Síntesis de ácidos grasos
Contenido de esta página: Síntesis de malonil-CoA a través de acetil-CoA carboxilasa
ácido graso sintasa
de ácidos grasos de elongación y desaturación
ácido graso sintasa
de ácidos grasos de elongación y desaturación
| Acetil-CoA carboxilasa cataliza la reacción 2 a paso por el cual acetil-CoA se carboxilado para formar malonil-CoA .Como con otras reacciones de carboxilación (por ejemplo, piruvato carboxilasa ), el grupo prostético enzima es la biotina . Carboxilación dependiente de ATP de la biotina, llevado a cabo en un sitio activo ( 1 ), es seguida por la transferencia del grupo carboxilo a acetil-CoA en un segundo sitio activo ( 2 ). La reacción global, que es es espontánea , se puede resumir como: HCO 3 - + ATP + acetil-CoA ADP + P i + malonil-CoA |  |
| La biotina está ligada a la enzima por un enlace amida entre el carboxilo terminal de la cadena lateral de la biotina y el e -amino grupo de una lisina residuo.Las cadenas laterales biotina y lisina combinados actúan como un brazo largo y flexible que permite que el anillo de biotina de trasladar entre los 2 sitios activos. |  |
Reglamento de la acetil-CoA carboxilasa:Acetil-CoA carboxilasa , que convierte la acetil-CoA a malonil-CoA, es el paso comprometido de la vía de síntesis de ácidos grasos. La enzima de mamíferoestá regulada por la fosforilación , y no es alostérica de control a través de metabolitos locales . Cambios conformacionales asociados con la regulación:
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| AMP funciona como un sensor de energía y regulador del metabolismo. Cuando la producción de ATP no mantenerse al día con las necesidades, una parte superior de la piscina de nucleótidos adenina de una célula es en forma de AMP. AMP promueve las vías catabólicas que conducen a la síntesis de ATP, mientras que la inhibición de rutas sintéticas-utilización de la energía. Por ejemplo, AMP regula la síntesis de ácidos grasos y el catabolismo mediante el control de la disponibilidad de malonil-CoA .Activada por AMP quinasa cataliza la fosforilación de la acetil-CoA carboxilasa provoca la inhibición de la ATP-utilización de la producción de la malonil-CoA .Síntesis de ácidos grasos se ve disminuida por la falta del sustrato malonil-CoA. Oxidación de ácidos grasos se estimula debido a la disminución de la inhibición por malonil-CoA de transferencia de ácidos grasos a la mitocondria (ver sección oxidación de ácidos grasos ). |  |
Reglamento de la acetil-CoA carboxilasa por metabolitos locales:
- Palmitoil-CoA , el producto de ácido graso sintasa, promueve la inactiva conformación de acetil-CoA carboxilasa (diagrama de arriba), disminución de la producción de malonil-CoA, el precursor de la síntesis de ácidos grasos. Este es un ejemplo de la inhibición por retroalimentación.
- Citrato alostéricamente activa acetil-CoA carboxilasa. Concentración de citrato es alta cuando hay suficiente acetil-CoA que entra ciclo de Krebs. El exceso de acetil-CoA se convierte a continuación a través de malonil-CoA a los ácidos grasos para el almacenamiento.
- en bacterias catalizada por seis enzimas diferentes, además de una proteína portadora de acilo separado.
- en mamíferos catalizadas por dominios individuales de un polipéptido muy grande que incluye un acilo portador de proteína de dominio.
Evolución de la ácido graso sintasa de mamífero, aparentemente ha implicado fusión de genes .
| NADPH sirve como donador de electrones en las dos reacciones que implican la reducción del sustrato. El NADPH se produce principalmente por la pentosa fosfato Pathway . Grupos prostéticos de un ácido graso sintasa incluyen:
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| Fosfopanteteína (Pant) está unido covalentemente a través de un éster de fosfato a un hidroxilo de serina de la proteína portadora de acilo dominio de ácido graso sintasa. El brazo largo y flexible de fosfopanteteína ayuda a su tiol para moverse de un sitio activo a otra dentro del complejo. Medidas individuales de la ruta de reacción son catalizadas por los dominios catalíticos de los mamíferos Ácido graso sintasa , que figuran en los diagramas de abajo. Como cada uno de los sustratos acetil-CoA y malonil-CoA se unen a los complejos (escalones designadas 1 y 2), el grupo de ataque inicial es el oxígeno de una serinahidroxilo grupo de la malonil / acetil-CoA transacilasa dominio enzima. Cada acetilo o resto malonil es transitoriamente en enlace éster a esta hidroxilo de la serina, antes de ser transferido a tioéster vinculación con el tiol fosfopanteteína del dominio proteína portadora de acilo (ACP). |  |
| Acetato se transfiere posteriormente a un tiol de cisteína del dominio de condensación enzima. La condensación de reacción (paso 3) implica la descarboxilación de la fracción de malonil, seguido por el ataque del carbanión resultante en el carbono carbonilo del resto acetilo (o acilo). |  |
| En los pasos 4-6, el b cetona se reduce a un alcohol, por transferencia de electrones desde NADPH.La deshidratación se obtiene un doble enlace trans. Reducción en el doble enlace por NADPH produce una cadena saturada. |  |
| Después de la transferencia del ácido graso que crece de fosfopanteteína a cisteína sulfhidrilo de la condensación de la enzima, el ciclo comienza de nuevo , con otra malonil-CoA.La liberación del producto: Cuando el ácido graso es de 16 átomos de carbono de longitud, un dominio tioesterasa cataliza la hidrólisis del tioéster que une el ácido graso a fosfopanteteína. El 16-C de ácidos grasos saturados palmitato es el producto final del complejo de ácido graso sintasa. |  |
| La estructura primaria de los mamíferos Ácido graso sintasa proteína se resume a la derecha. |  |
| Ácido graso sintasa en los mamíferos es un homo-dímero . X-Ray análisis cristalográfico en 3,2 resolución muestra la dimérica de ácido graso sintasa para tener una forma de X . Los dos copias de la proteína se muestran a la derecha en diferentes colores. |  |
| El dominio de arreglo se muestra a la derecha. Cada copia de la proteína dimérica tiene una forma de S , con las N -terminal KS (condensación de la enzima /b -Ketoacyl sintasa) de dominio dobladas hacia atrás para formar parte del dominio de interacción CentralEl análisis de rayos X no resuelve el C -terminal ACP (proteína portadora de acilo) y tioesterasa dominios, que se predicen a partir de la estructura primaria para estar cerca de la b -Ketoacyl reductasa (KR) dominios. Estos dominios pueden ser demasiado flexibles para ser resueltos por cristalografía. El complejo de ácido graso sintasa es algo asimétrico . Hay evidencia de cambios conformacionales relacionados con la catálisis. Protein flexibilidad puede facilitar la transferencia de intermedios de reacción adjuntos-ACP entre los varios sitios activos en cada media del complejo. Para imágenes ver:
|  KR = b -Ketoacyl reductasa; ER = Enoyl reductasa; DH = deshidratasa; KS = b -Ketoacyl sintasa (condensación de la enzima); MAT = malonil / acetil-CoA transacilasa. |
Explore a la derecha de la estructura del ácido graso sintasa de mamífero.
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Resumen teniendo en cuenta ATP-dependiente de la síntesis de malonato de: 8 acetil-CoA + NADPH + 14 ATP 7 palmitato + 14 NADP + + 8 + 7 CoA ADP + P 7 i
Síntesis de ácidos grasos se produce en el citosol . Acetil-CoA generado en la mitocondria se transporta al citosol a través de un mecanismo de lanzadera que implica citrato (p. 937).
Síntesis y ácidos grasos b -oxidación vías pueden ser comparados (véase también el diagrama p 931.):
b Oxidación Camino
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Síntesis de ácidos grasos
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vía de ubicación
| matriz mitocondrial | citosol |
portadores de acilo (tioles )
| Coenzima-A | fosfopanteteína (ACP) y cisteína |
aceptores de electrones / donante
| FAD y NAD + | NADPH |
hidroxilo intermedio
| L | D |
2-C producto / donante
| acetil-CoA | malonil-CoA (y acetil-CoA) |
- En el hígado :
- La expresión de ácido graso sintasa es estimulada por la insulina , una hormona producida cuando la glucosa en sangre es alta. Por lo tanto el exceso de glucosa se almacena como grasa. Los factores de transcripción que median la que el efecto estimulador de la insulina incluyen USF (factores estimuladores de aguas arriba) y SREBP-1 . SREBPs (elemento de respuesta a esteroles proteínas de unión) se identificó por primera vez por su papel en la regulación de la síntesis de colesterol.
- Poliinsaturados ácidos grasos disminuyen la transcripción del gen de la ácido graso sintasa en las células del hígado, mediante la supresión de la producción de SREBPs.
- En las células de grasa : La expresión de SREBP-1 y de ácido graso sintasa es inhibida por la leptina , una hormona que tiene un papel en la regulación de la ingesta de alimentos y el metabolismo de la grasa. La leptina es producida por las células grasas en respuesta a la acumulación de grasa en exceso. La leptina regula el peso corporal al disminuir la ingesta de alimentos, lo que aumenta el gasto de energía, y la inhibición de la síntesis de ácidos grasos.
Desaturasas introducir dobles enlaces en las posiciones específicas en una cadena de ácido graso. Las células de mamífero son incapaces de producir dobles enlaces en ciertos lugares, por ejemplo, D 12 .Así, algunos ácidos grasos poliinsaturados son esenciales en la dieta, por ejemplo, ácido linoleico, 18: 2 cis D 9,12 (18 átomos de carbono de longitud, con dobles enlaces cis en los carbonos de 9-10 y 12-13).
F ormación de un doble enlace en un ácido graso implica las siguientes proteínas de la membrana del retículo endoplásmico en células de mamífero:
- NADH-cyt b 5 reductasa , una flavoproteína con FAD como grupo prostético.
- Citocromo b 5 , que puede ser una proteína o un dominio separado en un extremo de la desaturasa.
- D esaturase , con un sitio activo que contiene dos átomos de hierro complejado por residuos de histidina.
- Dos electrones pasan de NADH a la desaturasa a través de la reductasa contiene FAD y el citocromo b 5 , el orden de ser la transferencia de electrones:
NADH FAD cyt b 5 desaturasa - Dos electrones se extraen de la ácido graso como el doble enlace se forma.
| Por ejemplo, el ov reacción erall para la desaturación de estearato (18: 0) para formar oleato (18: 1 cis D 9 ) es: |  |
estearato + NADH + H + + O 2 oleato + NAD + + 2H 2 O
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