neuroanatomía -
Neuroendocrinología
Los neuropéptidos son pequeñas moléculas parecidas a las proteínas de un enlace peptídico de dos o más aminoácidos. Se diferencian de ellas por su longitud, y que se originan por transducción sináptica cerebral.
Se han identificado alrededor de 100 neuropéptidos de fuentes biológicas. Su dimensión puede variar desde dos aminoácidos, como la carnosina, hasta más de 40, como laCRH Corticotropin-releasing hormone hormona liberadora de corticotropina.
Tienen una función cerebral tanto estimulante como inhibidora, produciendo, entre otras cosas: analgesia, apetito, sueño, etcétera.
Los neuropéptidos (neuromoduladores o cotransmisores) se dividen en cuatro grupos:
- Factores de liberación hipotalámicos (TRH, CRF, somatostatina)
- Péptidos hipofisiarios (ACTH, oxitocina, prolactina,...)
- Péptidos del aparato digestivo (sustancia P)
- Grupo ecléptico (endorfinas, encefalinas, angiotesina II)
Las funciones son:
- mecanismos nerviosos del aprendizaje y la memoria
- regulacíón de la ingesta de comida y bebida
- comportamiento sexual
- control del dolor
Transmisores de acción rápida y molécula pequeña
Son los que producen las respuestas más inmediatas del sistema nervioso, como la transmisión de señales sensitivas al cerebro y motoras hacia los músculos.
CLASE I
CLASE II: AMINAS
CLASE III: AMINOÁCIDOS
CLASE IV
- Óxido nítrico (NO)
NEUROPÉPTIDOS
Muchos péptidos son conocidos como hormonas en las células endocrinas, incluidas las neuronas de las regiones neuroendocrinas del encéfalo como el hipotálamo y la hipófisis. Los péptidos pueden actuar también como neurotransmisores, son a menudo coliberados con los neurotransmisores de molécula pequeña. Con frecuencia los precursores peptídicos son muchas veces más grandes que sus productos peptídicos activos y pueden dar origen a más de una especie de neuropéptidos (Purves D. y otros 2004).
Los neuropéptidos son cadenas de aminoácidos (2 a 39 aminoácidos), que se han localizado dentro de las neuronas y son consideradas sustancias mensajeras. Algunas se identificaron primero como hormonas segregadas por la hipófisis, como el ACTH y la vasopresina; como hormonas locales en el intestino, como la gastrina y la colecistoquinina; como hormonas segregadas por el hipotálamo para controlar la secreción de otras hormonas de la hipófisis, como la secretante de hormona luteinizante y somatostatina. Las encefalinas y las endorfinas se encuentran naturalmente en el cerebro y tienen semejanzas muy grandes con la morfina y otros narcóticos derivados opiáceos.
Los neuropéptidos pueden ser mensajeros químicos asociados con funciones particulares como el balance de fluidos corporales, la conducta sexual, el dolor, el placer. Péptidos activos encontrados originalmente en el tracto gastrointestinal, tales como gastrina, sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo, colecistoquinina, se encuentran también presentes en el SNC. También péptidos encontrados originalmente en el cerebro se han encontrado más tarde en el intestino, como somatostatina, neurotensina, encefalinas (Iversen L. 1989)
La liberación del péptido en el axón ocurre distante del lugar de la síntesis. Las vesículas llenas de péptidos deben ser trasportadas a lo largo del axón hasta la terminación sináptica. El mecanismo responsable de ese movimiento, conocido como trasporte axónico rápido, trasporta las vesículas a velocidades de hasta 400 mm/día a lo largo de elementos del citoesqueleto denominados microtúbulos, por proteínas motoras que requieren ATP como la cinesina (Purves D. y otros 2004). La secuencia de aminoácidos en el péptido debe estar codificada por un gen, un fragmento del ADN del núcleo celular. Se sintetizan en forma de un péptido precursor de gran tamaño. La forma activa de la molécula se alcanzará luego, a través de una serie de cortes sucesivos realizados enzimáticamente. El péptido provoca siempre una disminución de la probabilidad de respuesta de la célula efectora a otras señales; en algunos casos el péptido evita que un trasmisor excitador despolarice la membrana, mientras que en otros evita la acción hiperpolarizante de un trasmisor inhibidor.
Se han aislado en el cerebro multitud de pequeños péptidos. Se incluyen, factores que controlan la liberación de hormonas de la hipófisis anterior, péptidos que se fijan en los receptores de los opiáceos y la sustancia P. Estudios con encefalinas, endorfinas, y dinorfinas (péptidos opioides) indican que tienen acción inhibitoria en la mayoría de las neuronas, excepto en las células de Renshaw y en las piramidales del hipocampo, que son excitadas poderosamente por estos péptidos. Tanto la acción inhibitoria, como la excitatoria son bloqueadas por la naloxona, que es un antagonista específico de los opiáceos (Nicoll R. 1982).
Se han identificado los ligandos endógenos de los receptores opioides como una familia de más de 20 péptidos opioides agrupados en tres clases: las endorfinas, las encefalinas y las dinorfinas, donde cada clase es liberada de un prepropéptido inactivo. Estos precursores constituyen el producto de tres genes distintos: la preproopiomelanocortina, la preproencefalina A y la preprodinorfina. El precursor proopiomelanocortina contiene las secuencias para varios neuropéptidos no opioides como la hormona del estrés ACTH y la hormona melanocitoestimulante (MSH) (Purves D. y otros 2004)
Las encefalinas que están relacionadas con los receptores de los opiáceos son cadenas de cinco aminoácidos, con secuencia idéntica, excepto en el aminoácido terminal, que en una es metionina y en otra es leucina. Se encuentran presentes en abundancia en neuronas pequeñas de la cuerda espinal, reciben información de fibras sensoriales que contienen sustancia P.
Las endorfinas fueron aisladas de la glándula hipófisis, son péptidos más largos, en los cuales se encuentra presente la secuencia de las metencefalinas. Se hallan en el hipotálamo y en células endocrinas del lóbulo anterior de la hipófisis. La administración repetida de endorfinas con intención analgésica conduce a la tolerancia y la adicción.
Los neuropéptidos actúan directamente sobre el cerebro y el resto del SNC, influyen el aprendizaje, la memoria, el afecto. Se ha observado que la ACTH tiene efectos consistentes sobre estados afectivos en un amplio rango de población no psiquiátrica, con reducción de ansiedad y depresión y con incremento de bienestar y energía. Se ha informado un profundo efecto sobre la visión cercana, sin acción concomitante sobre la visión lejana (Dornbush N. 1981). Se ha explicado por incremento en la habilidad para la acomodación ocular (Rhea D. et al 1982).
Las hipocretinas 1 y 2 (Orexin A y B) son neuropéptidos producidos por un grupo de neuronas distribuidas en el hipotálamo dorsal y posterior. Estas neuronas tienen proyección alta a través del SNC. Se ha demostrado que un déficit en el sistema de hipocretina subyace en la narcolepsia. Estudios demuestran que neuronas hipocretinérgicas son activas durante insomnio, vigilia con actividad psicomotora y durante el sueño paradójico (REM) (Torterolo P. 2002).
La sustancia P:
H-Arg-Pro-Lis-Pro-Glu-Glen-Fe-Fe-Gli-Leu-Met-Nh2 se encuentra en intestino, también está presente en las astas posteriores y en sistema habenulo interpeduncular. Presente en concentraciones elevadas en el hipocampo y la neocorteza humanos. Parece tener una acción excitadora cuando se aplica al tejido neuronal. Es un neurotransmisor sensorial en la médula espinal, específicamente relacionado con la trasmisión del dolor y con receptores periféricos del dolor en el SNC, de allí su nombre sustancia P “pain”, su liberación puede ser inhibida por los péptidos opioides liberados desde las interneuronas medulares.
H-Arg-Pro-Lis-Pro-Glu-Glen-Fe-Fe-Gli-Leu-Met-Nh2 se encuentra en intestino, también está presente en las astas posteriores y en sistema habenulo interpeduncular. Presente en concentraciones elevadas en el hipocampo y la neocorteza humanos. Parece tener una acción excitadora cuando se aplica al tejido neuronal. Es un neurotransmisor sensorial en la médula espinal, específicamente relacionado con la trasmisión del dolor y con receptores periféricos del dolor en el SNC, de allí su nombre sustancia P “pain”, su liberación puede ser inhibida por los péptidos opioides liberados desde las interneuronas medulares.
Vasopresina:
Cis-Tir-Fe-Glu (Nh2)-Asp (Nh2)-Cis-Pro-Lis-Gli-Nh2
Oxitocina:
Cis-Tir-Ile-Glu (NH2)-Asp (NH2)-Cis-Pro-Leu-Gli (NH2)
Cis-Tir-Fe-Glu (Nh2)-Asp (Nh2)-Cis-Pro-Lis-Gli-Nh2
Oxitocina:
Cis-Tir-Ile-Glu (NH2)-Asp (NH2)-Cis-Pro-Leu-Gli (NH2)
La vasopresina y la oxitocina están contenidas en las neuronas neurosecretoras de los núcleos supraópticos y paraventriculares, son secretadas a la circulación periférica a partir de las terminaciones neurohipofisiarias, se han considerado también como sustancias con acciones sobre el SNC (Renaud L. 1982). Ambas son ejemplo de una familia de péptidos cuya estructura se conserva en una amplia variedad de especies. Personas que han recibido tratamientos prolongados con análogos a la vasopresina, experimentan un aumento de la atención en relación al medio que les rodea y una mejoría manifiesta de los test de memoria (Bloom F. 1981).
La neurotensina es un tridecapéptido que se encuentra tanto en el tracto gastrointestinal como en el SNC, en éste tiene una distribución heterogénea en todos los mamíferos (Manberg P. 1982), después de la administración central de la neurotensina se ha señalado que induce un número de efectos fisiológicos y conductuales que incluyen: hipotermia, relajación muscular, reducción espontánea de la actividad locomotora, potenciación del etanol y de la sedación barbitúrica, antagonismo con las anfetaminas. Todos estos efectos son demostrables con el tratamiento neuroléptico, por lo que se ha sugerido que actúa como un neuroléptico endógeno (Nemeroff C. 1980). Altas concentraciones en el cerebro humano han sido encontradas en el hipotálamo, la sustancia nigra, regiones grises periventriculares y ciertas regiones límbicas pericerebrales, también en los núcleos accumbens, septum y amígdala. En vista del interés en el rol de los péptidos opioides en la enfermedad mental, es interesante notar que tanto la neurotensina como la betaendorfina interactúan bioquímicamente con neuronas dopaminérgicas y en forma similar (Widerlov E. et al 1982)
Las prostaglandinas, que consisten en un anillo con cinco carbonos con dos cadenas de carbono largas, se encuentran presentes en altos niveles en el cerebro, ejercen un rol modulador más que un rol trasmisor (Iversen L. 1989).
En 1987 se descubrió que el óxido nítrico es una molécula de señalamiento que modula el tono vascular, es un mensajero químico para algunos tipos celulares donde se incluyen las neuronas. Es un radical de vida corta que interactúa con las neuronas circundantes por difusión a través de las membranas, en lugar de ser liberado por exocitosis e interactuar con los receptores ligados a las membranas, es sintetizado a partir de L-arginina luego de la estimulación de la enzima óxido nítrico sintetasa, desafía los esquemas actuales de clasificación ya que puede funcionar tanto como neurotransmisor y como segundo mensajero (Purves D. y otros 2004).
La investigación en neuroquímica en los últimos años ha proporcionado una gran cantidad de información sobre los péptidos neuroactivos. En cuanto a los neuropéptidos, lo más sorprendente de su descubrimiento ha sido que, en algunos casos, aunque se sabía que actuaban en el cuerpo humano como hormonas, se ha ampliado el campo de acción de los mismos. Por ejemplo, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la colecistoquinina (CCK) se sabía que actuaban como hormonas gastrointestinales, de acción local, y posteriormente se aislaron en el sistema nervioso central (SNC), donde se comprobó que llevaban a cabo una actividad fisiológica importante así como otras propiedades que definen su papel neurotransmisor y neuromodulador. Sin embargo, en otros casos, el estudio más detallado ha supuesto un cambio y alejamiento de la idea inicial que se tenía sobre el funcionamiento de los mismos. Ejemplos de este segundo caso son la vasopresina y la oxitocina. Por último otros péptidos, como las endorfinas y encefalinas, se consiguieron aislar del SNC gracias a su enorme capacidad para imitar las acciones básicas de la morfina, por esto se les denomina opiáceos endógenos.
No obstante, aunque se admite el concepto de neurona peptidérgica después de mucha investigación, los neuropéptidos deben considerarse como posibles neurotransmisores de diversas regiones del SNC.
Los neuropéptidos presentan algunas características que los diferencian de los neurotransmisores clásicos, entre ellas destaca que se encuentran en una concentración mucho más pequeña pero tienen acciones más potentes.
Sistemas peptidérgicos
Gracias a nuevos métodos de investigación, como el radioinmunoensayo y la cromatografía líquida de alto rendimiento, se ha podido determinar el papel neurotransmisor tanto de los péptidos que ya se conocían por su intervención periférica y local, como del nuevo grupo de péptidos de acción cerebral como las encefalinas y las endorfinas.
Aunque se considera los péptidos como posibles neurotransmisores hay algunas diferencias con respecto a los mismos:
El péptido es una molécula relativamente grande, lo que conlleva situaciones no tan fáciles de regular como las de un neurotransmisor clásico, es decir, una molécula sencilla. El neuropéptido exige una síntesis compleja y problemática que también podría producirse a partir de la formación por parte de la neurona de compuestos proteicos que, almacenados en los botones terminales, fuesen degradados por proteolisis y liberaran fragmentos que pudieran ser de utilidad neurotransmisora. Otra dificultad añadida es que, al ser moléculas grandes, su inactivación por recaptura constituye un problema, pero también lo es, y más, su degradación metabólica extracelular, lo que nos lleva a pensar en términos generales que los neuropéptidos deben ejercer una actividad esencialmente cotransmisora o neuromoduladora.
Teniendo en cuenta lo anterior, lo más fácil es pensar que los neuropéptidos van a coexistir con los neurotransmisores, y su papel puede ser el de un neuromodulador. Por tanto, podemos hablar de neurotransmisores y cotransmisores con la concreta sofisticación de la acción de los neurotransmisores clásicos.
Los péptidos neurotransmisores más conocidos son las encefalinas y las endorfinas, que actúan sobre los receptores opiáceos endógenos; pero la lista es cada vez más amplia. Su liberación podría ser simultánea con la de los neurotransmisores clásicos, teniendo, por tanto, amplias repercusiones conductuales o simplemente expresar propiedades sobre los procesos psíquicos como la afectividad, la motivación, el aprendizaje y la memoria.
La lista de neuropéptidos que actualmente se están investigando en cuanto a su distribución, contenido y potencia farmacológica es casi interminable, por lo que es imposible desarrollarlos todos.
Normalmente se sintetiza un péptido precursor o pre-proteínas, las cuales se desplazan a las cisternas del retículo endoplasmático, donde se desintegra la secuencia "pre" para producir una pro-proteína, las cuales se transportan al aparato de Golgi donde van a escindirse para producir péptidos más cortos, posteriormente para que tenga lugar la finalización del proceso postranslacional van a ser reunidas en los gránulos neurosecretores y se van a transportar a los terminales nerviosos para su almacenamiento y posterior liberación. Puede tener lugar una amidación en el terminal carboxilo (C) y una acetilación del terminal amino (N), se pueden constituir uniones de disulfuro, ciclarse el glutamato, etc. Hay muchas familias parecidas de neuropéptidos, pero se diferencian en secuencias peptídicas que son esenciales para su actividad. Cada miembro de la familia se puede encontrar sintetizado en un órgano o región del cerebro distinto, esto viene determinado por el procesamiento de las enzimas que allí existan. Por ejemplo, dentro de la familia de péptidos CCK, el CCK-8 se encuentra en el cerebro mientras que el CCK-3 está en el intestino.
En cuanto a su desactivación, al no haberse encontrado sistemas de transporte de membrana efectivos, parece que ésta se lleva a cabo por medio de la acción de las peptidasas activas. Por tanto, no son recaptados y reciclados por la neurona y se deduce que la cantidad de péptidos que se vayan a liberar depende de los almacenamientos adecuados de sus proteínas precursoras.
Se sabe que algunos neurotransmisores peptídicos se sintetizan y liberan desde las neuronas del SNC, realizando un papel hormonal ya establecido en la hipófisis, lo novedoso es, como ya hemos dicho, su funcionamiento como neurotransmisor.
Otra característica también muy relevante es la coexistencia, dentro de la misma neurona, de neuropéptidos con otros péptidos o neurotransmisores. Cuando se liberan las dos sustancias, los péptidos tienen la capacidad de modular la acción del neurotransmisor clásico y también de actuar por separado sobre células postsinápticas.
Resumiendo toda esta información nos encontramos con el problema de cómo denominar entonces a todas estas sustancias, ya que actúan como hormonas, neurotransmisores y neuromoduladores.
No obstante, una sustancia puede actuar como neurotransmisor y también poseer cualidades moduladoras y hormonales en otros lugares que tengan receptores para esta sustancia.
Algunos de los neuropéptidos también existen en el sistema gastrointestinal, donde funcionan como neurotransmisores periféricos u hormonas. Los péptidos neurogastrointestinales son colecistoquinina (CCK), Péptido intestinal vasoactivo (VIP), neurotensina, sustancia P, somatostatina, encefalinas, bombesina.
Estos péptidos están organizados en familias en base a estructuras relacionadas y con una secuencia peptídica común que es la responsable del tipo de actividad característica.
En general los péptidos pueden dar lugar a muchas variaciones en el comportamiento, cuando se administran en humanos y animales de experimentación. Éstas van en la línea de modificación de las emociones y del estado de ánimo, así como efectos analgésicos de las encefalinas y endorfinas.
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