Actina alfa del músculo cardíaco 1, también conocida como ACTC1 es un gen humano que codifica para un tipo de actina. Como su nombre indica, es especialmente abundante en el músculo cardíaco. Posee una longitud total de 7631 pb, con la marco abierto de lectura interrumpido en seis exones.1 Fue el primer gen de los seis donde se encontraron alelos implicados en procesos patológicos. Actina, ALPHA, el músculo cardíaco; ACTC1 Títulos alternativos; símbolos ACTC  MÚSCULO LISO ACTINA  ACTINA, ALPHA HGNC Aprobado Símbolo Gen: ACTC1 Ubicación citogenético: 15q14     coordenadas genómicas (GRCh37): 15: 35,080,296-35,087,926 (de NCBI) Relaciones gen-fenotipo Ubicación Fenotipo Fenotipo  MIM Fenotipo  clave mapeo 15q14 Defecto septal auricular 5 612794 3 Cardiomiopatía, dilatada, 1R 613424 3 Miocardiopatía, hipertrófica, 11 612098 3 Miocardiopatía no compactada Left 4 613424 3 TEXTO Clonación y expresión Debido a que la actina es una proteína altamente conservada, Engel et al. (1981) podría utilizar genes de actina clonados de Drosophila y de pollo para aislar 12 fragmentos de genes de actina a partir de una biblioteca de ADN humano. Estudios de endonucleasas de restricción de cada indicaron que no se alélicas y son de las regiones no superpuestas del genoma. En total, 25 a 30 fragmentos EcoRI homólogos a genes de actina se encontraron en el genoma humano y no polimorfismo sitio de restricción se encontró que indica el conservadurismo evolutivo. Humphries et al. (1981) utilizaron sondas desde el ratón para detectar los genes de actina en el ADN humano y llegó a la conclusión de que hay cerca de 20 genes de actina en el genoma humano. Tres líneas de evidencia apoyado este número: la velocidad de hibridación de la sonda de ratón con ADN humano; el hecho de que la sonda se hibrida con 17-20 bandas en transferencias Southern de los digestos de enzimas de restricción del ADN humano total, mapeo de enzimas de restricción de los genes de actina humanos individuales que indica al menos 9 genes diferentes, juzgados por motivos de probabilidad de haber sido recogido de un grupo de al menos 20. Hamada et al. (1982) aislado y caracterizado el gen de la actina cardiaca humana. Los genes de actina cardíacos y esqueléticos mostraron estrecha similitud, lo que sugiere una derivación relativamente reciente de un gen ancestral común. Las secuencias de nucleótidos de todos los límites exón / intrón estuvieron de acuerdo con la regla GT / AG (GT en el 5-prime y AG en los extremos 3-prime de cada intrón). Gunning et al. (1984) observaron que el gen de la actina cardíaca y el gen de actina de músculo esquelético ( 102.610 ) en el cromosoma 1 se coexpresan tanto en el músculo esquelético y el corazón.  Cartografía El uso de un fragmento de ADNc a partir de un exón del gen de la actina cardiaca humana en estudios de células somáticas híbridas, Muestra et al.(1984) mostraron que el gen está codificado por el segmento de 15q11-qter. Crosby et al. (1989) mostró que en ratones el gen actina cardíaca (ACTC-1) no se encuentra en el cromosoma 17 como se informó anteriormente ( Czosnek et al., 1983 ), pero se encuentra en el cromosoma 2. Está estrechamente vinculada a la beta-2-microglobulina según lo indicado por estudios de mapeo utilizando variantes de fragmentos de restricción en las cepas recombinantes puras. El uso de un altamente polimórficos CA repetición de microsatélites en el intrón 4 del gen ACTC, Kramer et al. (1992) hicieron estudios de ligamiento familia con múltiples marcadores en 15q, permitiendo de este modo el gen para ser colocado en el mapa de ligamiento cromosoma. Ellos demostraron que se encuentra a unos 0,06 cm proximal a D15S49, que es aproximadamente 0,05 cm proximal a D15S25, que a su vez es de aproximadamente 0,07 cm proximal a D15S1; D15S1 está estrechamente vinculado con el síndrome de Marfan y fibrilina. Por lo tanto ACTC puede ser de aproximadamente 0,18 cm proximal a la fibrilina locus y no más distal de 15q21.1. Por hibridación in situ fluorescente, Ueyama et al.(1995) asignó el gen en el cromosoma 15q14 ACTC1.  Función Génica Actina se ha identificado en muchos tipos de células, incluyendo el músculo, donde es un constituyente principal de la filamento delgado, y plaquetas. Actins musculares de fuentes tan diversas como conejos y peces son muy similares en la secuencia de aminoácidos. Elzinga et al. (1976)examinó si la actina en diferentes tejidos del mismo organismo son productos del mismo gen. Ellos encontraron que las plaquetas humanas y actins cardíacos humanos difieren en un aminoácido, a saber., Treonina y valina, respectivamente, en la posición 129. Por lo tanto, deben ser determinados por diferentes genes. Actins pueden ser separados por enfoque isoeléctrico en 3 grupos principales que muestran más de 90% de homología de secuencia de aminoácidos. Firtel (1981) se refirió a la actina de músculo liso, la forma más ácida, como tipo alfa y las 2 formas citoplásmicas como beta y gamma. Beta y gamma actins están involucrados en el citoesqueleto y en los fenómenos de movilidad de células internas. Las actins constituyen múltiples familias de genes. Sólo hay una diferencia de aminoácidos 4% en los actins de Physarum y mamíferos. En los mamíferos, 4 actins musculares diferentes se han secuenciado: a partir de músculo rápido, corazón, aorta, y el estómago. Estos varían solamente por 4 a 6 aminoácidos entre sí, y por aproximadamente 25 aminoácidos de los actins beta y gamma. Por lo tanto, a partir de los datos de proteínas, por lo menos 6 genes de actina se esperaría que en los mamíferos. Las sondas de ADN recombinantes, tanto para la actina y la miosina del ratón se han hecho ( Weydert et al., 1981 ). Buckingham et al. (1986) proporciona un resumen de las actina y miosina multigene familias en el ratón y el hombre. Ciertas líneas puras ratón, por ejemplo, BALB / c, tienen un locus actina cardiaca mutante ( Garner et al., 1986 ). Los primeros 3 exones de codificación y la región promotora del gen están presentes como una duplicación inmediatamente aguas arriba del gen de la actina cardiaca. El promotor aguas arriba está activo, y transcripciones de genes parciales se generan que se corta y empalma correctamente para los primeros 3 exones de codificación, pero que terminan en sitios crípticos en la región entre la duplicación y el gen. Actividad transcripcional en el promotor aguas arriba interfiere con el promotor aguas abajo del gen de la actina cardiaca fide bona, dando lugar a un anillo de 5 a 6 veces la reducción en el ARNm actina cardiaca en los corazones de ratones BALB / c. En esta situación no es una acumulación de esqueletos transcripciones de genes de actina en los corazones adultos de estos ratones, lo que compensa parcialmente la reducción en las transcripciones actina cardiaca. BALB / c ratones tienen un período de vida normal y sus corazones no se someten a la hipertrofia. Aparentemente, actins cardíacos y esqueléticos, que difieren solamente por 4 de 375 aminoácidos, son hasta cierto punto intercambiables. Schwartz et al. (1986) encontraron que en condiciones de estenosis aórtica que conducen a una sobrecarga cardiaca y la hipertrofia cardiaca, esqueléticos transcripciones de genes de actina se encuentran en adultos corazones de roedores, además de los productos de los genes de actina cardiaca normalmente presentes. Matsson et al. (2008) realizaron morfolino caída del gen ACTC1 en embriones de pollo y se encontró asociación significativa con retraso en bucle y la reducción de los septos auricular, el apoyo a una función de desarrollo para la proteína.