Bioquímica del Metabolismo

El catabolismo de lípidos: ácidos grasos y triacilgliceroles

Contenido de esta página: ácidos grasos y triglicéridos
grasos activación ácida y el transporte 
de ácidos grasos b -oxidación 
cuerpos cetónicos

Un 16-carbono de ácidos grasos , con las convenciones de numeración, se muestra a la derecha. La mayor parte de forma natural ácidos grasos tienen un número par de átomos de carbono. La vía para el catabolismo de los ácidos grasos se conoce como la b -oxidación Pathway , porque la oxidación se produce en el b -carbono (C3).

Los triacilgliceroles (triglicéridos) son los más abundantes lípidos de la dieta. Son la forma en la que almacenamos reducida de carbono para obtener energía.Cada triacilglicerol tiene un glicerol columna vertebral a la que se esterifica ácidos grasos 3 . La mayoría de los triglicéridos se "mezclan". Los tres ácidos grasos difieren en longitud de cadena y número de dobles enlacesLipid digestión, absorción y transporte serán cubiertos por separado.  Las lipasas hidrolizan triacilgliceroles, la liberación de ácido graso de uno a la vez, la producción de diacilgliceroles, y eventualmente glicerol. .

El glicerol derivado de la hidrólisis de los triacilgliceroles se convierte en la glucólisis intermedio dihidroxiacetona fosfato , por reacciones catalizadas por: ( 1 ) la glicerol quinasa ( 2 ) de glicerol fosfato deshidrogenasa.

Gratis ácidos grasos , que en solución tienen propiedades detergentes, son transportados en la sangre unidos a la albúmina , una proteína de suero producido por el hígado.
Varias proteínas se han identificado que facilitan el transporte de ácidos grasos de cadena larga en las células , incluyendo la proteína de membrana de plasma CD36 .

Fatty activación ácida:Los ácidos grasos deben ser esterificados a coenzima A antes de que puedan someterse a la degradación oxidativa, ser utilizado para la síntesis de lípidos complejos (por ejemplo, triglicéridos o lípidos de membrana), o estar unidos a proteínas como anclajes de lípidos . Acil-CoA sintasas (Thiokinases), asociados con las membranas del retículo endoplásmico y la membrana mitocondrial externa, catalizan la activación de los ácidos grasos de cadena larga, esterificación de ellos a la coenzima A, como se muestra a la derecha. Este proceso es dependiente de ATP, y se produce en 2 pasos. Hay diferentes acil-CoA sintasas de ácidos grasos de diferentes longitudes de cadena. Hidrólisis exergónico del PP i (P ~ P), catalizada por Pyrophosphatase, hace que la reacción acoplada espontánea. En general, dos ~ P bonos de ATP se escinden durante la activación de ácidos grasos. El acil-coenzima A de productos incluye una "alta energía" tioéster.

Resumen de la activación de ácidos grasos:

• ácidos grasos + ATP + PP-acilo ciclasa _iPP _i  2 P _i
• acyladenylate + HS-CoA acil-CoA + AMP

En general: el ácido graso + ATP + HS-CoA acil-CoA + AMP + 2 P _i

Grasos ácidos se degradan en la matriz mitocondrial a través de la b -oxidación Pathway . Para la mayoría de los pasos de la vía hay múltiples enzimas específicas para longitudes de cadena de ácido grasos en particular. Muchas de las enzimas constituyentes son proteínas solubles situados en la matriz mitocondrial. Pero enzimas específicas para ácidos grasos de cadena muy larga se asocian con la membrana mitocondrial interna, frente a la matriz.Fatty acil-CoA formado fuera de las mitocondrias puede pasar a través de la membrana mitocondrial externa, que contiene grandes canales VDAC, pero no puede penetrar la membrana interna mitocondrial.

La transferencia de la fracción de ácido graso a través de la membrana interna mitocondrial implica carnitina .Carnitina palmitoil transferasas catalizan la transferencia de un ácido graso entre el tiol de la coenzima A y el hidroxilo en carnitina. Carnitina transferencia mediada del resto acilo graso en la matriz mitocondrial es un proceso de 3 pasos, tal como se presenta a continuación.

1. carnitina palmitoil transferasa I , una enzima asociada con la superficie citosólica de la membrana mitocondrial externa, cataliza la transferencia de un ácido graso de enlace éster con el tiol de la coenzima A a la hidroxilo en carnitina. 2. La carnitina aciltransferasa, un antiporter en la membrana mitocondrial interna, media de cambio de transmembrana graso acil-carnitina para carnitina. 3. Dentro de la matriz mitocondrial (o asociado con la superficie de la matriz de la membrana mitocondrial interna, carnitina palmitoil transferasa IIcataliza la transferencia del ácido graso de carnitina a la coenzima A. (Carnitina sale de la matriz en el paso 2.) El ácido graso es ahora esterificado a la coenzima A dentro de la matriz mitocondrial.

Control de la oxidación de ácidos grasos se ejerce principalmente en el paso de entrada de ácidos grasos en la mitocondria.

Malonil-CoA (que es también un precursor para la síntesis de ácidos grasos ) inhibe la carnitina palmitoil transferasa I .Malonil-CoA se produce a partir de acetil-CoA por la enzima acetil-CoA carboxilasa . AMP-kinasa activada por un sensor de niveles de energía celular, se alostéricamente activada por AMP , que es relativamente alta en la concentración cuando [ATP] es baja . Acetil-CoA carboxilasa se ​​inhibió cuando fosforilada por la quinasa activada por AMP, dando lugar a disminución de la producción de la malonil-CoA . La disminución de la concentración de malonil-CoA conduce a un aumento de la actividad de la carnitina palmitoil transferasa I . El resultante aumento de la oxidación de ácidos grasos genera acetil-CoA, para la entrada en el ciclo de Krebs con asociados ATP p roducción .

AMP-Activated Quinasa funciones bajo una variedad de condiciones que conducen a la depleción de ATP celular (reflejado como aumento de la AMP), incluyendo la privación de glucosa, ejercicio, hipoxia e isquemia.

• Activada por AMP quinasa regula diversas vías metabólicas para promover el catabolismo que conduce a la síntesis de ATP (por ejemplo, estimulación de la oxidación de ácidos grasos), mientras quela inhibición de -utilización de la energía vías anabólicas (por ejemplo, síntesis de ácidos grasos ).
• AMP-quinasa activada en el hipotálamo del cerebro está involucrada también en la regulación de la ingesta de alimentos .

b -oxidación Camino:

Paso 1.  Acil-CoA deshidrogenasa cataliza la oxidación del resto de ácido graso de acil-CoA, para producir un doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3.Hay diferentes deshidrogenasas Acil-CoA para el cortocircuito (4-6 C), mediano (6-10 C), largo y muy largo ácidos (12-18 C) grasos de cadena. Cadena larga de acil-CoA deshidrogenasa Muy está unido a la membrana mitocondrial interna. Los otros son enzimas solubles situados en la matriz mitocondrial. FAD (abajo) es el grupo prostético que funciona como aceptor de electrones para acil-CoA deshidrogenasa. Mecanismo propuesto: A glutamato carboxilo de la cadena lateral extrae un protón del un -carbono del sustrato, facilitando la transferencia de 2 e - con H + (un hidruro) de la b posición de FAD. El FAD reducido acepta un segundo H + , produciendo FADH 2 . El oxígeno del carbonilo del sustrato tioéster es hidrógeno unido a la posición 2 'OH del resto ribityl de FAD , dando a esta parte del FAD un papel en la colocación del sustrato y el aumento de la acidez del sustrato un -proton. El glutamato reactiva y FAD están en lados opuestos del sustrato en el sitio activo. Así, la reacción es estereoespecífica, dando una trans doble enlace en enoil-CoA .

Pasos 1 y 2 de la b -oxidación Camino

FADH 2 de Acil CoA deshidrogenasa se ​​vuelve a oxidar por transferencia de 2 electrones a una flavoproteína de transferencia de electrones ( ETF ), que a su vez pasa los electrones a la coenzima Q de la cadena respiratoria .

Explora a la derecha un ejemplo de un acil CoA deshidrogenasa ( MCAD) .

MCAD

Paso 2. Enoyl-CoA Hidratasa cataliza estereoespecífica hidratación del doble enlace trans producidas en la primera etapa de la ruta, dando L-hidroxiacil-coenzima A (diagrama de arriba a la derecha).

Paso 3. hidroxiacil-CoA deshidrogenasa cataliza la oxidación del hidroxilo en la b posición (C3) a una cetona. NAD + es el aceptor de electrones. Paso 4. b -Ketothiolase ( b -Ketoacyl-CoA Tiolasa) cataliza la escisión tiolítica. Mecanismo propuesto (ver pág 919.): Una cisteína S ataca el b -ceto C . acetil-CoA es liberado, dejando el resto acilo graso en tioéster al tiol de cisteína. El tiol de HSCoA desplaza el tiol de cisteína, dando graso acil-CoA (2 C más corto). A unida a la membrana complejo de proteína trifuncional con dos tipos de subunidades expresa las actividades enzimáticas para los pasos 2-4 de la b -oxidación vía para ácidos grasos de cadena larga . Enzimas equivalentes para los ácidos grasos de longitud de cadena media y corta son proteínas solubles de la matriz mitocondrial.

Pasos 3 y 4 de la b -oxidación Camino

Resumen de la primera ronda de la b -oxidación vía:
acil-CoA graso + FAD + NAD ⁺ + HS-CoA  
            graso acil-CoA (2 C más corto) + FADH ₂ + NADH + H ⁺ + acetil-CoA
El b -oxidación vía es cíclica . El producto, 2 carbonos más corto, es la entrada a otra ronda de la vía. Si, como es generalmente el caso, el ácido graso contiene un número par de átomos de C , en la final de ciclo de reacción butiril-CoA se convierte en 2 copias de acetil-CoA.
La producción de ATP:

NADH producido durante la oxidación de ácidos grasos se reoxidado por transferencia de 2e - a cadena respiratoria complejo ITransferencia de 2e. - del complejo I de oxígeno causa suficiente de expulsión de protones para producir aproximadamente 2,5 ATP .(Recordemos que 4H + entrar en la matriz mitocondrial por ATP sintetizado , teniendo en cuenta transmembrana flujo de ADP, ATP & P i ; véanse las notas sobre la fosforilación oxidativa ).  FADH 2 de Acil CoA deshidrogenasa se ​​vuelve a oxidar por transferencia de 2e - a través de ETF a la coenzima Q de la cadena respiratoria. H + eyección de la matriz mitocondrial que acompaña a la transferencia de 2e - de coenzima Q al oxígeno conduce a la producción de aproximadamente 1,5 ATP . Acetil-CoA puede entrar en ciclo de Krebs , donde el acetato se oxida a CO 2 , produciendo NADH adicional, FADH 2 , y ATP.

Oxidación de los ácidos grasos es una importante fuente de ATP celular (ver problema en el actual ejercicio de estudio ).
Enfermedades genéticas humanas se han identificado que implican mutaciones en el plasma CD36 transportador de ácido graso de la membrana; Carnitina Palmitoyltransferases I y II (necesario para la transferencia de los ácidos grasos en las mitocondrias); Acil-CoA deshidrogenasas para diversas longitudes de cadena de ácidos grasos; Hidroxiacil-CoA deshidrogenasas de ácidos grasos de longitud de cadena media y corta; Cadena Media b -Ketothiolase, el complejo proteína trifuncional; y Electron Transferencia flavoproteína (ETF).
Los síntomas varían dependiendo del defecto genético específico, pero pueden incluir la hipoglucemia y el fracaso para aumentar cuerpos cetónicos producción durante el ayuno, la degeneración grasa del hígado; corazón y / o defectos del músculo esquelético, las complicaciones maternas del embarazo, y la muerte súbita del lactante (SMSL). Deficiencia hereditaria de Cadena Media Acil-CoA deshidrogenasa ( MCAD ), la enfermedad genética más común relacionada con el catabolismo de ácidos grasos, se ha relacionado con SIDS.
Las reacciones presentadas anteriormente lograr el catabolismo de un ácido graso con un número par de átomos de carbono y no hay dobles enlaces. Enzimas adicionales se ocupan de catabolismo de los ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono o incluyendo dobles enlaces.

• La ronda final de la b -oxidación de un ácido graso con un número impar de átomos de carbono rendimientos acetil-CoA y propionil-CoA . La propionil-CoA se convierte en el ciclo de Krebs intermedio succinil-CoA, por una vía que implica la vitamina B ₁₂ . Esa vía se analiza junto con el tema del catabolismo de aminoácidos . (Catabolismo de algunos aminoácidos también produce propionil-CoA).
• La mayoría de los dobles enlaces de los ácidos grasos presentes en la naturaleza tienen la cis configuración. Como se eliminan átomos de carbono de dos en dos, un doble enlace puede terminar en la posición incorrecta o configuración incorrecta de ser el sustrato correcto para Enoyl-CoA Hidratasa. Las reacciones que permiten a los ácidos grasos insaturados para estar completamente catabolizados por la b -oxidación vía se resumen en la p. 920 de Bioquímica, tercera edición, por Voet y Voet.

b -oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga también se produce dentro de los peroxisomas .FAD es aceptor de electrones para peroxisomal acil-CoA oxidasa , que cataliza la primera etapa oxidativa de la vía. El resultante FADH 2 se vuelve a oxidar en el peroxisoma producir peróxido de hidrógeno :     FADH 2 + O 2 FAD + H 2 O 2 La enzima peroxisomal catalasa degrada H 2 O 2 por la reacción:     2 H 2 O 2 2 H 2 O + O 2 Estas reacciones producen sin ATP . Una vez que los ácidos grasos se reducen en longitud dentro de los peroxisomas pueden desplazar a la mitocondria para ser catabolizada todo el camino a CO 2 .La carnitina está involucrado en la transferencia de ácidos grasos dentro y fuera de los peroxisomas. S erious enfermedades genéticas están asociadas con defectos en o deficiencia de las enzimas del peroxisomal b -oxidación del sistema. Los peroxisomas también contienen enzimas para una esencial una vía-oxidación que degrada los ácidos grasos que tienen ramificaciones de metilo , tales como ácido fitánico, un producto de degradación de la clorofila.

Los cuerpos cetónicos: Durante el ayuno o el hambre de hidratos de carbono, oxaloacetato se agota en el hígado porque se utiliza para la gluconeogénesis. Esto impide la entrada de la acetil-CoA en el ciclo de Krebs. Acetil-CoA se convierte entonces en las mitocondrias de hígado de cuerpos cetónicos, acetoacetato y b -hidroxibutirato .

Tres enzimas están involucradas en la síntesis de cuerpos cetónicos:b -Ketothiolase . El paso final de la b -oxidación vía corre hacia atrás, condensando 2 acetil-CoA para producir acetoacetil-CoA reductasa, con la liberación de uno CoA. HMG-CoA sintasa cataliza la condensación de un tercer resto de etilo (a partir de acetil-CoA) con acetoacetil-CoA para formar la hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA). HMG-CoA liasa escinde de la HMG-CoA reductasa para producir acetoacetato más acetil-CoA.

b -hidroxibutirato deshidrogenasa cataliza inter-conversión de la cetona órganos acetoacetato y b -hidroxibutirato .Los cuerpos cetónicos se transportan en la sangre a otras células, donde se convierten de nuevo a acetil-CoA (diagrama p. 929) para el catabolismo en el ciclo de Krebs, para generar ATP. Mientras tanto, los cuerpos cetónicos función como combustible alternativo, los aminoácidos deben ser degradado para suministrar entrada a la gluconeogénesis cuando se produce hipoglucemia, ya que el acetato no se puede convertir a la glucosa. (Ver secciones sobre la gluconeogénesis yamino catabolismo de ácidos .)