Bioquímica del Metabolismo

Las lipoproteínas: lípidos Digestión y Transporte

Contenido de esta página: la digestión de lípidos 
proteínas de unión de ácidos grasos
Las lipoproteínas 
LDL receptor de 
HDL 
Aterosclerosis
La digestión y el transporte de los lípidos plantea problemas únicos relativos a la insolubilidad de los lípidos en agua . Las enzimas que actúan sobre los lípidos son o bien proteínas solubles o proteínas de membrana en la interfase acuosa. Los lípidos, y productos de su digestión, deben ser transportados a través de compartimentos acuosos dentro de la célula, así como en los espacios de sangre y tejidos.

Los ácidos biliares (sales biliares) son derivados polares de colesterol. Se forman en el hígado a partir del colesterol, y secretados en la vesícula biliar.Los ácidos biliares finalmente pasan a través del conducto biliar en el intestino, donde ayudan a la digestión de las grasas y vitaminas solubles en grasa. Los ácidos biliares son anfipático , con propiedades detergentes. Se emulsionan los glóbulos de grasa en las micelas más pequeñas, aumentando el área de superficie accesible a las enzimas de lípidos-hidrolizar. Los ácidos biliares también ayudan a solubilizar los productos de degradación de lípidos (por ejemplo, mono- y diacilgliceroles formados a partir de la hidrólisis de triacilgliceroles).

La secreción de sales biliares y el colesterol en la bilis por el hígado es el único mecanismo por el cual se excreta colesterol . La mayoría de los ácidos biliares de colesterol y se reabsorben en el intestino delgado, devueltos al hígado a través de la vena portal, y se pueden volver a secretadas. Este es el ciclo enterohepático .
Los agentes que interrumpen el ciclo enterohepático se utilizan para tratar el colesterol alto. Los ejemplos incluyen resinas sintéticas, así como de fibra soluble (por ejemplo, fibra de salvado de avena y pectina de la fruta), que unen a los ácidos y / o colesterol biliares absorción, la prevención / reabsorción. Un fármaco recientemente introducido ezetimibe actúa sobre las células que recubren el lumen del intestino delgado para inhibir la absorción de colesterol.

Lipasa pancreática , que se secreta en el intestino, cataliza la hidrólisis de los triacilgliceroles en sus posiciones 1 y 3, formando 1,2-diacilgliceroles (como a la derecha), y luego 2-monoacilgliceroles (monoglicéridos). Una proteína colipasa se ​​requiere para ayudar a la unión de la lipasa pancreática en la interfase lípido-agua. Ver pág. 910 de Bioquímica, por Voet y Voet, tercera edición.Monoacilgliceroles, ácidos grasos, colesterol y están absorbidos por las células epiteliales intestinales. Dentro de las células epiteliales intestinales , los triacilgliceroles son resintetizadas de ácidos grasos y monoacilgliceroles.

Una variante de la fosfolipasa A 2 es secretada por el páncreas en el intestino. Se hidroliza el enlace éster entre el ácido graso y el hidroxilo en el carbono 2 de los fosfolípidos. L ysophospholipids , los productos de la fosfolipasa A 2 reacciones, son potentes detergentes . Lisofosfolıpidos ayudan a la digestión de otros lípidos , mediante la ruptura de los glóbulos de grasa en pequeñas micelas. Algunos de fosfolípidos (lecitina) es secretada por el hígado en la bilis, presumiblemente para proporcionar un sustrato para la fosfolipasa A 2 en el intestino, y por lo tanto ayuda en la digestión de grasa. Cobra y abejas venenos contienen fosfolipasa A 2 . Estos venenos, cuando se inyecta en la sangre, producen lisofosfolípidos que alteran las membranas celulares y las células de sangre se lisan.

Dentro de las células intestinales (y dentro de otras células del cuerpo) algo del colesterol absorbido se esterifica a los ácidos grasos, la formación de ésteres de colesterol (cola de hidrocarburo R = ácido graso en el diagrama de la derecha). La enzima que cataliza la esterificación de colesterol es ACAT (acil CoA: colesterol aciltransferasa).

Dentro de las células intestinales, ácidos grasos (que son poco solubles y tienen propiedades detergentes) se mantienen secuestrados desde el citosol por estar ligado con laproteína de unión de ácidos grasos intestinal ( I-FABP ). Tales proteínas de unión de ácidos grasos, que se encuentran en varios tipos de células, tienen un '' b -clam estructura ". El ácido graso se realiza en una cavidad entre 2 aproximadamente ortogonales b -hojas, cada uno compuesto de 5 antiparalelas b -capítulos.

Explore la derecha el ácido graso intestinal proteína de unión con miristato unido, un ácido graso de 14 carbonos.

I-FABP

Los ácidos grasos libres son transportados en la sangre unidos a la albúmina , una proteína sérica secretada por el hígado. La mayoría de los otros lípidos se transportan en la sangre como parte de partículas complejas llamadas lipoproteínas .

Las lipoproteínas: El general la estructura de una lipoproteína incluye, como se muestra a la derecha:  un núcleo que consiste en una gotita de triacilgliceroles y / o ésteres de colesterol una monocapa superficie de fosfolípidos, colesterol no esterificado y proteínas específicas (apolipoproteínas, por ejemplo, apoproteína B-100 en la lipoproteína de baja densidad).

Las lipoproteínas difieren en la proporción de proteínas a los lípidos, y en las apoproteínas y lípidos particulares que contienen, como se resume en la Tabla 12-6 p. 439. Se clasifican en función de su densidad:

• quilomicrones (grande; proporción más baja en la densidad debido a la alta lípido / proteína; más alto de triglicéridos en% de peso)
• VLDL (lipoproteína de muy baja densidad; segundo más alto de triglicéridos en% del peso)
• IDL (lipoproteína de densidad intermedia)
• LDL (lipoproteína de baja densidad, más alto en ésteres de colesterol como% del peso)
• HDL (lipoproteína de alta densidad, el más alto de la densidad debido a la alta proteína / lípido).

Apol ipoprotein Estructura: anfipótico unas hélices (polares a lo largo de una superficie de una hélice e hidrófobos a lo largo del otro lado) son comunesmotivos estructurales . Una opinión es que estas unas hélices pueden flotar en la superficie de fosfolípidos de la lipoproteína. Algunos dominios de apolipoproteínas tienen roles en la interacción de las lipoproteínas con receptores de la superficie celular.A polipoprotein AI ( apoA-I ) de humano HDL , en ausencia de lípido, se encuentra constan de un N -terminal antiparalela paquete 4-hélice y un C -terminal de dominio que también es una helicoidal, como se muestra a la derecha. Un tronco de apo AI , diseñado para carecer de los primeros 43 aminoácidos, fue encontrado antes de tener una estructura más abierta, con una forma de herradura , que se muestra abajo a la derecha. La falta de la primera una hélice en el N -terminal puede impedir la estabilización del haz de 4-hélice. En la interacción con los lípidos, se supone que la estructura compacta de la apolipoproteína AI intacta para abrir en una estructura parecida a la forma de herradura observado para la proteína truncada.

Estructura de la apolipoproteína AI, resuelto por AA Ajees, GM Anantharamaiah, VK Mishra, MM Hussain y HMK Murthy en 2006.

En la configuración abierta, prolina se observan residuos para interrumpir un segmentos-helicoidal, proporcionando curvatura que sería apropiado para envolver alrededor de una micela lipídica esférica o elíptica.Una tira de residuos hidrofóbicos se ejecuta a lo largo de un borde de la anfipático una hélice. En el cristal, una se encontraron dímeros ntiparallel para ser formado por la asociación de estos residuos hidrófobos. A la derecha es una vista de un dímero tal en pantalla de dibujos animados. En el extremo derecho de la misma vista del dímero apoA-I se muestra como spacefill, con residuos hidrófobos de color magenta y cian residuos polares.  Para más diagramas, consulte el artículo por Ajees et al.

Apolipoproteína AI carece de los residuos 1-43, la estructura resuelto por DW Borhani, DP Rogers, JA Engler, y CG Brouillette en 1997.

La apolipoproteína E ( apoE ), un constituyente de varias clases de lipoproteínas, también tiene un N -terminal de dominio que se pliega como un haz de 4-hélice en ausencia de lípidos. Basado en parte en una estructura de baja resolución determinada en presencia de fosfolípidos, se ha propuesto que la interacción con lípidos convierte apoE a un una horquilla helicoidal que se envuelve alrededor de las partículas lipídicas. Para ver un diagrama de un sitio web del laboratorio en el Weisgraber Instituto Gladstone. 

Hay interés especial en la estructura y la estabilidad de la apolipoproteína E. Además de ser un constituyente de diversas lipoproteínas, por ejemplo, VLDL y HDL, una variante de la apolipoproteína E, designado apoE4 , está implicada en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurológicas. Tener la isoforma apoE4 es un factor de riesgo importante para la enfermedad de Alzheimer.Fragmentos de apoE4 se encuentran para generar depósitos intracelulares se asemejan a los ovillos neurofibrilares en la enfermedad de Alzheimer.

Explora a la derecha de la estructura de la truncada apolipoproteína AI , modificado genéticamente para carecer de residuos de 1-43 en el N -terminal.

Estructura de apoproteína AI carece de los restos 1-43.

Formación y roles de lipoproteínas: las células intestinales sintetizan triglicéridos, ésteres de colesterol, fosfolípidos, colesterol libre y apoproteínas y empaquetarlos en quilomicrones . Los quilomicrones son secretadas por las células epiteliales intestinales, y se transportan a través del sistema linfático a la sangre. 
Apoproteína CII en la superficie de quilomicrones activa de lipoproteína lipasa , una enzima unida a la superficie luminal de los vasos sanguíneos pequeños. Lipoproteína lipasa cataliza la escisión hidrolítica de ácidos grasos de los triacilgliceroles de los quilomicrones. Ácidos y monoacilgliceroles grasos liberados son recogidos por las células del cuerpo para su uso como fuentes de energía. Como triacilgliceroles se eliminan por hidrólisis, los quilomicrones se encogen en tamaño convertirse en restos de quilomicrones , con núcleos de lípidos que tiene una concentración relativamente alta de ésteres de colesterol.
Remanentes de quilomicrones son tomados por el hígado células a través de endocitosis mediada por receptor, equivalente al mecanismo de absorción de LDL, que se discute a continuación. El proceso implica el reconocimiento de la apoproteína E del remanente de quilomicrones por receptores en la superficie de las células hepáticas.
Las células hepáticas producen y secretan a la sangre, VLDL . El núcleo VLDL tiene una relativamente alta triacilglicerol contenido. VLDL contiene varios apoproteínas, incluyendo apoB-100 .
MTP (proteína microsomal de transferencia de triglicéridos), en el lumen del retículo endoplásmico en el hígado, tiene un papel esencial en el montaje VLDL. MTP facilita la transferencia de lípidos de apoproteína B-100, mientras que B-100 está siendo trasladadas en el lumen del ER durante la traducción.
Control de la producción de VLDL: montaje de VLDL depende de la disponibilidad de los lípidos . La transcripción de genes para enzimas que catalizan la síntesis de lípidos es controlado por SREBP.Disponibilidad de apoproteína B-100 para el montaje VLDL depende al menos en parte en la transferencia regulada de B-100 de la ER para la degradación a través de la proteasoma .
Como partículas de VLDL son transportados a través del torrente sanguíneo, lipoproteína lipasa cataliza la eliminación de triglicéridos por hidrólisis. Con la eliminación de los triglicéridos, así como algunas proteínas, el porcentaje de peso que es ésteres de colesterol aumenta. VLDL se convierten a IDL y finalmente a LDL . 

VLDL IDL LDL

El núcleo de lípidos de las LDL es predominantemente ésteres de colesterol. Considerando VLDL contiene 5 tipos diferentes apoproteína (B-100, CI, C-II, C-III, y E), sólo una proteína, la apoproteína B-100, se asocia con la monocapa superficie de LDL.

Las células ocupan LDL por endocitosis mediada por receptor , un proceso que implica la formación de un clathrin pit recubierta y pellizcando fuera de una vesícula que incorpora el receptor con su carga LDL (diagrama p. 953). Después de que los desmonta capa de clatrina , la vesícula se fusiona con un endosoma. LDL se liberadesde el receptor en el ambiente ácido del endosoma, y el receptor se devuelve a la membrana plasmática. Después de LDL se transfiere a un lisosoma , el colesterol se libera y se puede utilizar, por ejemplo, para la síntesis de membranas. El receptor de LDL fue identificado por primera vez por M. Brown y J. Goldstein, que recibieron el Premio Nobel por este logro. El receptor de LDL es una glicoproteína transmembrana de una sola pasada con un modular de diseño.

• El dominio citosólico en el C -terminal del receptor de LDL se une adaptador de proteínas que median la formación de la capa de clatrina .
• La unión de LDL- dominio en el exterior lado de la membrana de plasma reconoce y se une apoproteína B-100 .
  Una vez que el receptor LDL con cota se toma en una célula por endocitosis, el dominio de unión a LDL-enfrenta el lumen de la vesícula y los posteriores lumen del compartimento endosomal.

(Para más detalles, consulte los artículos por Rudenko y Deisenhofer, y por Beglova y Blacklow.)

La N -terminal de unión a LDL- (apoproteína B-100 vinculante) de dominio del receptor se compone de una serie de repeticiones ricas en cisteína ( R1-R7 arriba), cada uno de los cuales está estabilizado por 3 enlaces disulfuro y tiene un límite Ca + + .Entre las repeticiones ricas en cisteína y la transmembrana (TM) segmento son dominios 3 de crecimiento epidérmico tipo factor ( EGF-A, B, C ) y una b -propellerestructura. Un dominio sujeto a O-ligado glysosylation (GD), entre el dominio EGF más interior y la transmembrana de una hélice, puede actuar como un espaciador para extender la región de unión a LDL-hacia fuera de la superficie celular. El largo, flexible, estructura, modular permite la asociación de los dominios N-terminal del receptor con el ligando en la superficie de una lipoproteína que pueden variar en tamaño . Bajo las condiciones ácidas del endosoma, la b -propeller estructura forma un complejo con dos de las repeticiones ricas en cisteína. Esto es lo que hace que el receptor para liberar LDL , que se lleva entonces a través de una vesícula a un lisosoma a degradarse. En la imagen de la derecha, los residuos de cisteína se muestran en la spacefill ( S átomos de amarillo), con el resto de la proteína en la pantalla de dibujos animados. Ca++ es de color magenta.

Explora a la derecha de la estructura del dominio de unión a LDL-extracelular del receptor de LDL humano.

Dominio LDL vinculante del receptor de LDL

Control de la actividad del receptor de LDL:
Síntesis de los receptores de LDL es suprimida por alto el colesterol intracelular . Este proceso implica la disminución de la liberación de SREBP . Los miembros de la familia de factores de transcripción SREBP activan la transcripción de genes para el receptor de LDL, así como para las enzimas esenciales para la síntesis del colesterol tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa . La síntesis disminuida de receptor de LDL impide la absorción de colesterol excesivo por las células. Se tiene la consecuencia perjudicial que el exceso de la dieta de colesterol permanece en la sangre como LDL. 
A secretada PCSK9 proteasa degrada el receptor de LDL en el hígado.

• De origen natural mutaciones que aumentan PCSK9 actividad de plomo a un aumento de LDL en plasma LDL porque no es absorbido por las células del hígado.
• Otras mutaciones que conducen a la disminución de PCSK9 actividad se asocian con baja LDL en plasma. Las compañías farmacéuticas están evaluando la viabilidad y consecuencias de la inhibición de PCSK9.

El colesterol intracelular rebajado que resulta de tratamiento con estatinas drogas, conduce a la activación de SREBP , el aumento de la transcripción del gen de receptor de LDL . Por lo tanto estatinas reducen el colesterol en plasma tanto mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa (disminución de la síntesis de colesterol) y mediante la promoción de la eliminación de LDL de la sangre. Sin embargo, la activación SREBP inducida por estatinas también conduce a aumento de la expresión de PCSK9 en el hígado, lo que limita el efecto de las estatinas sobre la captación de LDL de la sangre.
Las mutaciones que afectan a la del receptor de LDL se asocian con las formas más comunes de la enfermedad hipercolesterolemia familiar (colesterol arterial alta). Las células que carecen de receptores de LDL funcionales no pueden ocupar LDL. Como resultado, la cantidad de circulante aumenta de LDL , que conduce al aumento del riesgo de desarrollar aterosclerosis.
Otros hipercolesterolemias hereditarias se refieren a defectos genéticos en la estructura de apolipoproteínas. Por ejemplo, familiar B100 apoproteína defectuoso conduce a la alteración de la unión de LDL a receptores de superficie celular, con niveles elevados de LDL circulante.
La lipoproteína de alta densidad ( HDL ) es secretada como una pequeña partícula rica en proteínas por el hígado (y el intestino). Una de las apoproteínas de HDL, A-1 , activa la enzima LCAT (lecitina-colesterol aciltransferasa), que cataliza la síntesis de ésteres de colesterol utilizando ácidos grasos escindidos a partir de la lecitina de lípidos de membrana (fosfatidilcolina). El colesterol es rescatados de las superficies celulares y de otras lipoproteínas.
HDL puede transferir ésteres de colesterol a otras lipoproteínas. Algunos ésteres de colesterol permanecen asociadas con HDL, que puede ser absorbido por el hígado y degradada. HDL por lo tanto funciones para el transporte de colesterol desde los tejidos y de otras lipoproteínas en el hígado. El hígado puede entonces excretar el exceso de colesterol como los ácidos biliares.
Los altos niveles sanguíneos de HDL (el colesterol "bueno") se correlacionan con baja incidencia de aterosclerosis .
Bacteriana y viral infecciones , y algunos inflamatorias estados de enfermedad disminuyen HDL y aumentar la producción de VLDL por el hígado. Estos y otros cambios asociados con la inflamación puede conducir a un mayor riesgo de aterosclerosis si se prolonga.
Atheroschlerosis: Desarrollo de una placa aterosclerótica se resume en los dibujos animados muy simplificados abajo derecha. El 1 ^st dibujos animados está destinado a representar capas de células normales adyacentes al lumen de un vaso sanguíneo arterial.

Varias condiciones pueden iniciar la formación de una lesión en el endotelio que recubre la luz arterial. Una respuesta inflamatoria , incluyendo la producción de citoquinas, puede ser activado por los lípidos oxidados presentes en LDL. Los factores de riesgo incluyen niveles elevados de LDL, presión arterial alta, la nicotina y otros factores circulantes. Los monocitos en la sangre se adhieren a las células endoteliales en los sitios de lesión / inflamación, y luego pasan al espacio subendotelial donde se diferencian en macrófagos . Las lipoproteínas (por ejemplo, LDL ) se filtran a través del endotelio y se acumulan en el espacio subendotelial, en parte a través de la unión a proteoglicanos. Con el tiempo, la exposición a los radicales de oxígeno resulta en la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados dentro de LDL y modificación de la apolipoproteína. M acrophages tienen en su superficie receptores scavenger que hacen que ocupan lipoproteínas oxidadas, convirtiéndose en " células espumosas"que tienen muchas gotas de lípidos citoplasmáticos. Aunque en los seres humanos células espumosas a partir de macrófagos se desarrollan principalmente, células de músculo liso también pueden migrar en el espacio subendotelial y la transición en células espumosas . Células de espuma se agregan dentro de la placa arterial en desarrollo. Dentro de la placa de núcleo de espuma de células eventualmente se someten a la muerte necrótica , la liberación de contenidos celulares nocivos que pueden promover la placa ruptura y el desarrollo de los coágulos de sangre .