Bioquímica del Metabolismo

Amino Acid Catabolismo: Nitrógeno

El contenido de esta página: transaminasa (amino transferasa)
desaminación de los aminoácidos 
Formación de carbamoilfosfatoCiclo de la Urea 
Otras funciones de los intermediarios del ciclo de la urea

Las transaminasas (aminotransferasas) catalizan la reacción reversible de la derecha. Hay múltiples enzimas transaminasas que varían en especificidad de sustrato . Algunos muestran preferencia por determinados aminoácidos o clases de aminoácidos como donantes de grupos amino y / o de particulares a los aceptores de ácido ceto .

Un ejemplo de una reacción de transaminasas se muestra a la derecha.  Aspartato dona su grupo amino, convirtiéndose en el un -ceto ácido oxalacetato. un cetoglutarato acepta el grupo amino, convirtiéndose en el aminoácido glutamato.

En otro ejemplo mostrado a la derecha, alanina se convierte en piruvato como el grupo amino se transfiere a un cetoglutarato.Las transaminasas equilibren grupos amino entre disponibles unos ácidos ceto. Esto permite la síntesis de aminoácidos no esenciales, utilizando grupos amino derivados de otros aminoácidos y esqueletos de carbono sintetizados en la célula. De este modo se mantiene un equilibrio de aminoácidos diferentes, como se sintetizan proteínas de contenidos de ácido amino variada.

Aunque el amino N de un aminoácido se puede utilizar para sintetizar otro aminoácido, nitrógeno debe obtenerse en la dieta como aminoácidos (proteínas).
Los aminoácidos esenciales deben ser consumidos en la dieta ya que las células de mamíferos carecen de las enzimas para sintetizar sus esqueletos de carbono ( un ceto ácidos). Éstas incluyen:

• Isoleucina, leucina, y valina
• Lisina
• Treonina
• El triptófano
• Fenilalanina (tirosina se puede hacer de fenilalanina.)
• Metionina (cisteína se puede hacer de metionina.)
• La histidina (esencial para los niños.)

El grupo prostético de la enzima transaminasa es fosfato de piridoxal (PLP), un derivado de la vitamina B 6 . (. P 986).

En el estado de "reposo", el grupo aldehído de fosfato de piridoxal es en un enlace de base de Schiff a la e -amino grupo de una enzima lisina de la cadena lateral.

La un grupo amino de un sustrato de ácido amino desplaza la lisina de la enzima, para formar una base de Schiff vinculación a PLP. La lisina sitio activo extrae un protón, la promoción de tautomerización (desplazamiento del doble enlace), seguido por hidrólisis con reprotonación.

Lo que era un aminoácido deja como un ácido ceto . El grupo amino se mantiene en lo que hoy es la piridoxamina fosfato ( PMP ). A diferente un ácido ceto reacciona con PMP, y el proceso se invierte , para completar la reacción. Para más detalles sobre el mecanismo de reacción, y el papel postulado de la tensión molecular en catálisis, ver el artículo por Hayashi et al. Varias otras enzimas que catalizan el metabolismo o síntesis de aminoácidos también utilizar PLP como grupo prostético, y tienen mecanismos que implican una base de Schiff vinculación del grupo amino a PLP.

Ejercicio Chime: Dos estudiantes de vecinos o grupos de estudiantes deben trabajar en equipo, cada uno se presentan, como se recomienda, una de las siguientes:   Transaminasa con PLP en Schiff vinculación base hasta el residuo de lisina sitio activo.  Transaminasa en el PMP forma, con glutarato, un análogo de un cetoglutarato, en el sitio activo. Luego, los estudiantes deben mostrar y explicar la estructura mostrada por ellos para el grupo de estudiantes o estudiante vecina.

Transaminasa PLP

Transaminasa PMP

En adición a equilibrar grupos amino disponibles entre un ceto ácidos, transaminasas embudo grupos amino de los aminoácidos de la dieta en exceso a aquellos aminoácidos (por ejemplo, de glutamato) que se pueden desaminado . Esqueletos de carbono de los aminoácidos pueden ser desaminados catabolizan para la energía o se utilizan para sintetizar ácidos grasos de glucosa o para el almacenamiento de energía.

Sólo unos pocos aminoácidos pueden ser desaminados directamente. la glutamato deshidrogenasa cataliza una reacción importante que los efectos de eliminación neta de N de la piscina de aminoácidos. La glutamato deshidrogenasa es una de las pocas enzimas que pueden utilizar cualquiera de NAD + o NADP + como aceptor de electrones. La oxidación en el un -carbono es seguido por la hidrólisis, la liberación de NH 4 + . (Ver diagrama de la derecha y en la pág. 989.)

A la derecha se resume el papel de las transaminasas en canalizar amino N al glutamato, que se desamina mediante la glutamato deshidrogenasa, la producción de NH 4 + .

Algunas otras vías para la desaminación de aminoácidos:

1. serina deshidratasa cataliza: serina piruvato + NH 4 +

2. oxidasas ácido L- y D-aminoácidos dentro de los peroxisomas catalizan:

• Aminoácidos + FAD + H ₂ O un ácido ceto + NH ₃ ⁺ + FADH ₂
• FADH ₂ + O ₂ FAD + H ₂ O ₂ catalasa cataliza entonces: 2 H ₂ O ₂ 2 H ₂ O + O ₂

La mayoría de los animales terrestres terrestres convertir el exceso de nitrógeno de urea antes de la excreción. La urea es menos tóxico que el amoníaco.Ciclo de la urea se produce principalmente en el hígado . Los 2 átomos de nitrógeno de urea entran en el ciclo de la urea como NH 3 (producido principalmente a través de la reacción de la glutamato deshidrogenasa) y como el amino N de aspartato .

NH 3 (amino N) y HCO 3 - (carbonilo C) que formará parte de la urea se incorporan por primera vez en carbamoilfosfato .Carbamoil fosfato sintasa (Tipo I) cataliza una reacción de tres etapas con intermedios de fosfato de carbonilo y carbamatos, como se muestra a la derecha. La reacción, que implica la escisión de 2 ~ P lazos de ATP, es esencialmente irreversible . El amoníaco es la entrada de nitrógeno para esta reacción de la ciclo de la urea. Las formas alternativas de carbamoil fosfato sintasa, designados Tipos II y III, generan inicialmente amoníaco por hidrólisis de glutamina. La enzima de tipo II incluye un largo túnel interno a través del cual amoníaco y de reacción intermedios, tales como carbamato pasan de un sitio activo a otro.

Carbamoil fosfato sintetasa es el paso comprometido del ciclo de la urea, y está sujeta a la regulación.

Carbamoil fosfato sintasa tiene un requisito absoluto para un activador alostérico N -acetylglutamate (p. 995). Este derivado de glutamato se sintetiza a partir de acetil-CoA y glutamato cuando celular [glutamato] es alta, lo que indica un exceso de aminoácidos libres debido a la descomposición de la proteína o la ingesta dietética.

El ciclo de la urea se resume en el diagrama de la derecha y en la pág. 992 .Además de carbamoil fosfato sintasa, una enzima del ciclo de la urea se localiza en la mitocondria : 1. La ornitina Transcarbamilasa. Los 3 restantes enzimas del ciclo de la urea se encuentran en el citosol : 2. Argininosuccinate sintasa3. Argininosuccinase4. Arginase

Dada la localización de enzimas, para cada ciclo de citrulina debe abandonar la mitocondria, y ornitina debe entrar en la matriz mitocondrial. Un transportador de ornitina / citrulina en la membrana mitocondrial interna facilita los flujos transmembrana o citrulina y ornitina necesarias.

Un completo ciclo de Krebs funciona sólo dentro de la mitocondria. Sin embargo, las isoenzimas citosólicas de algunas enzimas ciclo de Krebs están involucrados en la regeneración de aspartato defumarato , como se muestra en la p. 992. 

• Fumarato de (producido por la escisión de argininosuccinate) se convierte en oxaloacetato vía ciclo de Krebs enzimas de fumarasa y malato deshidrogenasa. 
• El oxaloacetato se convierte en aspartato a través de transaminación, por ejemplo, a partir del glutamato (véase más arriba ). Aspartato luego vuelve a entrar en el ciclo de la urea, que lleva un grupo amino derivado de otro aminoácido.

La deficiencia hereditaria de cualquiera de las enzimas del ciclo de la urea conduce a hiperamonemia - elevado [amoniaco] en la sangre. La falta total de cualquier enzima ciclo de la urea es letal.Amoniaco elevada es muy tóxico, especialmente al cerebro. Si no se trata inmediatamente después del nacimiento, resultados graves de retraso mental.
Los mecanismos postulados para toxicidad de alta [amoniaco]:

• Alta [amoniaco] conduciría la glutamina sintetasa reacción (p. 1033). glutamato + ATP + NH ₃ glutamina + ADP + P _i Esta gustaría agotar glutamato, un neurotransmisor y el precursor para la síntesis de GABA, otro neurotransmisor.
      
  
• El agotamiento de glutamato, así como el alto nivel de amoníaco, conduciría el glutamato deshidrogenasa reacción a revertir . glutamato + NAD (P) ⁺ un cetoglutarato + NAD (P) H + NH ₄ ⁺ El agotamiento resultante de un cetoglutarato, un ciclo de Krebs intermedio esencial, podría perjudicar el metabolismo energético en el cerebro.
        
  

Tratamiento de la deficiencia de enzimas del ciclo de la urea (algunos tratamientos dependen de qué enzima es deficiente):

• limitar la ingesta de proteína para la cantidad apenas suficiente para suministrar aminoácidos para el crecimiento, mientras que la adición a la dieta la una ceto análogos de ácido de aminoácidos esenciales.
• El trasplante de hígado se ha utilizado también, ya que el hígado es el órgano que lleva a cabo ciclo de la urea.

Explore la información sobre este tipo de enfermedades genéticas en el OMIM sitio web (en línea de herencia mendeliana en el hombre). Los enlaces se proporcionan aquí para información relacionada con deficiencias hereditarias de:

Carbamoil fosfato sintasa   y  ornitina Transcarbamilasa .

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Otras funciones de los intermediarios del ciclo de la urea:
El completo ciclo de la urea se produce de manera significativa sólo en el hígado . Sin embargo, algunas enzimas de esta vía se expresan en otras células y tejidos, donde funcionan para generar la argininay la ornitina , que son precursores de otras moléculas importantes. Por ejemplo, Argininosuccinate sintasa (ver más arriba ), que cataliza la síntesis del precursor a la arginina, se encuentra en la mayoría de los tejidos. Una enzima mitocondrial arginasa II , distinta de la arginasa citosólica involucrados en el ciclo de la urea, se unirá arginina para producir ornitina.

El aminoácido arginina , además de ser un constituyente de proteínas y un intermedio de ciclo de la urea , sirve como precursor para la síntesis de creatina y la molécula señal de óxido nítrico .

Síntesis de la especies de radicales de óxido nítrico ( NO ) a partir de la arginina es catalizada óxido nítrico sintasa , un pariente lejano del citocromo P450 . Diferentes isoformas de óxido nítrico sintasa (por ejemplo, la eNOS expresa en las células endoteliales y nNOS en las células neuronales) están sujetos a la regulación diferente.

El óxido nítrico (NO) es una de corta duración de la señal molécula con diversas funciones en diferentes tipos de células, incluyendo la regulación de la contracción del músculo liso, la transcripción de genes, el metabolismo, y la neurotransmisión. Muchos de los efectos reguladores de NO surgen de su activación de un citosólica soluble guanilato ciclasa enzima que cataliza la síntesis de GMP cíclico(análogo en estructura a AMP cíclico ).
Citotóxicos efectos del NO observado en algunas condiciones se atribuyen a su reacción no enzimática con el superóxido (O ₂ ^- ) para formar el oxidante fuerte peroxinitrito . (ONOO ^- ).

Las poliaminas incluyen putrescina, espermidina y espermina. ornitina es un importante precursor para la síntesis de poliaminas. La conversión de ornitina a putrescina es catalizada por la ornitina descarboxilasa .Los catiónicos poliaminas tienen diversos papeles en el crecimiento y la proliferación celular. La interrupción de la síntesis de poliaminas o el metabolismo conduce a la enfermedad en los animales y los seres humanos.

Las poliaminas putrescina y espermidina

No hay tRNA para la citrulina , y este aminoácido no se incorpora en traslación en proteínas. Sin embargo, Ca ++ activados por peptidylarginine deiminases convertirarginina residuos dentro de las proteínas a citrulina como una modificación post-traduccional.La sustitución de la citrulina , que carece de arginina carga positiva , puede alterar la estructura y propiedades tales como afinidades de unión de una proteína. Por ejemplo, citrullination de ciertas proteínas, incluyendo proteínas de filamentos intermedios de queratina, es esencial para la diferenciación terminal de células de la piel . Citrullination excesiva de proteínas, con la producción de anticuerpos contra proteínas citrulinados , se encuentra que es un factor en las enfermedades autoinmunestales como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple.