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La prolactina es la única hormona hipofisaria cuya secreción es inhibida en condiciones normales por la Dopamina. Cualquier tumor secretor de prolactina o cualquier proceso que interfiera en el transporte de Dopamina desde el hipotálamo a la hipófisis producirá hiperprolactinemia. La causa más frecuente de hiperprolactinemia fisiológica es el embarazo y la lactancia; otras situaciones fisiológicas son :el estrés, la estimulación del pezón, los estrógenos, durante el período de recién nacido (hasta los 3 meses), la ingesta de comida y el sueño. La causa más frecuente de hiperprolactinemia no fisiológica son los
fármacos: incluyen a los bloqueantes de receptores dopaminérgicos:
butirofenonas (haloperidol) y benzamidas (metoclopramida y sulpiride),
fenotiacinas (clopromacina, perfenacina); los que producen depleción dopamínica (alfametildopa, reserpina); los que tienen acción directa sobre las células lactotropas: TRH, estrógenos; y otros: anfetaminas, antidepresivos tricíclicos (amoxapina, amitriptilina, imipramina), benzodiacepinas, cimetidina, acetato de ciproterona, opiáceos, verapamil.
Entre los tumores, los adenomas hipofisarios microadenomas(< 10 mm) que afectan sobre todo a mujeres (90% mujeres), y los macroadenomas (>10 mm) que afectan sobre todo a varones (60% varones) micro o macroprolactinomas. La mayor parte de los microadenomas no suelen progresar a macroadenomas; otros como craneofaringioma, germinoma, glioma que afecten al hipotálamo o el tallo hipofisario); los tumores secretores de PRL y otras hormonas (GH, ACTH, TSH, FSH); tumores no funcionantes por compresión del tallo hipofisario; otros como germinoma intraselar, angiosarcoma, hipofisitis linfocitaria etc. Enfermedades infiltrativas granulomatosas: especialmente sarcoidosis; radioterapia craneal. Silla turca vacía; encefalitis, traumatismos, sección quirúrgica del tallo hipofisario.
Dentro del diagnóstico diferencial consideramos el hipotiroidismo primario; la insuficiencia renal crónica y la cirrosis; las lesiones irritativas de pared torácica por traumatismos, las quemaduras, las lesiones por Herpes Zoster, dermatitis atópica, mastectomía mamoplastia, enfermedad fibroquística de la mama, toracotomía. Otras causas: seudotumor cerebral, síndrome de Stein-Leventhal y la producción ectópica de PRL: carcinoma broncogénico, hipernefroma y por último la hiperprolactinemia idiopática.13.1. CLINICA DE LA HIPERPROLACTINEMIA
En la mujer: la clínica característica es de galactorrea y/o oligoamenorrea (no existe relación entre las cifras basales de prolactina y la intensidad de la galactorrea) infertilidad, disminución de la líbido (por inhibición de la liberación hipotalámica de LH-RH y de la hipoestrogenemia resultante) Hirsutismo leve por elevación del sulfato de dehidroeoiandrosterona (SDHEA) suprarrenal. Los prolactinomas suelen aumentar en el embarazo.
En el hombre: la clínica suele aparecer 10-15 años más tarde que la mujer. Se observa más frecuentemente sintomatología local por compresión
(cefalea, déficit campimétricos) impotencia y disminución de la líbido (2/3 de los casos), oligospermia, menos frecuentemente ginecomastia y/o galactorrea. La hiperprolactinemia de cualquier causa interfiere con la secreción pulsátil de LH y FSH. Una concentración sérica elevada de prolactina es un marcador útil de disfunción hipofisaria o hipotalámica aún cuando no esté suficientemente elevada para producir hipogonadismo o galactorrea. La hiperprolactinemia se asocia con acromegalia más frecuentemente. A los síndromes de Chiari-Frommel (galactorrea-amenorrea posparto) y de Ahumada del Castillo (galactorrea-amenorrea no asociada con el embarazo), de Forbes-Albright (galactorrea-amenorrea secundaria a un adenoma cromófobo) pueden asociarse tumores hipofisarios.
13.2. DIAGNOSTICO DE HIPERPROLACTINEMIA
Las cifras basales de prolactina con reposo previo tienen mayor valor que las pruebas de estímulo. Existe una buena correlación entre estas cifras y el tamaño del tumor (útiles para el seguimiento terapéutico) > 300 ng/ml = diagnóstico de adenoma hipofisario; entre 100 y 300 = sugiere adenoma.
Ningún estudio dinámico se ha demostrado útil para diferenciar la
hiperprolactinemia idiopática de la tumoral (estímulo con: clorpromacina, TRH, metoclopramida, cimetidina; inhibición con: L-dopa, sobrecarga de agua y nomifensina). Es necesario determinar las gonadotropinas basales que suelen estar disminuidas por la acción antigonadotropa de la prolactina y realizar un espermiograma. Los estudios de imagen con radiografía lateral
de cráneo y tomografías tienen poco valor para microadenomas. El signo directo más típico de microadenoma en la TC de alta resolución es la existencia de una hipodensidad de al menos 2 mm de diámetro. También puede ser útil la RNM.
13.3. TRATAMIENTO DE LA HIPERPROLACTINEMIA
La administración de Bromocriptina suele reducir la prolactina sérica y la masa tumoral, suprimiendo además la galactorrea y reanudando la líbido, las menstruaciones y la fertilidad (90%) en un plazo comprendido entre 3 meses y 1 año. Se inicia a dosis bajas con las comidas, comenzando por la noche, con el paciente acostado para evitar sus efectos secundarios (náuseas, vómitos, fatiga, congestión nasal e hipotensión postural). Su empleo durante el embarazo no se acompaña de un mayor riesgo de anomalías congénitas o fetopatías. La bromocriptina se recomienda a dosis de 2,5 a 10 mg cada 8 h (hasta 20 mg/8 h) El tratamiento quirúrgico es preferiblemente por vía transesfenoidal (alta tasa de recidivas: 40% a los diez años). Son factores de buen pronóstico tras la cirugía: el nivel de prolactina previa a la cirugía < 200 ng/ml; la corta evolución de los síntomas; una menor edad del paciente; la presencia de necrosis tumoral durante el acto quirúrgico. Y son de peor pronóstico: la pertenencia al género masculino, la existencia de un
macroprolactinoma y la presencia de lesión invasiva. La radioterapia es
coadyuvante de la cirugía o del tratamiento médico. La tomografía de emisión positrónica posibilita la evaluación morfológica, la actividad funcional e incluso la posible respuesta terapéutica del adenoma.
13.4. INDICACIONES DE TRATAMIENTO
La bromocriptina es de primera elección. Se practica la cirugía en aquellas mujeres con microadenoma que deseen un embarazo y no toleren o rechacen el tratamiento médico; no está indicada la radioterapia por el riesgo de hipopituitarismo. En los macroprolactinomas, el tratamiento inicial es la bromocriptina considerando la radioterapia o incluso la cirugía en aquellos pacientes con hiperprolactinemia persistente sintomática o con respuesta parcial a la bromocriptina (sobre todo si extensión supraselar y defectos campimétricos persistentes); también se administrará bromocriptina si se produce una recidiva tras la cirugía.
Se hizo una revisión de los trabajos más actualizados sobre la hiperprolactinemia por ser ésta una causa frecuente de amenorrea, galactorrea e infertilidad en las mujeres en edad reproductiva. Los adenomas productores de prolactina son los tumores más frecuentes de la hipófisis y entre éstos predominan los microadenomas. Los síntomas de los prolactinomas están más relacionados con la hiperprolactinemia, pero en casos de macroadenomas pueden presentarse síntomas de compromiso local como cefalea, defectos del campo visual y, más raramente, síntomas de compresión del seno cavernoso. Las pruebas de función dinámica propuestas para el diagnóstico diferencial entre las causas idiopática y tumoral de la hiperprolactinemia no son útiles de manera individual, sólo pudieran usarse para discriminación grupal. Después de confirmado el diagnóstico de hiperprolactinemia deberá buscarse la presencia de una lesión compatible con un tumor hipofisario a través de la tomografía axial computadorizada contrastada o la resonancia magnética nuclear de silla turca. Nuestro objetivo con esta revisión teórica ha sido mostrar las principales causas, el cuadro clínico y los procederes diagnósticos en esta entidad que constituye en la actualidad un importante motivo de consulta en esta especialidad.
Descriptores DeCS: HIPERPROLACTINEMIA/etiología; HIPERPROLACTINE-MIA/diagnóstico.
La prolactina (PRL) es una de las hormonas anterohipofisarias cuya molécula se compone de 198 residuos aminoacídicos con 6 hemicistinas como característica principal, su secreción es pulsátil y circadiana, los valores más elevados se encuentran en la fase "nom-REM" del sueño y durante la fase luteal del ciclo menstrual de la mujer, así como durante la vida fetal a partir de la semana 30 y hasta la primera semana de recién nacidos.1,2
La secreción inadecuada de PRL puede producir en la mujer alteraciones del ciclo menstrual, trastornos de la ovulación, infertilidad y galactorrea. Así surgieron, según el trastorno clínico relacionado con su aparición, varios síndromes identificados por el nombre de los primeros que los describieron, como son: el síndrome de Chiari-Frommel, cuando la triada aparecía después del parto, sin la presencia de tumor hipofisario; cuando el cuadro clínico se presentaba espontáneamente sin tumor hipofisario demostrable se denominó síndrome de Ahumada-Del Castillo y síndrome de Forbes-Albright al aparecer los síntomas asociados a tumor hipofisario.3 En la actualidad se prefiere no utilizar estos términos y agruparlos bajo el nombre genérico de hiperprolactinemia.
En este artículo revisaremos los efectos de la hiperprolactinemia sobre el hipotálamo y el ovario, así como su causa, cuadro clínico y diagnóstico.
EFECTOS DE LA HIPERPROLACTINEMIA SOBRE EL HIPOTALÁMO Y LOS OVARIOS
La hiperprolactinemia ocupa un lugar de importancia entre las causas de trastornos de la ovulación e infertilidad en la mujer; aunque no se conoce con exactitud el mecanismo por el cual se produce, se plantea que los altos niveles de PRL en sangre, podrían provocar anovulación por bloqueo del pulso de la hormona luteinizante (LH) y por interferencia en el efecto del mecanismo de retroalimentación positiva del estradiol (E2) al nivel hipotalámico, mediante el bloqueo de los receptores de estrógenos.1,2 En el ovario, la hiperprolactinemia puede provocar disminución del número o de la afinidad de los receptores de LH en el cuerpo lúteo, lo cual se asocia a una disminución en la producción y secreción de progesterona y podría explicar el hallazgo clínico de mujeres infértiles con deficiencia de la fase luteal y niveles bajos de progesterona.2
CAUSA
Existen múltiples situaciones en las cuales los niveles de PRL se elevan de forma transitoria o permanente; cuando esto se produce por causas como: el sueño, el embarazo, la lactancia, la manipulación de la mama, la anestesia, el ejercicio, la cirugía y el coito con orgasmo, estamos en presencia de causas fisiológicas de hiperprolactinemia.4
El tumor hipofisario productor de PRL es el más frecuente de los tumores de esta glándula y por tanto, al diagnosticar una hiperprolactinemia constituye una obligación buscar su presencia.4 También debemos investigar otras causas que incrementan las cifras de PRL, como son: el uso de psicofármacos, estrógenos u otros medicamentos, la presencia de hipotiroidismo primario.1,4,5 En este último se produce una hiperplasia de las células hipofisarias como respuesta a la acción de la TRH que no sólo estimula a las células tirotropas sino también a las lactotropas lo cual explicaría, la existencia de hiperprolactinemia.4 Se ha descrito además esta entidad en pacientes con hipotiroidismo subclínico y asociación de hipotiroidismo primario y tumor productor de PRL en un mismo paciente.6 Recientemente se comunicaron casos de hiperprolactinemia con aumento de tamaño de la silla turca, en los cuales hubo exposición prenatal al dietiletilbestrol y se sugirió una posible relación causal.4 La hipofisitis linfocítica4,7 también se ha descrito entre las causas de hiperprolactinemia, por sí sola o asociada a otras endocrinopatías "linfocíticas" como la tiroiditis linfocítica, enfermedad de Hashimoto y paratiroiditis.1,4 Otros han hallado hiperprolactinemia en pacientes con tumor dermoide del ovario,8 en el curso de leucemia mieloide aguda,9 en la esclerosis múltiple,10 en la psoriasis11 y en el lupuseritematoso sistémico;12 así como la enfermedad de Cushing, por un tumor mixto productor de ACTH y PRL.13
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La amenorrea y la galactorrea son las manifestaciones más importantes para sospechar una hiperprolactinemia desde el punto de vista clínico,14 pueden aparecer después de un embarazo o sin relación con éste. La amenorrea secundaria es el trastorno menstrual más llamativo para el diagnóstico clínico, pero la oligomenorrea, la amenorrea primaria y la hiperpolimenorrea son otras manifestaciones de la esfera ginecológica que se presentan con frecuencia.2,14
La galactorrea puede ser unilateral o bilateral, espóntanea o presentarse sólo por la manipulación de la mama, pero su ausencia no niega la hiperprolactinemia ni su presencia la afirma.14 Cuando la galactorrea aparece asociada a amenorrea secundaria o primaria, el diagnóstico de hiperprolactinemia es muy probable y la posibilidad de un tumor hipofisario es mayor que si aparecieran estos síntomas aislados.14-17
En las pacientes adolescentes, los síntomas más frecuentes son amenorrea (primaria o secundaria), cefalea, retraso puberal, galactorrea y alteraciones del campo visual,15-17 y en ellas la causa tumoral aparece con mucha frecuencia, lo cual se trata de explicar por un aumento de los estrógenos en la adolescencia, así como la influencia de opiáceos endógenos, sustancias "TRH-similes", péptido intestinal vasoactivo (VIP), histamina, sustancia P, neurotensina y bombesina, que están involucrados en la génesis de estos adenomas en la edad infanto-juvenil.16
La cefalea es otro síntoma común, las pacientes lo describen como penetrante, de tipo frontal, debajo de los ojos; es más frecuente cuando la causa de la hiperprolactinemia es un prolactinoma, aunque puede ser expresión directa del estado hiperprolactinémico sin que necesariamente exista un tumor hipofisario productor de PRL. Este síntoma suele mejorar después del tratamiento.18,19 Otros síntomas, que en ocasiones refieren las pacientes, son la dispareunia y disminución de la libido o frigidez.2,14 El síndrome de tensión premenstrual puede estar presente, así como trastornos del campo visual, que cuando aparecen hacen sospechar la causa tumoral por extensión supraselar y compresión del quiasma óptico.
La hiperprolactinemia puede acompañarse de una caída importante de los valores de estrógenos en la primera fase del ciclo menstrual y provocar un hipogonadismo que, de mantenerse, puede conducir a una osteoporosis.20,21
En una mujer aparentemente normal cuyo único problema es la infertilidad o simplemente los antecedentes de abortos espontáneos repetidos antes de las 12 sem, como expresión de un defecto de la fase lútea,14,22 la hiperprolactinemia puede ser la causa. Otra de las manifestaciones clínicas que se puede presentar en este trastorno es el hirsutismo, como expresión del hiperandrogenismo que se desarrolla por aumento de la producción de andrógenos adrenales y ováricos.1,5 El síndrome de ovarios poliquísticos puede asociarse con hiperprolactinemia,1 pero el mecanismo por el cual la PRL se eleva no está claro, aunque se plantea que está en relación con el aumento de la producción de estrógenos.14 También puede encontrarse hiperprolactinemia sin nin-guna manifestación clínica, por la presencia en sangre de la forma molecular conocida por big-big PRL, por su alto peso molecular ( > 60 000 D), a lo que se denomina macroprolactinemia.23,24
DIAGNÓSTICO
En toda paciente con galactorrea, trastornos menstruales, hirsutismo, disminución de la libido o infertilidad, deben determinarse los niveles de PRL plasmática, entre el tercer y quinto día del ciclo menstrual, si este es regular o en cualquier momento, si presenta amenorrea u oligomenorrea.2 Si en la primera determinación se obtienen cifras elevadas debe repetirse y si se confirma nuevamente, se establece el diagnóstico de hiperprolactinemia. Una historia clínica com-pleta, con un interrogatorio y examen físico detallados, permitirá orientarnos hacia la causa de la hiperprolactinemia. La primera causa que se debe descartar antes de emprender otros estudios, es el embarazo. El uso de estrógenos, anticonceptivos orales y drogas que aumentan la secreción de PRL debe precisarse en el interrogatorio, así como la presencia de quemaduras u otras lesiones en tórax que se buscan en el examen físico. Una vez comprobado lo anterior se investigará la existencia de un hipotiroidismo primario.2,14
Cuando no existe un hipotiroidismo primario, es obligada la búsqueda de un tumor hipofisario. Los estudios imagenológicos simples de la silla turca fueron los primeros en utilizarse; en particular, las vistas lateral y frontal de cráneo y selectiva de la silla turca. La politomografía de la silla turca, es otro de los estudios imagenológicos utilizados para el diagnóstico de tumores hipofisarios. En estos estudios se pueden hallar deformidades y aumento de tamaño de la silla turca, erosión del piso, destrucción de las clinoides posteriores, así como destrucción total de la silla turca; imágenes que sugieren la presencia de un tumor hipofisario. La tomografía axial computadorizada (TAC) vino a revolucionar el campo de la radiología y el uso de contrastes ha permitido establecer con mayor certeza el diagnóstico de tumores pequeños y, por tanto, muchas de las hiperprolactinemias antes consideradas funcionales o idiopáticas hoy se diagnostican como tumores.25,26 La resonancia magnética nuclear (RMN) es otro de los estudios imagenológicos que se utilizan hoy para detectar la pre-sencia de un tumor hipofisario y algunos investigadores la consideran más específica en el diagnóstico de microadenoma que la TAC.25,27 Los equipos más modernos de TAC y RMN pueden realizar cortes de 1-2 mm, utilizan menos radiación que la politomografía y pueden detectar tanto extensión supraselar como paraselar del tumor.14
Se intentó establecer pruebas dinámicas para evaluar la secreción de PRL que permitieran distinguir entre hiperprolactinemia funcional y tumoral, pero después de numerosos esfuerzos no se ha podido trazar una separación absoluta entre ambos estados2 por lo que se desecharon estos procederes.
Los estudios del campo visual y la perimetría están indicados en pacientes con macroadenomas y con extensión supraselar del tumor o cuando se obtienen, al realizar el examen oftalmológico, síntomas y signos de afectación de esta esfera.14,28
En las embarazadas con hiperprolactinemia tumoral deben realizarse estudios evolutivos del campo visual para detectar un crecimiento del tumor.14,29
Así, en mujeres que presentan hiperprolactinemia, con todas las causas conocidas excluidas y estudios anatómicos normales, es planteable una hiperprolactinemia idiopática o funcional por lo que éste es solo un diagnóstico de exclusión.30
En conclusión, la causa más frecuente de hiperprolactinemia en la mujer es el adenoma hipofisario productor de prolactina (prolactinoma), los síntomas de más valor diagnóstico (amenorrea y galactorrea) están relacionados con el trastorno hormonal, aunque en casos de macroprolactinomas pueden presentarse manifestaciones neurooftalmológicas. Además de la determinación de prolactina, los estudios de mayor valor diagnóstico son los imagenológicos pues las pruebas dinámicas no son útiles. El estudio del campo visual es útil en el diagnóstico del macroprolactinoma y en la valoración evolutiva de los pacientes que lo padecen.
SUMMARY
A review of the most updated papers on hyperprolactinemia was conducted, taking into account that it is a common cause of amenorrhea, galactorrhea and infertility in women at reproductive age. Prolactin-producing adenomas are the most frequent tumors of hypophysis and microadenomas prevail among them. The symptoms of prolactinomas are more connected with hyperprolactinemia, but in cases of macroadenomas local symptoms as cephalalgia, defects of the field of vision, and more rarely, symptoms of compression of the cavernous sinus may appear. The dynamic function tests proposed for the differential diagnosis between the idiopathic and tumoral causes of hyperprolactinemia are not useful from the individual point of view. They could only be used for group discrimination. Once the diagnosis of hyperprolactinemia is confirmed, it is necessary to look for an injury compatible with a hypophyseal tumor through contrast computer tomography or nuclear magnetic resonance of the Turkish saddle. The objective of this theoretical review has been to show the main causes, clinical picture and the diagnostic procedures of this disease that is at present an important reason to attend the specialist's office.
Subject headings: HYPERPROLACTINEMIA/etiology; HYPERPROLACTINEMIA/diagnosis. |
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